專利名稱：快速溶出的雪花胺氫溴酸鹽片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服給藥的速溶片，它含有作為活性成分的治療有效量的雪花胺氫溴酸鹽(1∶1)和藥學(xué)上可接受的載體，其特征在于所述載體含有作為稀釋劑的噴霧干燥的乳糖一水合物和微晶纖維素(75∶25)的混合物和崩解劑；也涉及制備此類速溶片的直接壓片方法。
雪花胺為叔胺生物堿，由高加索雪花蓮Galantanus woronowi的球莖分離(Proskumina,N.F.和Yakoleva,A.P.1952,Alkaloids ofGalanthus woronowi.Ⅱ.新生物堿的分離。(In Russian.)Zh.ObschcheiKhim.(J.Gen.Chem.)22,1899-1902)。也從普通的雪花蓮Galanthusnivalis中分離(Boit,1954)。雪花胺的化學(xué)名稱為[4aS-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并(benzofuro)[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇；該堿性化合物和其氫溴酸鹽均為左旋。雪花胺是熟知的乙?；憠A酯酶抑制劑，它在煙堿受體部位有活性，而在毒草堿受體部位無(wú)活性。它能夠穿過(guò)人的血腦屏障并且在治療有效量下無(wú)嚴(yán)重的副作用。
雪花胺在東方許多國(guó)家的麻醉實(shí)踐中被廣泛用作箭毒反轉(zhuǎn)劑(見Paskow的綜述，1986)并且在西方也用于實(shí)驗(yàn)中(見Bretagne和Valetta,1965:Wislicki,1967；Consanitis,1971)。
雪花胺在德國(guó)和奧地利從70年代起以NivalinTM名稱被Waldheim(Sanochemia Gruppe)投放市場(chǎng)用于面部神經(jīng)痛。
EP-0236684(US-4663318)描述了雪花胺或類似物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制備用于治療Alzheimer氏癡呆(AD)和相關(guān)的癡呆的藥物中的用途。該專利僅具有雪花胺可能的劑型的一般的公開。
EP-0449247公開了雪花胺治療酒精中毒的用途和通過(guò)透皮傳送系統(tǒng)(TTS)或貼劑的給藥方法。類似地，WO-94/16708公開通過(guò)透皮傳送系統(tǒng)(TTS)或貼劑給予雪花胺治療尼古丁依賴性的用途。E.Snorrason的許多申請(qǐng)公開雪花胺、其類似物和其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療躁狂(US-5336675)、慢性疲勞綜合征(CFS)(EP-0515302；US-5312817)和苯并二氮雜治療的負(fù)作用(EP-0515301)。在這些申請(qǐng)和專利如在US-5312817中，給出了雪花胺氫溴酸鹽的數(shù)種特定的片劑。這些特別制劑如下含有1mg雪花胺氫溴酸鹽的1片(60mg)的組成雪花胺氫溴酸鹽0.001g磷酸鈣0.032g乳糖 0.005g小麥淀粉 0.0056g微晶纖維素0.015g滑石粉0.0007g硬脂酸鎂 0.0007g含有5mg雪花胺氫溴酸鹽的1片(80mg)的組成；膜包衣組合物未知[NivalinTM,Waldheim,Ltd,Vienna，奧地利](F3)雪花胺氫溴酸鹽0.005g磷酸鈣0.024g乳糖 0.004g小麥淀粉 0.004g微晶纖維素0.04g滑石粉0.002g硬脂酸鎂 0.001g含有10mg雪花胺氫溴酸鹽的1片(120mg)的組成雪花胺氫溴酸鹽0.010g乳糖 0.040g小麥淀粉 0.0234g微晶纖維素0.0374g滑石粉0.0036g硬脂酸鎂 0.0012g明膠 0.0044g用濕法制?？梢灾苽溥@些片劑。
溶出(USP23,<711>溶出，第1791-1793頁(yè)，裝置2(槳狀，50rpm,500ml水或緩沖水溶液，37℃)商業(yè)可獲得NivalinTM5mg薄膜包衣的片劑(F3)如下
