專利名稱：一種N-取代gardenamide A衍生物及其合成方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于治療神經(jīng)退行性疾病藥物領(lǐng)域，具體涉及一種對神經(jīng)細(xì)胞損傷具有保護作用的N-取代gardenamide A衍生物及其合成方法和在制備治療老年癡呆癥藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
老年癡呆癥(Alzheimer，s Disease, AD)是一種以進行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。初期的主要臨床癥狀是記憶力和思維能力減退。患者的病情惡化較快，不久就會出現(xiàn)方向識別困難、語言表達障礙、無法辨認(rèn)親人，呆滯無欲，最后喪失自理能力。來自世界衛(wèi)生組織和國際老年癡呆協(xié)會2008年度的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，目前全世界大約有2000萬老年癡呆癥患者，預(yù)計到2050年，這一數(shù)字將過億。中國和美國都分別有老年癡呆癥患者500-60 0萬(各占世界的1/4)，且每年以30萬的人數(shù)在遞增。隨著人口老年化的加劇，老年癡呆的患者數(shù)目還將繼續(xù)增加。AD不僅給病人帶來痛苦，也給家庭和社會帶來巨大的負(fù)擔(dān)，已被視為嚴(yán)重威脅人類健康和壽命的“第四大殺手”。桅子(Gardenia jasminoides Ellis),又名山桅子、黃桅子。為菌草科(Rubiaceae)桅子屬(Gardenia)植物。它是我國傳統(tǒng)中藥材,始載于神農(nóng)本草經(jīng),具有悠久的應(yīng)用歷史，在我國臨床用藥史達1600年，入選我國衛(wèi)生部首批藥食兩用中藥材名錄。桅子常以果實入藥，味苦、性寒，歸心、肺三焦經(jīng)，內(nèi)服具有瀉火除煩，清熱利尿、涼血解毒之功效，外用可治療扭傷、挫傷[中國植物志編委會.中國植物志[M].第71卷.北京科學(xué)出版社，2005]。在傳統(tǒng)中藥中，桅子很早就應(yīng)用于益智開竅，緩解老年癡呆。比如黃連解毒湯，其主要處方為黃連、黃柏、黃芩、桅子；2004年，南京中醫(yī)藥大學(xué)藥理教研室丁永芳等申請了該處方應(yīng)用于治療老年癡呆和血管性癡呆方面的用途專利。他們通過大量的藥理學(xué)實驗證明了其治療癡呆的作用[丁永芳等.一種用于治療老年性癡呆和血管性癡呆的新的藥用組合物及其制法[P]. 200410014360. 3]。2008年，浙江省中醫(yī)藥研究院陳勇毅等申請了一項專利公布了一種治療血管性癡呆的中藥顆粒制劑及其制備方法，該顆粒劑處方為柴胡、白芍藥、丹參、桅子、黃芪和三七[陳勇毅等.一種治療血管性癡呆的中藥顆粒制劑及其制備方法[P]. 200810062443. 8]。北京中醫(yī)藥大學(xué)李澎濤等申請的專利稱以桅子和三七總皂苷組成的一種中藥組合物可有效阻抑Αβ 4(|和Αβ 42的過度產(chǎn)生、阻斷淀粉樣蛋白沉積、保持鈣離子穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、阻抑淀粉樣斑塊引起的氧化損傷、非特異性炎癥反應(yīng)和代謝毒性物質(zhì)對神經(jīng)細(xì)胞的繼發(fā)性損害，從而解除病變的發(fā)生和發(fā)展，減輕遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死亡和皮層萎縮，對阿爾茨海默癥具有顯著的治療效果[李澎濤等.一種治療阿爾茨海默癥的中藥組合物及其制備方法[P],200710062879. 2]。研究發(fā)現(xiàn),桅子中抗老年癡呆的有效成分為京尼平和京尼平苷[Imakura K etal.京尼平拮抗創(chuàng)傷和東蒗菪堿誘導(dǎo)的小鼠記憶障礙的作用[J].國外醫(yī)學(xué)中西中藥分冊1998，20(1)，42-43]，研究人員用癡呆小鼠模型證實了單一成分的京尼平及其糖苷能改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。但是，京尼平在生理環(huán)境中很不穩(wěn)定，容易被酸、堿及游離氨基所破壞，這限制了其藥效的發(fā)揮。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服京尼平穩(wěn)定性差的缺陷，本發(fā)明的首要目的在于提供一種N-取代gardenamide A衍生物，該衍生物是以京尼平為結(jié)構(gòu)模板，以化學(xué)修飾的方法對京尼平進行改造后得到的；該衍生物穩(wěn)定性高、神經(jīng)保護作用活性強。本發(fā)明的另一目的在于提供上述的N-取代gardenamide A衍生物的合成方法。本發(fā)明的再一目的在于提供上述的N-取代gardenamide A衍生物在制備治療神經(jīng)退行性疾病，尤其是治療老年癡呆藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)一種N-取代gardenamide A衍生物,具有如通式(I)所示的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種N-取代gardenamide A衍生物,其特征在于具有如通式(I)所示的結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代gardenamideA衍生物,其特征在于所述的N-取代gardenamide A衍生物是化合物I 9,化合物I 9的結(jié)構(gòu)如下所示
