專利名稱：反胺苯環(huán)醇或反胺苯環(huán)醇鹽的一種快速崩解藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服反胺苯環(huán)醇或反胺苯環(huán)醇鹽的不含粘合劑片劑。
為了獲得藥物的固體劑型如片劑中有效成分盡可能快速良好的釋放，必須使藥物劑型在釋放介質(zhì)中很快崩解。崩解，也就是片劑分解為粒狀物的單獨(dú)顆粒，它受很多因素影響粘合劑(成粒劑)、潤滑劑和填充劑且尤其是填充劑的溶解性可以顯著地降低崩解速率，而且顆粒的大小和形狀以及片劑的硬度對崩解速率有很大影響。片劑的硬度取決于生產(chǎn)中用的壓力。在許多情況下，在一給定的片劑硬度以上，崩解時(shí)間顯著增加。
片劑的崩解速率可以通過應(yīng)用崩解劑來增加。崩解劑是一些當(dāng)片劑同水、緩沖液或消化液接觸時(shí)可以加速片劑崩解的物質(zhì)。已知的崩解劑的實(shí)例包括淀粉、低度取代的羧甲基纖維素鈉、低度取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、海藻酸、交聯(lián)羧甲基纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
崩解劑的作用和片劑的崩解可受輔料和/或水中易溶的活性成分的強(qiáng)烈影響也是人們周知的，因?yàn)槠瑒┑谋澜庥捎谳o料溶解過程中片劑體積的減小而受到阻礙。此外水溶性物質(zhì)在一定程度上顯示了粘合劑的性質(zhì)并且片劑中的毛吸管由于高濃度擴(kuò)散界面層的快速形成而關(guān)閉。因此WO87/01936提出可選擇水溶性的甘露醇同崩解劑熔合在一起隨后粉碎用于具有在水中難溶的活性成分的片劑。這樣制成的較粗顆粒的優(yōu)選粒徑在0.1～0.6mm之間，同未經(jīng)處理的甘露醇相比在水中的溶解度降低。具有在水中難溶的活性成分并與經(jīng)熔化粉碎的甘露醇共同壓制的片劑在水中能十分迅速地崩解。
由歐洲專利申請EP124027也得知難溶性活性成分可以制成速溶片。這些片劑含有以限定粒徑分布的活性成分，并含有微晶纖維素和淀粉。
根據(jù)德國專利DE1617343，為獲得良好的崩解劑作用，可將粘合劑和輔料混懸在一起，然后噴霧干燥。輔料的噴霧干燥混合物有助于片劑快速崩解。由歐洲專利申請EP130683也可知噴霧干燥片，它含有N-乙?；?對氨基苯酚作為活性成分，還有部分膠凝化的淀粉，可任選地含有微晶纖維素作為輔助崩解劑。然而這些具有在藥學(xué)上可以被接受的硬度的噴霧干燥片的崩解時(shí)間為3-5分鐘，被歸為中等一類。
由US3,181,998得知所壓制品由于粘合劑引起的崩解時(shí)間的延長可以通過將干燥狀態(tài)的酶加至該藥物制劑中而克服。酶在同水或消化液接觸時(shí)被激活，通過切斷作為粘合劑應(yīng)用的淀粉、纖維素衍生物或明膠而加速片劑崩解。
另一個(gè)影響片劑崩解速率的因素為片劑的硬度。制片過程中高的壓力導(dǎo)致高的片劑硬度，也就是壓縮制品內(nèi)部高的結(jié)合力使片劑同水性介質(zhì)接觸時(shí)崩解更加困難。為了解決這一問題US5.254.355嘗試將干燥混合物壓成小于35N的極低硬度的片劑，隨后通過磨光片劑表面使硬度至少增加10N。結(jié)果表明片劑內(nèi)部結(jié)合力仍保持較低而可能良好崩解。
由專利申請DE3909520知檸檬片可以通過使用接觸水可產(chǎn)生CO2的輔料來促進(jìn)片劑迅速崩解。