為得到政府批準(zhǔn)藥物投放市場(chǎng)，不僅需要證明所述活性成分具有標(biāo)示的活性并使用安全，而且必須證明所述活性成分的制劑在不同病人中產(chǎn)生重現(xiàn)性結(jié)果。例如，在為片劑形狀的固體制劑的情況下，必須保證所述片劑在一定時(shí)間內(nèi)崩解并溶出至一定的程度。在本發(fā)明中，提供在30分鐘后溶出至少80％的新的雪花胺氫溴酸鹽片劑(Q=80％,30’后)(USP23,<711>溶出，第1791-1793頁(yè)，裝置2(槳狀，50rpm,500ml純凈水，37℃)。對(duì)于此溶出標(biāo)準(zhǔn)的順應(yīng)性只有在使用含有崩解劑的特定的稀釋劑和第二種崩解劑時(shí)才符合。
因此，本發(fā)明涉及含有作為活性成分的治療有效量的雪花胺氫溴酸鹽(1∶1)和藥學(xué)上可接受的載體的片劑，其特征在于所述載體含有作為稀釋劑的噴霧干燥的乳糖一水合物和微晶纖維素(75∶25)的混合物和崩解劑。所述片劑在30分鐘后，溶出至少80％(Q=80％,30’后)(USP23,<711>溶出，第1791-1793頁(yè)，裝置2(槳狀，50rpm))。
在最初開始的實(shí)驗(yàn)中，用無(wú)水乳糖或乳糖一水合物作為稀釋劑，用粉狀纖維素或微晶纖維素作崩解劑(見實(shí)驗(yàn)部分的片劑F1和片劑F2)。在將干燥的混合物送料于壓片機(jī)上進(jìn)行直接壓片時(shí)產(chǎn)生了片劑賦形劑分離的問(wèn)題，因此引起片劑的組成變化。此外，片劑F1和F2在第一階段不能符合30’后溶出Q=80％的標(biāo)準(zhǔn)。為了解決這一問(wèn)題，稀釋劑代替噴霧干燥的乳糖一水合物和微晶纖維素(75∶25)的混合物(作為MicrocelacTM商標(biāo)品由商業(yè)可得)。此外它在送料于壓片機(jī)的過(guò)程中可以減少分離的傾向，還發(fā)現(xiàn)包含上述稀釋劑的干法混合物具有良好的流變學(xué)性質(zhì)(可流動(dòng)性)，以及容易與活性成分和其它的片劑賦形劑混溶。然而，仍然不能符合溶出標(biāo)準(zhǔn)，除非使用很大的膨脹系數(shù)的崩解劑，更特別的是如果使用不溶或難溶的交聯(lián)聚合物如交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素時(shí)更是如此。在本發(fā)明的速溶片中所述崩解劑的量方便在約3-約8％(w/w)的范圍內(nèi)，優(yōu)選約5％(w/w)。
為使混合和直接壓片過(guò)程更易進(jìn)行，所述載體還包括助流劑和潤(rùn)滑劑。優(yōu)選，所述助流劑為膠體無(wú)水硅，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。在最初的實(shí)驗(yàn)中(見F1和F2)，使用滑石粉作為助流劑，十二烷基硫酸鈉作為潤(rùn)濕劑/潤(rùn)滑劑。發(fā)現(xiàn)前者可以對(duì)所述片劑產(chǎn)生不利影響(延緩所述活性成分的溶出)，后者完全是多余的，可以容易地從所述片劑中省略。
本發(fā)明的速溶片含有(基于片芯的總重量)(a)2-10％雪花胺氫溴酸鹽(1∶1)；(b)83-93％噴霧干燥的乳糖一水合物和微晶纖維素(75∶25)的混合物；(c)0.1-0.4％的助流劑；(d)3-8％不溶性交聯(lián)聚合的崩解劑；和(e)0.2-1％潤(rùn)滑劑。
所述片劑特別包括(a)2-10％雪花胺氫溴酸鹽(1∶1)；
(b)83-93％噴霧干燥的乳糖一水合物和微晶纖維素(75∶25)的混合物；(c)約0.2％的膠體無(wú)水硅；(d)約5％交聯(lián)聚維酮；和(e)約0.5％的硬脂酸鎂。
根據(jù)本發(fā)明的快速溶出的雪花胺氫溴酸鹽(11)片劑另外可選包括其它的賦形劑，例如矯味劑、甜味劑和著色劑。
根據(jù)本領(lǐng)域已知的包衣技術(shù)可以方便地對(duì)雪花胺氫溴酸鹽(1∶1)片劑進(jìn)行薄膜包衣。薄膜包衣片劑比未包衣的片芯更易吞咽，通常易于與其它的片劑區(qū)分-特別是當(dāng)薄膜包衣物含有染料或顏料時(shí)，并且具有改善的穩(wěn)定性(儲(chǔ)存期)。在此情況下，可以使用含有膜形成聚合物和增塑劑的混合物，特別是羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇，如聚乙二醇6000，作為如前所述薄膜包衣片片芯。速溶片中特別重要的要求是薄膜包衣不應(yīng)對(duì)活性成分自片劑的崩解和溶出有不利影響。所以，適當(dāng)?shù)谋∧ぐ碌闹亓吭谖窗缕镜?-8％，特別在4-7.5％的范圍內(nèi)。
如實(shí)驗(yàn)部分所示，根據(jù)本發(fā)明的未包衣片芯和薄膜包衣片(F5,F6,F7)均符合30分鐘后Q=80％(USP)的溶出要求。
