專利名稱：抑制婦女生育力的方法
在希望限制妊娠的婦女中廣泛使用涉及施用化學(xué)物質(zhì)的避孕方法。這些方法通過各種生物學(xué)機(jī)制控制生育力。目前使用的控制生育力的化學(xué)方法中，最重要的那些方法通過下述機(jī)制起作用(a)通過抑制促性腺激素釋放抑制排卵；(b)變化女性生殖道以防止精子移行至受精場所，或者如果發(fā)生了受精，阻止合子的植入(著床)；(c)殺精子作用；或者(d)墮胎。
口服避孕藥是最重要的化學(xué)避孕藥。藥物的兩種類型是(a)雌激素與孕激素聯(lián)合用藥，和(b)單獨使用孕激素。聯(lián)合用藥型的避孕藥基本作用機(jī)制是通過負(fù)反饋防止下丘腦釋放促性腺激素(LH和FSH)進(jìn)而抑制排卵，但生殖道的變化也有助于避孕作用。所述變化包括子宮頸粘液(其增加精子移行的難度)和子宮內(nèi)膜(其降低著床的可能性)中的變化。以很低的口服劑量(“mill-pill”)單獨使用孕激素，其作用表現(xiàn)為主要涉及女性生殖道的變化，但也可抑制排卵。雖然口服避孕藥是高效的，但其應(yīng)用伴有令人反感的副作用(例如噁心、抑郁、體重增加、以及頭痛)和增加嚴(yán)重疾病(例如血栓栓塞、中風(fēng)、心肌梗死、肝腺瘤、膽囊疾病、和高血壓)的長期風(fēng)險。出血不規(guī)則(例如突破性出血、點樣出血和閉經(jīng))也是常見的。當(dāng)單獨施用一種孕激素時，會引起月經(jīng)模式變化的增多發(fā)生，尤其是月經(jīng)出血量和周期的明顯增加。
避孕的其它化學(xué)方法包括在性交后施用雌激素類藥物(例如己烯雌酚、抗孕激素類或乙炔雌二醇)以防止著床，或者施用作為墮胎藥起作用的前列腺素類。這兩種方法目前都局限于意外情況。在很早期的發(fā)展階段，仍然是免疫方法(接種)和涉及通過LHRH激動劑或拮抗劑直接控制垂體分泌LHRH的方法。
另外一類化學(xué)避孕藥是局部殺精子劑例如壬苯聚醇或辛苯聚醇，在性交之前將它們在霜劑、泡沫劑、凝膠劑或栓劑的形式直接放置在陰道內(nèi)。殺精子作用或者發(fā)生在陰道內(nèi)，或者發(fā)生在生殖道的其它地方。對于發(fā)生后一種情況，殺精子劑或者被吸收在精子膜上，或者在子宮收縮作用的影響下被轉(zhuǎn)移至子宮內(nèi)。在防止妊娠中該殺精子方法并不完全可依賴并且使用不方便。
從上文可明顯看出，由于各種原因，目前使用的避孕方法均有不足之處。盡管存在這些不足，很多婦女仍實行避孕，因此醫(yī)學(xué)上需要新的避孕方法。
本發(fā)明提供了抑制婦女生育力的方法，該方法包括給婦女施用有效量的式Ⅰ化合物和其藥學(xué)上適用的鹽和溶劑化物， 本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)了式Ⅰ化合物可用于抑制婦女生育力。本發(fā)明提供的治療方法是通過給婦女施用一定劑量的對于抑制生育力有效的雷洛昔芬或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化劑實施的。術(shù)語抑制生育力包括降低生育力，并且還包括在用藥期間以及之后一段時間降低婦女懷孕的可能性。其包括任何其中生育力被降低的時間期。因此，如果合適，本發(fā)明方法包括治療和/或預(yù)防治療。
雷洛昔芬是式Ⅰ化合物的鹽酸鹽，已表明它具有與雌激素受體結(jié)合的能力，由于其具有抑制雌激素激活子宮組織和抑制依賴雌激素的乳房癌的能力，因此原先認(rèn)為其分子的功能和藥理作用是抗雌激素。雷洛昔芬確實在一些細(xì)胞中具有抑制雌激素的作用，但在另一些細(xì)胞中雷洛昔芬可激活如雌激素所激活的相同的基因，并且顯示出相同的藥理作用(如骨質(zhì)疏松、血脂過多)。雷洛昔芬所顯示和不同于雌激素的獨特性質(zhì)，現(xiàn)在認(rèn)為是由于與通過雌激素-雌激素受體復(fù)合物激活和/或抑制各種基因功能相反，雷洛昔芬通過雷洛昔芬-雌激素受體復(fù)合物獨特地激活和/或抑制各種基因功能。因此，雖然雷洛昔芬與雌激素利用和競爭同一受體，但是由兩者的基因調(diào)節(jié)所引起的藥理學(xué)結(jié)果不易被預(yù)測，并且各自是獨特的。
一般來講，本發(fā)明化合物可以與常用的賦形劑、稀釋劑或載體進(jìn)行配方并且可壓制成片劑，或者也可以配制成方便口服給藥的酏劑或溶液劑，或通過肌內(nèi)或靜脈途徑給藥。本發(fā)明化合物還可以經(jīng)皮給藥或陰道內(nèi)給藥，并且可以配制成緩釋劑型等。
可以按照已有的方法制備本發(fā)明方法中使用的化合物，如按美國專利4，133，814、4，418，068和4，380，635所述方法進(jìn)行制備，所有這些文獻(xiàn)均收編在本發(fā)明中作為參考。一般來講，該方法從帶有6-羥基和2-(4-羥基苯基)基團(tuán)的苯并[b]噻吩開始。起始化合物的羥基被保護(hù)，3位進(jìn)行?；a(chǎn)物進(jìn)行脫保護(hù)，生成式Ⅰ化合物。以上美國專利敘述了制備上述化合物的實施例。
