專利名稱：微量元素凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種微量元素添加制劑及其制造方法，尤其是注射用多種微量元素的凍干制劑及其制造方法。
背景技術(shù)：
盡管人體每天對(duì)微量元素的需要量極其微少，但它們對(duì)維持人體的正常代謝及功能卻是十分必需的。微量元素在人體內(nèi)主要有兩種存在形式一種是以蛋白質(zhì)、核酸(RNA)和三磷酸腺苷(ATP)等形成金屬絡(luò)合物；另外一種是與酶的活性部位結(jié)合形成各種酶、激素或維生素，如含鐵、銅、鋅、錳和硒的數(shù)百種酶，含碘的甲狀腺激素，含鐵的細(xì)胞色素等，能使金屬-有機(jī)復(fù)合物產(chǎn)生各種各樣獨(dú)特的生物學(xué)作用，生理功能及生化反應(yīng)，對(duì)人體生命活動(dòng)產(chǎn)生巨大的影響。生命活動(dòng)中糖和脂肪的氧化，水的生成，都在酶及含鐵或銅的細(xì)胞色素的催化下完成。每一種微量元素都有它特殊的功能，缺乏或超過(guò)限量對(duì)人體健康不利。健康人每天可以從食物中進(jìn)行攝取，但如果病人在疾病狀態(tài)或長(zhǎng)期只能以高能輸液作為能量和營(yíng)養(yǎng)時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致微量元素的缺乏而影響人體的健康和正常的生理功能。
目前藥品市場(chǎng)只有多種微量元素注射液品種，本發(fā)明為凍干粉針劑，彌補(bǔ)了劑型單一的不足，又易于運(yùn)輸。

發(fā)明內(nèi)容
為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明目的在于提供一種使用、運(yùn)輸方便且性能穩(wěn)定的微量元素添加制劑及其制造方法，它解決了已有添加劑存在使用、保存及運(yùn)輸?shù)牟环奖愕葐?wèn)題，并且性能穩(wěn)定。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種制備上述藥物制劑的方法，該方法簡(jiǎn)便易行，周期短，有利于大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明人為了尋找性能穩(wěn)定、方便使用運(yùn)輸儲(chǔ)存的合適的血管擴(kuò)張藥制劑，做了大量深入的研究探索，發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用賦形劑，調(diào)節(jié)溶液的pH值，采用冷凍干燥工藝等措施來(lái)制備凍干制劑，可有效地解決制劑的穩(wěn)定性及運(yùn)輸儲(chǔ)存等問(wèn)題，且制劑穩(wěn)定、藥效好。
本發(fā)明的微量元素添加制劑是一種微量元素凍干制劑，其由含有氯化鋅、氯化錳、氯化銅、亞硒酸鈉、碘化鉀、氟化鈉、和藥學(xué)上可接受的賦形劑的溶液，經(jīng)冷凍干燥后制得。所述的溶液優(yōu)選控制pH值在1.5～4.0，優(yōu)選2.0～3.5。
所述溶液還可以含有氯化鐵、鉬酸鈉、氯化鉻。
所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑是通常用于制備凍干制劑，取填充支架作用，使干燥的藥物能保持一定的體積的物質(zhì)，例如甘露醇、甘氨酸、乳糖、氯化鈉、葡萄糖或其他藥學(xué)上可接受的賦形劑或它們的混合物，優(yōu)選甘露醇。
所述的溶液，可以是以水為溶劑的溶液，可以是以有機(jī)溶劑為溶劑的溶液，也可以以水和有機(jī)溶劑為溶劑的溶液。所述的有機(jī)溶劑可以是藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑。優(yōu)選水作為溶劑。
所述化合物的用量以使每支制劑中優(yōu)選含鐵18～22μmol、鋅34～110μmol、錳0.14～5.5μmol、銅2.8～22μmol、硒0.2～0.48μmol、鉬0.16～0.24μmol、鉻0.16～0.24μmol、碘0.063～1.2μmol、氟25.5～55μmol，和甘露醇0.05g～1g為宜。
所述的溶液可以包括藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑，以調(diào)節(jié)所述溶液的pH值。所述pH調(diào)節(jié)劑可以是至少一種藥學(xué)上可接受的用于調(diào)節(jié)pH值的物質(zhì)，可以是鹽酸、磷酸緩沖液、磷酸、醋酸等，優(yōu)選鹽酸、磷酸緩沖液。