3.權(quán)利要求1或2所述的N-取代gardenamideA衍生物的合成方法,其特征在于包括以下步驟以京尼平為起始原料，首先選擇性地保護羥基，接著在氧化劑作用下轉(zhuǎn)化為內(nèi)酯，隨后內(nèi)酯與胺類化合物直接反應(yīng)得到加合物，加合物經(jīng)酸處理后得到如通式(I)所示的N-取代gardenamide A衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的N-取代gardenamideA衍生物的合成方法,其特征在于包括以下步驟 (I)7-(0-二甲基叔丁氧)甲基京尼平的合成取京尼平溶解于二甲基甲酰胺中，先后滴入有機堿和二甲基叔丁基氯化硅，京尼平與二甲基叔丁基氯化硅的摩爾比為I (1. 05-5. O)，有機堿的用量相當(dāng)于京尼平1. O 5. O倍摩爾量，室溫下攪拌1. 5小時；然后加入二氯甲烷，并用水萃??；收集有機相，干燥、過濾、減壓蒸除溶劑后，殘留物經(jīng)柱層析分離得到白色化合物，為7-(0- 二甲基叔丁基硅氧)甲基京尼平； (2)7-(O- 二甲基叔丁基硅氧)甲基京尼平內(nèi)酯的合成取7- (O- 二甲基叔丁基硅氧)甲基京尼平溶解于二氯甲烷中，加入試劑，-80 40° C下攪拌反應(yīng)2小時，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液和飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅反應(yīng)；接著用二氯甲烷萃取，合并有機相；將有機相干燥、過濾、減壓蒸除溶劑后，殘留物經(jīng)柱層析分離得到白色固體化合物，為7-(0-二甲基叔丁基硅氧)甲基京尼平內(nèi)酯； (3)加合物的合成取7-(0-二甲基叔丁基硅氧)甲基京尼平內(nèi)酯溶解于吡啶中，加入胺類化合物，內(nèi)酯與胺類化合物的摩爾比為1: (1. 05 10)，60 130° C下攪拌反應(yīng)2小時，然后抽干吡啶，得加合物； (4)N-取代gardenamide A衍生物的合成取加和物與四氫呋喃和有機酸混合，60-80° C下攪拌反應(yīng)2小時；然后向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉溶液除去三氟乙酸，并用二氯甲烷萃取，合并有機相；將有機相干燥、過濾、減壓蒸除溶劑后，經(jīng)RP-HPLC制備得到N-取代gardenamide A衍生物； 步驟(2)所述的試劑是戴斯-馬丁試劑，或者是二甲基亞砜和草酰氯；草酰氯、戴斯-馬丁試劑與7-(0- 二甲基叔丁基硅氧)甲基京尼平的摩爾比是(1. 05 5. O) :1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的N-取代gardenamideA衍生物的合成方法,其特征在于步驟(I)所述的有機堿為咪唑。
6.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的N-取代gardenamideA衍生物的合成方法,其特征在于所述的胺類化合物為甲胺鹽酸鹽、異丙胺、苯胺或乙醇胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的N-取代gardenamideA衍生物的合成方法,其特征在于步驟(4)所述的有機酸為三氟乙酸。
8.權(quán)利要求1或2所述的N-取代gardenamideA衍生物在制備治療神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1或2所述的N-取代gardenamideA衍生物在制備治療老年癡呆癥藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種N-取代gardenamide A衍生物及其合成方法和用途，該衍生物具有如通式(I)所示的結(jié)構(gòu)；該衍生物是以京尼平為起始原料，首先選擇性地保護羥基，接著在氧化劑作用下轉(zhuǎn)化為內(nèi)酯，隨后內(nèi)酯與胺類化合物直接反應(yīng)得到加合物，加合物經(jīng)酸處理后得到的。本發(fā)明的N-取代gardenamide A衍生物及其合成方法未見文獻報道；該衍生物在制備治療神經(jīng)退行性疾病藥物，尤其是制備治療老年癡呆藥物中的應(yīng)用為本發(fā)明首次報道。本發(fā)明的合成方法具有反應(yīng)條件溫和、實驗步驟簡便、收率高、產(chǎn)品純度高、經(jīng)濟實用等特點。通式(I)。
文檔編號A61P25/28GK103058930SQ201210566650
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月24日
發(fā)明者陳河如, 羅軍, 鄭文華, 王日康, 楊健, 黃照 申請人:暨南大學(xué)