用于本發(fā)明方法的化合物可以與多種有機(jī)和無機(jī)酸、堿生成藥學(xué)上適用的酸和堿加成鹽，藥學(xué)上適用的酸和堿加成鹽包括通常用于藥物化學(xué)上的生理上適用的鹽。所述鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。用于生成上述鹽的典型的無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等?？梢詰?yīng)用由有機(jī)酸生成的鹽，有機(jī)酸例如有脂肪族一或二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸，以及芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因此，所述藥學(xué)上適用的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯代苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
藥學(xué)上適用的酸加成鹽一般可通過式Ⅰ化合物與等摩爾或過量的酸反應(yīng)制得。反應(yīng)物通常于互溶劑如乙醚或苯中進(jìn)行反應(yīng)。鹽一般在約1小時～10天內(nèi)從溶液中析出，并且可以經(jīng)過濾分離，或者按常規(guī)方法除去溶劑。
通常用于生成鹽的堿包括氫氧化銨、堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽，以及脂肪族的伯、仲、叔胺和脂肪族二胺。用于制備加成鹽的堿尤其包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、乙二胺和環(huán)己胺。
與化合物(由該化合物衍生得到鹽)相比較，藥學(xué)上適用的鹽一般具有提高溶解度的性質(zhì)，因此它們通常更適用于配制液劑或乳劑。
藥物制劑可以按本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法制備。例如，將化合物與常用的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，并可配制成片劑、膠囊劑、混懸液劑、粉劑等。適用于上述制劑的賦形劑、稀釋劑和載體包括填充劑和增量劑如淀粉、糖、甘露糖醇以及硅衍生物；粘合劑如羧甲基纖維素和其他的纖維素衍生物，藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；濕潤劑如甘油；崩解劑如碳酸鈣和碳酸氫鈉；阻滯溶解劑如石蠟；吸收促進(jìn)劑如季銨化合物；表面活性劑如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯；吸附載體如高嶺土和膨潤土；以及潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂以及固體聚乙二醇。
本發(fā)明化合物也可以配制成方便口服的酏劑或溶液劑，或者配制成適于非經(jīng)胃腸道(如經(jīng)肌內(nèi)、皮下或靜脈途徑)給藥的溶液劑。另外，本發(fā)明化合物還非常適用于配制成緩釋劑型等。緩釋制劑可以這樣構(gòu)成，以使它們僅僅或最好在腸道的特定部位并可能在一定時間內(nèi)釋放活性成分。包衣材料、包袋材料和保護(hù)材料可以由例如聚合物質(zhì)或蠟制得。
為抑制婦女生育力需應(yīng)用的本發(fā)明式Ⅰ化合物的具體劑量將取決于由主治醫(yī)師決定的患者的身體狀況、給藥途徑以及有關(guān)的因素。一般來講，每天接受的有效劑量為約0.1～1000mg，更一般的是約50～200mg。該劑量每天將對接受者一次或分大約三次給藥。
通過口服途徑服用上述化合物也是有益的。為此，可利用下述口服劑型的藥物。
制劑制劑1明膠膠囊劑硬明膠膠囊劑按下面方法制備成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬0.1-1000淀粉，NF0-650可流動的淀粉粉末0-650聚硅氧烷流體(350厘沲)0-15將上述成分混合，通過美國45號篩并將其裝入硬明膠膠囊。
膠囊劑實施例包括下述制劑制劑2雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬1淀粉，NF112
可流動的淀粉粉末225.3聚硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑3雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬5淀粉，NF108可流動的淀粉粉末225.3聚硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑4雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬10淀粉，NF103可流動的淀粉粉末225.3聚硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑5雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬50淀粉，NF150可流動的淀粉粉末397聚硅氧烷流體(350厘沲)3.0按照合理的改變，還可以將上述具體的制劑進(jìn)行變化。