本發(fā)明的片劑適合作為口服給藥的單位劑量形式用于需要雪花胺治療的病人。該片劑適當(dāng)?shù)匕?-20mg雪花胺(2.563-25.63mg雪花胺氫溴酸鹽(1∶1))，特別為4-16mg雪花胺(5.026-20.506mg雪花胺氫溴酸鹽(1∶1))。它們最好一天給藥三次(t.i.d)，約每8小時(shí)一次，或一天二次(b.i.d)，約每12小時(shí)一次，因?yàn)檫@些劑量方案在一天的范圍內(nèi)可提供活性成分的治療血漿濃度。
本發(fā)明也涉及制備快速溶出雪花胺氫溴酸鹽(1∶1)片劑的制備過(guò)程，包括以下步驟(ⅰ)將所述活性成分、崩解劑和任選的助流劑與稀釋劑干法混合；(ⅱ)將潤(rùn)滑劑與在步驟(ⅰ)獲得的混合物任選混合；(ⅲ)將在步驟(ⅰ)或步驟(ⅱ)獲得的混合物在干燥狀態(tài)下壓制成片劑；并(ⅳ)任選對(duì)步驟(ⅲ)獲得的片劑進(jìn)行薄膜包衣。
干法混合可適當(dāng)?shù)脑谛行鞘交旌蠙C(jī)中進(jìn)行在壓片機(jī)上直接壓制和在包衣鍋中進(jìn)行薄膜包衣。
實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例1直接壓成片劑(F1)成分雪花胺氫溴酸鹽 5mg乳糖(無(wú)水) 70mg粉末狀纖維素 19mg滑石粉 4mg十二烷基硫酸鈉 1mg膠體無(wú)水硅 0.5mg硬脂酸鎂 0.5mg總重 100mg制備在行星式混合器中將上述成分緊密混合并在壓片機(jī)上壓制，因此得到每片100mg的片劑。
實(shí)施例2直接壓制薄膜包衣片劑(F2)成分雪花胺氫溴酸鹽 5.13mg(4mg雪花胺)乳糖一水合物 55.11mg微晶纖維素 15.2mg滑石粉 3.2mg十二烷基硫酸鈉 0.8mg膠體無(wú)水硅 0.16mg硬脂酸鎂 0.4mg片芯重 80mghypromellose29105mPas1.8mg滑石粉 0.8mg二氧化鈦(E171) 0.1mg聚乙二醇6000 0.3mg純凈水*17mg薄膜包衣物重 3mg總重 83mg*該成分在終產(chǎn)物中不存在。
制備在行星式混合器中將上述成分緊密混合并在壓片機(jī)上壓制，因此得到每片80mg的片劑。然后在包衣鍋中進(jìn)行片芯的薄膜包衣。
實(shí)施例3直接壓制薄膜包衣片劑(F5)成分雪花胺氫溴酸鹽 5.126mg(4mg雪花胺)噴霧干燥的乳糖一水合物和微晶 221.194mg纖維素(75∶25)的混合物交聯(lián)聚維酮 12mg膠體無(wú)水硅 0.48mg硬脂酸鎂 1.2mg片芯總重 240mghypromellose29105mPas5.4mg滑石粉 2.4mg二氧化鈦(E171) 0.3mg聚乙二醇6000 0.9mg純凈水*51mg薄膜包衣物重 9mg總重 249mg
*該成分在終產(chǎn)物中不存在。
制備在行星式混合器中將上述成分緊密混合并在壓片機(jī)上壓制，因此得到每片240mg的片劑。然后在包衣鍋中進(jìn)行片芯的薄膜包衣。
實(shí)施例4直接壓制薄膜包衣片劑(F6)成分雪花胺氫溴酸鹽 23.069mg(18mg雪花胺)噴霧干燥的乳糖一水合物和微晶 203.251mg纖維素(75∶25)的混合物交聯(lián)聚維酮 12mg膠體無(wú)水硅 0.48mg硬脂酸鎂 1.2mg片芯總重 240mghypromellose29105mPas5.4mg滑石粉 2.4mg二氧化鈦(E171) 0.3mg聚乙二醇6000 0.9mg純凈水*51mg薄膜包衣物重 9mg總重 249mg*該成分在終產(chǎn)物中不存在。
制備在行星式混合器中將上述成分緊密混合并在壓片機(jī)上壓制，因此得到每片240mg的片劑。然后在包衣鍋中進(jìn)行片芯的薄膜包衣。
實(shí)施例5各種強(qiáng)度直接壓制薄膜包衣片劑(F7a、F7b、F7c、F7d)成分(除特別指明外為mg) F7a F7b F7c F7d雪花胺氫溴酸鹽 5.126 10.253 15.379 20.506(雪花胺) (4) (8) (12) (16)噴霧干燥的乳糖一水合物和微晶 51.454 102.907 154.361 205.814纖維素(75∶25)的混合物交聯(lián)聚維酮36912膠體無(wú)水硅0.12 0.24 0.36 0.48硬脂酸鎂 0.3 0.6 0.9 1.2片芯重60 120 180 240hypromellose29105mPas 2.5 456聚乙二醇(μl) 0.6030.9651.2071.448滑石粉0.5 0.8 11.2二氧化鈦(E171)0.75 1.2 1.5 1.8著色劑0.0032 0.0130.5050.130純凈水*26.875 43 53.7564.5薄膜包衣物重 4.3562 6.9789.21210.578總重 64.3562 126.978 189.212 250.578*該成分在終產(chǎn)物中不存在。