本發(fā)明的藥物制劑中還可以進(jìn)一步的包括穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑、和緩沖劑等常規(guī)藥學(xué)上可接受的輔劑、以及有具有其他輔助功能的藥物中的一種或一種以上的物質(zhì)。
本發(fā)明提供一種微量元素凍干制劑的制備方法，包括(1)配制含有含有氯化鋅、氯化錳、氯化銅、亞硒酸鈉、碘化鉀、氟化鈉、以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的溶液，所述的溶液優(yōu)選控制pH值1.5～4.0，優(yōu)選2.0～3.5；及(2)冷凍干燥第(1)步所得溶液。
所述的第(1)步驟的所述溶液還可以含有氯化鐵、鉬酸鈉、氯化鉻。
所述的第(1)步驟中，可以將所述化合物與賦形劑分別或一起溶于注射用水或其他溶劑中，或是所述化合物加入含所述賦形劑的溶液中，或是所述賦形劑加入含所述化合物的溶液中。所述的溶液，可以是以水和/或有機(jī)溶劑為溶劑的溶液。所述的有機(jī)溶劑可以是藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑。
所述的第(1)步驟中，可以在加入所述化合物之前或之后、或者加入賦形劑之前、之中或之后，加入前述藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑或常規(guī)藥學(xué)上可接受的輔劑，例如穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑、和/或緩沖劑等。
在所述第(2)步的冷凍干燥步驟前，所述含有所述化合物和賦形劑的溶液可按照常規(guī)方法過(guò)濾除菌。
所述第(2)步的冷凍干燥步驟可以是常規(guī)的或已知的冷凍干燥工藝步驟。所述的冷凍干燥工藝在無(wú)菌條件下進(jìn)行的，可根據(jù)臨床制劑的需求和具體的生產(chǎn)設(shè)備，按照常規(guī)或已知的方法調(diào)整凍干周期。
所述第(2)步驟的冷凍干燥可按照以下方法進(jìn)行(1)預(yù)凍預(yù)先分別將凍干箱內(nèi)的溫度降至0℃～-60℃左右，把分裝好的待凍干溶液放入凍干箱內(nèi)隔板上進(jìn)行預(yù)凍，預(yù)凍時(shí)間可以是2-6小時(shí)；(2)升華干燥將凍干箱內(nèi)真空度升至13.33Pa(0.1mmHg柱)以下，關(guān)閉冷凍機(jī)，緩緩加熱，冷凝器溫度下降至-30℃，進(jìn)行升華干燥12～15小時(shí)；及(3)再干燥將干燥溫度控制在10℃～30℃，直至待凍干制品溫度接近板溫。冷凝器溫度下降至-30℃以下，再干燥10～15小時(shí)。
本發(fā)明的多種微量元素凍干制劑在使用之前，可以把凍干制劑溶解于注射用水或其他注射液。所述的注射液可以是常規(guī)的注射液，如葡萄糖注射液或復(fù)方氨基酸注射液。根據(jù)治療過(guò)程和病人的狀況，使用本發(fā)明的微量元素制劑的用量一般每日成人劑量為一支(成人型)，兒童劑量最大為1.5支(兒童型)。
本發(fā)明凍干制劑易溶于水，具有易于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，長(zhǎng)時(shí)間放置更穩(wěn)定，使用更方便等優(yōu)點(diǎn)。并且本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)便易行，有利于大規(guī)模生產(chǎn)，并且在升華干燥中干燥速度快，生產(chǎn)周期短，生產(chǎn)成本低。本發(fā)明的制劑還彌補(bǔ)了目前同類藥物劑型單一的不足，滿足人們對(duì)不同劑型的需求，主要用于靜脈營(yíng)養(yǎng)輸液補(bǔ)充成人對(duì)微量元素的日常需要，或用于治療或支持嬰幼兒、小兒對(duì)微量元素的基本需要，具有廣闊的市場(chǎng)前景。
具體實(shí)施例方式
下面將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1-3分別稱取氯化鐵(FeCl3·6H2O)540mg，氯化鋅(ZnCl2)1.36g，氯化錳(MnCl2·4H2O)99mg，氯化銅(CuCl2·H2O)340mg，亞硒酸鈉(Na2SeO3·5H2O)10.5mg，鉬酸鈉(Na2MoO4·2H2O)4.88mg，碘化鉀(KI)19.9mg，氯化鉻(CrCl3·6H2O)5.33mg，氟化鈉(NaF)210mg，和甘露醇20g。將甘露醇加注射用水140ml，加熱至78℃，攪拌至完全溶解。將氯化鐵(FeCl3·6H2O)540mg溶解于5ml預(yù)先加有10ul1M鹽酸的注射用水中，將氯化鋅(ZnCl2)1.36g，氯化錳(MnCl2·4H2O)99mg，氯化銅(CuCl2·H2O)340mg，亞硒酸鈉(Na2SeO3·5H2O)10.5mg，鉬酸鈉(Na2MoO4·2H2O)4.88mg，碘化鉀(KI)19.9mg分別溶解于5ml注射用水中，并將各溶液加入到前述甘露醇溶液中，然后將氯化鉻(CrCl3·6H2O)5.33mg，氟化鈉(NaF)210mg分別溶解于10ml注射用水中，并緩慢加入到甘露醇溶液中。加注射用水至200ml，用1M鹽酸分別調(diào)節(jié)25℃時(shí)的pH為2.0、3.0、4.0。