鹽酸反胺苯環(huán)醇-(1RS；2RS)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)環(huán)己醇鹽酸鹽是一種對劇痛和中強(qiáng)度疼痛有效的止痛劑。然而迄今為止這種活性成分非常好的水溶性阻止成功地開發(fā)在水中迅速崩解的片劑。例如，若將反胺苯環(huán)醇同不溶性輔料如磷酸二氫鈣和超崩解劑如KollidonCL混合制粒得到硬度為80N的片劑，完全崩解需要5分鐘，即使增加崩解劑的量也不能加速崩解。然而對在水中應(yīng)迅速崩解并迅速釋放活性成分的片劑，5分鐘的崩解速率是不能接受的。因此本發(fā)明的目的在于開發(fā)一種能在水中迅速崩解并迅速釋放有效成分的含有反胺苯環(huán)醇或反胺苯環(huán)醇鹽的片劑，從而能得到含有活性成分的混懸液并可立即飲服。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過將反胺苯環(huán)醇或反胺苯環(huán)醇鹽以一定重量比同微晶纖維素結(jié)合制得不含粘合劑的片劑而滿足藥物制劑的要求。
因此，本發(fā)明涉及口服用不含粘合劑的片劑，它含有重量比至少為2∶1的微晶纖維素與反胺苯環(huán)醇或反胺苯環(huán)醇鹽。
不含粘合劑的片劑中微晶纖維素同反胺苯環(huán)醇或反胺苯環(huán)醇鹽的重量比最好為至少3∶1，特別是至少為4∶1。
按照本發(fā)明的片劑能在水中非常迅速地崩解并能非常迅速地釋放反胺苯環(huán)醇或反胺苯環(huán)醇鹽，因此按照本發(fā)明的片劑在同水接觸后可立即產(chǎn)生含有活性成分可以飲服的混懸液。按照本發(fā)明的片劑在服用前以固體形式存在，具有諸如劑量準(zhǔn)確、良好貯存期、可衛(wèi)生包裝及不需防腐劑的有利特性，而服用時(shí)以液體形式存在有例如易于吞服、活性成分快速進(jìn)入血液的有利特性。
含有淀粉且淀粉與反胺苯環(huán)醇或反胺苯環(huán)醇鹽的重量比為1∶1的按照本發(fā)明的片劑是特別優(yōu)選的。在這些片劑中，片劑的硬度對崩解速率的影響顯著降低。而不含淀粉的按照本發(fā)明的片劑(實(shí)施例1)硬度由80N增至100N時(shí)，崩解時(shí)間由30秒增至120秒。相反，含有淀粉的按照本發(fā)明的片劑(實(shí)施例2)硬度由80N增至100N時(shí)，崩解時(shí)間由30秒增至55秒。而且，據(jù)本發(fā)明含有淀粉的片劑也顯示出活性成分的釋放加速。
在按照本發(fā)明的片劑中，微晶纖維素同反胺苯環(huán)醇/反胺苯環(huán)醇鹽及淀粉的重量比至少為2∶1∶1。若微晶纖維素同反胺苯環(huán)醇/反胺苯環(huán)醇鹽及淀粉的重量比小于該值，則片劑的崩解速率顯著降低。此外用水溶性乳糖或水不溶性的磷酸氫鈣代替微晶纖維素也導(dǎo)致崩解速率顯著下降。
按照本發(fā)明的片劑每片含5-1000mg、最適為10-200mg的反胺苯環(huán)醇和/或反胺苯環(huán)醇鹽尤其是鹽酸反胺苯環(huán)醇。
按照本發(fā)明的片劑可含有作為選擇性成份的重量為0.5-10％的至少一種崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVP-CL)，交聯(lián)羧甲基纖維素和/或羧甲基淀粉鈉和至多20％(重量)的矯味劑，如甜味劑象糖精鈉、環(huán)己基氨基磺酸鈉和/或天冬酰苯丙氨酸甲酯，以及調(diào)味劑象水果和/或植物調(diào)味劑。
按照本發(fā)明的片劑的生產(chǎn)最好通過將組分混合隨后壓制來進(jìn)行。
實(shí)施例片劑的硬度用Heberlen硬度測定裝置(型號2E/205)測定。
實(shí)施例110,000g 鹽酸反胺苯環(huán)醇44,400g 微晶纖維素2000g 糖精鈉1000g 薄荷矯味劑2000g 茴香矯味劑400g微粒分散二氧化硅和200g硬脂酸鎂將上述成分在混合容器內(nèi)混合生產(chǎn)200,000只片子。將混合物過0.6mm篩，再在混合容器內(nèi)混合，隨后在Fette P2000壓片機(jī)上制片，得到的片子直徑為10mm，平均高度為3.2mm，平均重量300mg，硬度在60～80N之間。
實(shí)施例2用實(shí)施例1所給的條件由下述配方生產(chǎn)200,000只片子10,000g鹽酸反胺苯環(huán)醇48,400g微晶纖維素10,000g米淀粉2000g 糖精鈉1000g 薄荷矯味劑2000g 茴香矯味劑400g 微粒分散二氧化硅和200g 硬脂酸鎂。所得片子直徑為10mm，平均高度為3.9mm，平均重量為370mg，硬度在60N～80N之間。