用下述成分制備片劑制劑6片劑成分量(mg/片)雷洛昔芬0.1～1000微晶纖維素0～650煅制的二氧化硅0～650硬脂酸0～15將上述成分混合并壓制成片劑。
另外，每片含0.1～1000mg活性成分的片劑可以按下法制備制劑7片劑成分量(mg/片)雷洛昔芬0.1～1000淀粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(為10%的水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石1將活性成分、淀粉和纖維素通過美國45號篩，并充分地混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液與得到的粉末混合，然后再通過美國14號篩。得到的顆粒于50～60℃干燥并通過美國18號篩。將預(yù)先通過美國60號篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石加到顆粒中，在混合以后將其在壓片機(jī)上壓制成片劑。
每5ml劑量含0.1～1000mg藥物的各個混懸液劑可按下法制備制劑8混懸液劑成分量(mg/5ml)雷洛昔芬0.1～1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg
苯甲酸溶液0.10ml調(diào)味劑適量著色劑適量純水加至5ml將藥物通過美國45號篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，得到調(diào)勻的糊狀物。用一些水將苯甲酸溶液、調(diào)味劑、著色劑稀釋，然后于攪拌下加入。再加入足量的水至所需體積。
試驗方法試驗1將5-50只體重為200-230g青年未交配過的雌性大鼠分成各組，每組具有相同的目的大鼠。一組用作對照組，其它組作為實驗組，每一實驗組均接受具體劑量水平的雷洛昔芬。將雷洛昔芬配制在玉米油中，使得每天給藥0.1ml。每天對確定的組內(nèi)的每只大鼠經(jīng)皮(SC)給予預(yù)定量的雷洛昔芬(于載體中)。另外，給藥可經(jīng)口管飼法或肌內(nèi)途徑完成。對照組僅接受載體。以每天為基礎(chǔ)，連續(xù)15天施用載體或合并施用雷洛昔芬和載體。在治療的第五天，給每組增加1-2只重量至少為250g的成年雄性大鼠，持續(xù)同居直至于第15天從各組中撤出雄性大鼠。每組雌性大鼠然后另外保持7天，之后，活殺大鼠并檢查有無可存活的或正消溶的胎兒存在。
顯示妊娠證據(jù)的動物數(shù)與組中動物數(shù)之比乘以一百即為妊娠百分率(PRP)。當(dāng)PRP為0-20%時認(rèn)為化合物有活性。PRP為40%構(gòu)成臨界活性，更高的PRP則認(rèn)為是無活性的。
試驗2將5-50只體重為200-230g青年未交配過的雌性大鼠分成各組，每組具有相同數(shù)目的雌性大鼠，并與雄性大鼠配對。一組作為對照組，其它組作為實驗組。每天對雌鼠作陰道涂片直至發(fā)現(xiàn)精子和陰道塞，此日與陰道動情期之日相吻合并且被指定為妊娠之日。
轉(zhuǎn)移雄性大鼠，經(jīng)口管飼法、肌內(nèi)途徑或經(jīng)皮下注射給實驗組的雌性大鼠施用雷洛昔芬。以每天為基礎(chǔ)連續(xù)用藥直至妊娠的第12天，將所有雌性大鼠全部活殺，并檢查有無植入(胚泡在子宮內(nèi)的)位置的存在。當(dāng)如上定義的PRP為60%或更低時則認(rèn)為化合物是有活性的。
通過至少一個上述實驗中顯示的活性，表明了本發(fā)明化合物的效用。
權(quán)利要求
1.適用于抑制婦女生育力的藥物組合物，該組合物含有式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物作為活性成分，
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述化合物為其鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述組合物適于預(yù)防給藥。
全文摘要
抑制婦女生育力的方法，該方法包括給婦女施用有效量的式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物，
文檔編號A61K31/445GK1108091SQ9411973
公開日1995年9月13日 申請日期1994年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月21日
發(fā)明者C·D·瓊斯, F·C·丁斯利 申請人:伊萊利利公司