制備在行星式混合器中的上述成分緊密混合并在壓片機(jī)上壓制，因此分別制得每片60、120、180和240mg的片劑。然后在包衣鍋中進(jìn)行片芯的薄膜包衣。
實(shí)施例6對(duì)片劑F1、F2、F5(未包衣)、F5(薄膜包衣)、F6(未包衣)、F6(薄膜包衣)和F7a-d(薄膜包衣)進(jìn)行體外溶出對(duì)比研究。所述介質(zhì)為500mg純凈水，于37℃在裝置2(USP23,<711>溶出，第1791-1793頁(yè))(槳狀，50rpm)中進(jìn)行。F1
F2
F5未包衣
F5薄膜包衣
F6未包衣
F6薄膜包衣
F7a薄膜包衣<
F7b薄膜包衣
F7c薄膜包衣<
F7d薄膜包衣
F1和F2在階段1都不能符合30分鐘后溶出Q=80％的標(biāo)準(zhǔn)；F5(未包衣)、F5(薄膜包衣)、F6(未包衣)、F6(薄膜包衣)和F7a-d(薄膜包衣)在階段1均符合30分鐘后溶出Q=80％的標(biāo)準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1．含有作為活性成分的治療有效量的雪花胺氫溴酸鹽(1∶1)和藥學(xué)上可接受的載體的片劑，其特征在于所述載體含有作為稀釋劑的噴霧干燥的乳糖一水合物和微晶纖維素(75∶25)的混合物和崩解劑。
2．權(quán)利要求1的片劑，其中所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素(croscarmellose)。
3．權(quán)利要求1或2的片劑，其中所述載體進(jìn)一步包括助流劑和潤(rùn)滑劑。
4．權(quán)利要求3的片劑，其中所述助流劑為膠體無(wú)水硅，且其中所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
5．權(quán)利要求1、2、3或4任何一項(xiàng)的片劑，包括基于總重量的重量為(a)2-10％雪花胺氫溴酸鹽(1∶1)；(b)83-93％噴霧干燥的乳糖一水合物和微晶纖維素(75∶25)的混合物；(c)0.1-0.4％的助流劑；(d)3-8％不溶性交聯(lián)聚合的崩解劑；和(e)0.2-1％潤(rùn)滑劑。
6．權(quán)利要求5的片劑包括(a)2-10％雪花胺氫溴酸鹽(1∶1)；(b)83-93％噴霧干燥的乳糖一水合物和微晶纖維素(75∶25)的混合物；(c)約0.2％的膠體無(wú)水硅；(d)約5％交聯(lián)聚維酮；和(e)約0.5％的硬脂酸鎂。
7．為薄膜包衣的權(quán)利要求1、2、3、4、5或6任何一項(xiàng)的片劑。
8．權(quán)利要求7的片劑，其中所述薄膜包衣物包括薄膜形成聚合物和增塑劑。
9．權(quán)利要求8的片劑，其中所述薄膜包衣物重為未包衣片芯的約3％-約8％。
10．制備權(quán)利要求1-9任何一項(xiàng)的片劑的方法，該方法包括下列步驟(ⅰ)將所述活性成分、崩解劑和任選的助流劑與稀釋劑干燥混合；(ⅱ)將潤(rùn)滑劑與在步驟(ⅰ)獲得的混合物任選混合；(ⅲ)將在步驟(ⅰ)或步驟(ⅱ)獲得的混合物在干燥狀態(tài)下壓制成片劑；并(ⅳ)任選對(duì)步驟(ⅲ)獲得的片劑進(jìn)行薄膜包衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及口服給藥的速溶片,它含有作為活性成分的治療有效量的雪花胺氫溴酸鹽(1∶1)和藥學(xué)上可接受的載體,其特征在于所述載體含有作為稀釋劑的噴霧干燥的乳糖一水合物和微晶纖維素(75∶25)的混合物和崩解劑;也涉及制備此類速溶片的直接壓片方法。
文檔編號(hào)A61P25/34GK1222077SQ97195512
公開日1999年7月7日 申請(qǐng)日期1997年6月6日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月14日
發(fā)明者P·M·V·吉里斯, V·F·V·得肯德 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司