實(shí)施例3用實(shí)施例1給定的條件由以下配方生產(chǎn)200,000只片子
10,000g 鹽酸反胺苯環(huán)醇29,400g 微晶纖維素10,000g 米淀粉2000g糖精鈉1000g薄荷矯味劑2000g茴香矯味劑400g 微粒分散二氧化硅和200g 硬脂酸鎂。所得片子直徑為10mm，平均高度為3.9mm，平均重量為275mg，硬度在60N～80N之間。
實(shí)施例4用實(shí)施例1給定的條件由下述配方生產(chǎn)200,000只片子10,000g鹽酸反胺苯環(huán)醇20,400g微晶纖維素10,000g米淀粉2000g 糖精鈉1000g 薄荷矯味劑2000g 茴香矯味劑400g 微粒分散二氧化硅和200g 硬脂酸鎂。所得片子直徑為10mm，平均高度為3.9mm，平均重量為230mg，硬度在60N～80N之間。
實(shí)施例5用實(shí)施例1給定的條件由下述配方生產(chǎn)200,000只片子10,000g鹽酸反胺苯環(huán)醇20,140g微晶纖維素10,000g玉米淀粉2000g 糖精鈉260g PVP-CL
1000g 薄荷矯味劑2000g 茴香矯味劑400g微粒分散二氧化硅和200g硬脂酸鎂。所得片子直徑為10mm，平均高度為3.9mm，平均重量為230mg，硬度在60N～80N之間。
實(shí)施例6(比較)用實(shí)施例1的條件由實(shí)施例2的配方生產(chǎn)200,000只片子，只是用水溶性乳糖代替微晶纖維素。
實(shí)施例7(比較)用實(shí)施例1的條件由實(shí)施例2的配方生產(chǎn)200,000只片子，只是用不溶性的磷酸氫鈣代替微晶纖維素。
含反胺苯環(huán)醇片劑的崩解時(shí)間和釋放時(shí)間的測定釋放時(shí)間用Ph.Eur./DAB分光光度法在漿式攪拌裝置中在600mlpH1.2的胃液中測定。釋放介質(zhì)的溫度為37℃±0.5℃，攪拌速度為75rpm，崩解時(shí)間用Erweka崩解測試儀(ZT6-1-D)測定。
結(jié)果見下表表
(1)sec代表秒；min代表分
權(quán)利要求
1.不含粘合劑的反胺苯環(huán)醇或反胺苯環(huán)醇鹽的口服片劑，含有微晶纖維素和反胺苯環(huán)醇或反胺苯環(huán)醇鹽，其重量比為至少2∶1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑，其特征在于微晶纖維素與反胺苯環(huán)醇或反胺苯環(huán)醇鹽的重量比為至少3∶1，優(yōu)選為至少4∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2之一或這兩項(xiàng)的片劑，其特征在于所述片劑含有淀粉。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的片劑，其特征在于淀粉與反胺苯環(huán)醇或反胺苯環(huán)醇鹽的重量比為1∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至5項(xiàng)中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的片劑，其特征在于含有0.5-10％(重量)的至少一種崩解劑作為可選擇性組分。
全文摘要
本發(fā)明描述了不含粘合劑的反胺苯環(huán)醇或反胺苯環(huán)醇鹽口服片劑。
文檔編號A61K31/135GK1145780SQ9611091
公開日1997年3月26日 申請日期1996年8月7日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月19日
發(fā)明者J·貝特津, J·H·A·巴托羅馬斯 申請人:格呂倫塔爾有限公司