用0.22μm微孔濾膜精濾除菌。在無(wú)菌條件下將所得溶液置無(wú)菌西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)按照實(shí)施例7的方法冷凍干燥分別約22、25、28小時(shí)后，無(wú)菌密封，即得本發(fā)明的凍干粉制劑A、B、C。
實(shí)施例4-6分別稱取三份氯化鋅(ZnCl2)521mg，氯化銅(CuCl2·H2O)53.7mg，氯化錳(MnCl2·4H2O)3.60mg，氟化鈉(NaF)126mg，亞硒酸鈉(Na2SeO3·5H2O)6.66mg，碘化鉀(KI)1.31mg，和一份甘露醇8g；一份甘氨酸8g，一份乳糖8g。分別將甘氨酸、甘露醇、乳糖加注射用水70ml，加熱至70℃，攪拌至完全溶解。將氯化鋅(ZnCl2)521mg，氯化銅(CuCl2·H2O)53.7mg，氯化錳(MnCl2·4H2O)3.60mg，亞硒酸鈉(Na2SeO3·5H2O)6.66mg，碘化鉀(KI)1.31mg分別溶解于3ml注射用水中，并將各溶液分別加入到前述甘露醇溶液中，甘氨酸溶液中，乳糖溶液中再將氟化鈉(NaF)126mg溶解于6ml注射用水中，分別加入到甘露醇溶液中，甘氨酸溶液中，乳糖溶液中加注射用水至100ml，用1M鹽酸調(diào)節(jié)25℃時(shí)的pH為2、3、4。用0.22μm微孔濾膜精濾除菌，半成品檢驗(yàn)合格后在無(wú)菌條件下將所得溶液置無(wú)菌西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)凍干，無(wú)菌密封，即得本發(fā)明的微量元素凍干粉制劑D、E、F。
實(shí)施例7將實(shí)施例1至3所得溶液按照以下方法冷凍干燥，制備本發(fā)明的多種微量元素凍干粉制劑預(yù)凍預(yù)先分別將凍干箱內(nèi)的溫度降至-20℃、-25℃、-35℃左右，把分裝好的待凍干溶液放入凍干箱內(nèi)隔板上進(jìn)行預(yù)凍。
升華干燥將凍干箱內(nèi)真空度升至13.33Pa(0.1mmHg柱)以下，關(guān)閉冷凍機(jī)。通過(guò)隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，將隔板適當(dāng)加熱至10℃左右，以供給冰的升華所需的熱量，冷凝器溫度下降至-30℃以下，進(jìn)行升華干燥15、11、13小時(shí)。
再干燥將干燥溫度分別控制在20℃、30℃、10℃，板溫控制在30℃以下，直至制品溫度與板溫重合，即達(dá)干燥的終點(diǎn)。冷凝器溫度下降至-33℃，再干燥11、13、15小時(shí)。
實(shí)施例8對(duì)實(shí)施例1-9制得的本發(fā)明制劑的溶解性能進(jìn)行考察。本發(fā)明制劑A、B、C、D、E、F在加入注射用水后，均能很好地溶解，所得溶液的澄清度均合格。
實(shí)施例9對(duì)實(shí)施例1-6制得的本發(fā)明制劑A、B、C、D、E、F在避光、0～25℃條件下長(zhǎng)期保存，考察外觀、pH值、干燥失重、溶液澄清度與顏色、含量的都合格，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明性能很穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.一種微量元素凍干制劑，由含有氯化鋅、氯化錳、氯化銅、亞硒酸鈉、碘化鉀、氟化鈉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的溶液經(jīng)冷凍干燥后制得；所述溶液的pH值為1.5～4.0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微量元素凍干制劑，其特征在于所述溶液還含有氯化鐵、鉬酸鈉、及氯化鉻。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微量元素凍干制劑，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑是選自甘露醇、甘氨酸、乳糖、氯化鈉、葡萄糖或其他藥學(xué)上可接受的賦形劑中的一種或一種以上的物質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微量元素凍干制劑，其特征在于所述溶液的pH值為2.0～3.5；藥學(xué)上可接受的賦形劑為甘露醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微量元素凍干制劑，其特征在于所述的溶液，還含有包括穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑、和緩沖劑在內(nèi)的常規(guī)藥學(xué)上可接受的輔劑、以及有具有其他輔助功能的藥物中的一種或一種以上的物質(zhì)。
6.一種微量元素凍干制劑，由含有氯化鐵、氯化鋅、氯化錳、氯化銅、亞硒酸鈉、鉬酸鈉、氯化鉻、碘化鉀、氟化鈉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的溶液經(jīng)冷凍干燥后制得；所述溶液的pH值為2.0～3.5；所述凍干制劑含鐵18～22μmol/每支制劑、鋅34～110μmol/每支制劑、錳0.14～5.5μmol/每支制劑、銅2.8～22μmol/每支制劑、硒0.2～0.48μmol/每支制劑、鉬0.16～0.24μmol/每支制劑、鉻0.16～0.24μmol/每支制劑、碘0.063～1.2μmol/每支制劑、氟25.5～55μmol/每支制劑，和甘露醇0.05g～1g/每支制劑。
7.一種微量元素凍干制劑，由含有氯化鋅、氯化錳、氯化銅、亞硒酸鈉、碘化鉀、氟化鈉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的溶液經(jīng)冷凍干燥后制得；所述溶液的pH值為2.0～3.5；所述凍干制劑含鋅34～110μmol/每支制劑、錳0.14～5.5μmol/每支制劑、銅2.8～22μmol/每支制劑、硒0.2～0.48μmol/每支制劑、碘0.063～1.2μmol/每支制劑、氟25.5～55μmol/每支制劑，和甘露醇0.05g～1g/每支制劑。
8.一種制備微量元素凍干制劑的方法，包括(1)配制含有多種微量元素、藥學(xué)上可接受的賦形劑的溶液，過(guò)濾除菌；(2)冷凍干燥第(1)步所得溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備微量元素凍干制劑的方法，其特征在于所述第(2)步驟的冷凍干燥包括以下步驟(1)預(yù)凍預(yù)先分別將凍干箱內(nèi)的溫度降至0℃～-60℃左右，把分裝好的待凍干溶液放入凍干箱內(nèi)進(jìn)行預(yù)凍2-6小時(shí)；(2)升華干燥將凍干箱內(nèi)真空度升至13.33Pa以下，關(guān)閉冷凍機(jī)，緩緩加熱，冷凝器溫度下降至-30℃，進(jìn)行升華干燥12～15小時(shí)；及(3)再干燥將干燥溫度控制在10℃～30℃，直至待凍干制品溫度接近該溫度，冷凝器溫度下降至-30℃以下，再干燥10～15小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種微量元素凍干制劑及其制備方法。本發(fā)明的制劑由含有多種微量元素的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的溶液經(jīng)過(guò)冷凍干燥制成。所述的賦形劑為甘露醇、甘氨酸、乳糖、氯化鈉、葡萄糖和/或其他藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明制劑的制備方法包括配制多種微量元素化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的溶液，過(guò)濾除菌，及冷凍干燥。本發(fā)明的制劑具有易于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，長(zhǎng)時(shí)間放置更穩(wěn)定，使用更方便等優(yōu)點(diǎn)，并且本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)便易行，有利于大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1732980SQ20051009330
公開(kāi)日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2005年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月25日
發(fā)明者吳良信 申請(qǐng)人:天津市軒宏醫(yī)藥技術(shù)有限公司