專利名稱：：抗類孕酮化合物在家畜飼養(yǎng)中的新應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及在飼養(yǎng)家畜中抗類孕酮化合物的一種新應(yīng)用。本發(fā)明的一個主題是使用抗類孕酮化合物制造一些組合物，以在飼養(yǎng)家畜時供同期分娩之用。更具體地說，本發(fā)明的一個主題是使用具有相應(yīng)于通式(Ⅰ)的抗類孕酮活性的化合物以及它們的酸加成鹽其中R1代表含有1到18個碳原子的烴基，它任意地含有一個或多個相同的或不同的雜原子，該雜原子由一個碳原子連接到甾核上;R2代表一個含有1到8個碳原子的烴基;X代表一個被任意取代并任意地帶有不飽和鍵的五碳環(huán)或六碳環(huán)的剩余部分;在3位的C＝A基團表示一個酮縮醇形式的游離的或被保護的氧代基團，一個C＝NOH基、一個C＝NOalk3基或一個CH2基，alk1、alk2和alk3代表含有1到8個碳原子的烷基或含有7到15個碳原子的芳烷基;而B和C一起形成一個雙鍵或一個環(huán)氧橋。本發(fā)明的一個值得注意的主題是使用具有相應(yīng)于通式(Ⅰ)的抗類孕酮活性的化合物，其中R1代表含有1到18個碳原子的烴基，它至少含有一個氮、磷或硅原子，由一個碳原子連接到甾核上。R2最好代表一個飽和的、線性的或支鏈的含有1-4個碳原子的烷基，例如一個甲基、乙基、正丙基或丁基。當(dāng)alk1、alk2或alk3代表烷基時，優(yōu)選的是甲基、乙基、正丙基或異丙基。當(dāng)alk1、alk2或alk3代表芳烷基時，優(yōu)選的是一個芐基。X最好表示一個任意被取代的五碳環(huán)的剩余部分。式(Ⅰ)化合物是已知的，在歐洲專利0057115和法國專利2566779及2625505中對這些化合物進行了描述并要求了專利，在上述專利中表明了它們具有不同的性質(zhì)、藥理學(xué)性質(zhì)和顯著的抗類孕酮活性。在法國專利申請8910648(1989年8月8日申請)中描述并且要求專利的式(Ⅰ)的某些產(chǎn)物到目前尚未公開，它們的制備在下文的實驗部分給出。剛才已經(jīng)揭示過，式(Ⅰ)化合物對家畜飼養(yǎng)中的同期分娩具有顯著的作用，其結(jié)果如下文的實驗部分中所示。在注射入適當(dāng)劑量后，式(Ⅰ)所示的產(chǎn)物會在少于36小時的時間內(nèi)引起分娩，實際上少于24小時。在優(yōu)選的應(yīng)用中可以提出的是，其特征為式(Ⅰ)所示的產(chǎn)物中，B和C一起形成雙鍵;式(Ⅰ)所示的產(chǎn)物中，R2代表一個甲基;式(Ⅰ)所示的產(chǎn)物中C＝A基團代表一個C＝O基團;式(Ⅰ)所示的產(chǎn)物中R1代表下式基團式(Ⅰ)所示的產(chǎn)物中X代表下式環(huán)的剩余部分其中R2的意義仍與前文所述的一樣，R3和R4可以相同或不同，或者表示為一個氫原子，或者為OH、Oalk4、O-COalk5基團，alk4和alk5代表一個含有1到8個碳原子的烷基或含有7到15個碳原子的芳烷基，或含有2-8個碳原子的鏈烯基或炔基，或一個基，或一個-COCH2OCOalk6基團，這里alk6表示含有1-8個碳原子的被任意取代的烷基，或一個含有7到15個碳原子的芳烷基，或一個CO-CO2H基，或一個CO-CO2alk7基，這里alk7表示一個含有1-8個碳原子的烷基，或一個-HC＝O基，或一個，這里alk8代表一個含有1-8個碳原子的烷基或一個含有7-15個碳原子的芳烷基，或一個-C＝N基，或者R3和R4一起形成一個下式基團其中Z1表示一個氫原子、一個含有1-8個碳原子的烷基或?；?，而Z2表示含有1-8個碳原子的烷基，特別是X代表下式環(huán)的剩余部分其中R2仍與前述意義相同而R3′表示一個OH基，R4′為最多含有4個碳原子的炔基或鏈烯基。在本發(fā)明優(yōu)選的諸種形式中，可以被提及使用的抗類孕酮化合物是17β-羥基-11β-(4-二甲氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮(下文稱之為產(chǎn)物A);使用的抗類孕酮化合物還有(Z)11β-〔4-(二甲氨基)-苯基〕-17β-羥基-17α-(1-丙烯基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮;或者11β-〔4-(甲硫基)-苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9，-二烯-17β-基丁二酸酯或其堿性鹽中的一種，特別是其鈉鹽;還有11β-〔4-(二甲氨基)-苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯，或其堿性鹽中的一種，特別是其鈉鹽。在下文的實驗部分將說明剛才提到的后兩種產(chǎn)物的制備。更具體地說，本發(fā)明的一個主題是具有下述特征的應(yīng)用，即給一頭母豬或母牛或山羊、母羊、母馬施用藥物。優(yōu)選通過注射施用該組合物。一種優(yōu)選的使用方法是，對孕期為109天到114天之間的母豬注射劑量為1-3mg/每公斤牲畜體重的17β-羥基-11β-(4-二甲氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮，例如2mg/每公斤牲畜體重。下面的實施例只是對本發(fā)明的說明，而不是對它的任何限定。制備111β-〔4-(二甲氨基)-苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯和鈉鹽。階段A11β-〔4-(二甲氨基)-苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸。將2.15克琥珀酐、2.2cm3三乙胺和215毫克4-(二甲氨基)吡啶加入到在22cm3氯仿中的2.15克11β-〔4-(二甲氨基)-苯基〕-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮溶液中，然后在回流條件下加熱42小時，并加入430毫克4-(二甲氨基)吡啶和4.4cm3三乙胺，制備反應(yīng)介質(zhì)。繼續(xù)回流26小時，然后將該溶液倒進冰-水混合物里。在傾析出有機相之后，洗滌，干燥，蒸出氯仿，得到一種干的棕色提取物。水相用0.5N鹽酸進行酸化，然后加入乙酸鈉中和，再用乙酸乙酯進行提取，新的有機相用水洗滌，干燥，然后將溶劑蒸餾，將得到的殘余物與前面的一種合并。在二氧化硅柱上用乙醚-乙酸乙酯(9-1)混合物和3%的乙酸洗脫，并從乙醚-二氯甲烷混合物中重結(jié)晶兩次，以純化生成物。得到1.435克所需的生成物。熔點大約為165℃?！拨痢?＝+97°(C＝0.8%，在CHCl3中)。比移值(Rf)約等于0.40(薄層色譜法，載體SiO2，洗脫劑乙醚9-乙酸乙酯1-乙酸3%)。階段B丁二酸鈉和11β-〔4-(二甲氨基)-苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯。將上述階段A制備的生成物3克和94cm3乙醇裝入帶有磁攪拌裝置的燒瓶中，然后加入94cm3433毫克碳酸氫鈉的水溶液。在室溫下攪拌30分鐘后，共沸除去乙醇，剩下的溶液用一種微孔R膜(0.45微米)過濾并冷凍干燥。得到2.88克所需產(chǎn)物。〔α〕0＝+48.5±1.5°(C＝1%，在水中)。Rf＝0.54(薄層色譜法，載體KC18WhatmanR，洗脫劑甲醇-0.5摩爾乙酸銨水溶液(80-20))。制備2丁二酸鈉和11β-〔4-(甲硫基)-苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯。階段A11β-〔4-(甲硫基)-苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸。將1.5克17β-羥基-11β-〔4-(甲硫基)-苯基〕-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮和15.3cm3氯仿在帶有磁攪拌裝置和冷卻劑的燒瓶里混合，然后加入1.86克琥珀酐、6cm3三乙胺和794毫克4-(二甲氨基)吡啶，在回流條件下一起加熱94小時后，倒進1N的鹽酸中，并且用氯仿萃取。用水洗滌氯仿相，用硫酸鈉干燥，在40℃減壓條件下，除去溶劑。得到2.26克粗產(chǎn)品，該產(chǎn)品在Kieselgel60HR二氧化硅柱上進行色譜(洗脫劑二氯甲烷97.5-甲醇2.5-乙酸1%)。從二氯甲烷-異丙基醚混合物中重結(jié)晶后，得到826毫克所需產(chǎn)品的結(jié)晶。熔點＝158℃。Rf＝0.61(薄層色譜法，載體KC18WhatmanR，洗脫劑甲醇-0.5摩爾乙酸銨的水溶液(70-30))。階段B丁二酸鈉與11β-〔4-(甲硫基)-苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯。使用21.5cm3108毫克碳酸氫鈉水溶液在21.5cm3乙醇中的719毫克階段A制備的生成物，按照與制備1中步驟B相同的方式進行操作，得到720mg冷凍干燥的所需產(chǎn)品?！拨痢?＝+74.5±1.5°(C＝1%，在水中)。Rf＝0.61(薄層色譜法，載體KC18WhatmanR，洗脫劑甲醇-0.5摩爾乙酸銨水溶液(70-30))。藥物組合物實施例a)制備含有150毫克17β-羥基-11β-(4-二甲氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮(產(chǎn)物A)的注射液。b)制備含有300毫克產(chǎn)物A的注射液。c)制備含有600毫克產(chǎn)物A的注射液。d)制備含有800毫克產(chǎn)物A的注射液。生物學(xué)試驗試驗是對母豬進行的。依據(jù)下列標(biāo)準(zhǔn)選擇母豬-同源母豬(相同的選擇模型)，-分娩次數(shù)相同(3次)，-與同一公豬交配或用同源精液人工受精，-交配或人工受精數(shù)目相同，-在斷奶后的第一次性欲沖動時交配或人工受精(交配斷奶間隔相同或限接近)，-相同的哺乳期。將母豬分成3組，每組有n只-一組為對照組，不給藥，-一組為受孕113天的，肌內(nèi)注射2毫克/公斤產(chǎn)物A或者17β-羥基-11β-(4-二甲氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮，-一組為受孕113天的母豬，每只肌內(nèi)注射175微克PLANATER形式的氯前列烯醇。測量注射入活性成分和分娩之間的時間間隔，下表總結(jié)出所得結(jié)果。1、-接受藥物的母豬(Hc＝受孕第113天的9小時)。<tablesid="table1"num="001"><tablealign="center">試驗產(chǎn)物少于20小時20－30小時30－36小時超過36小時產(chǎn)物An=244％192%224%1氯前列烯醇n=234.5%178%184.5%113%3</table></tables>2、-對照組同時測試<tablesid="table2"num="002"><tablealign="center">112天113天114天115天116天117天118天對照組9％13％35％17％17％4.5%4.5%n=232384411</table></tables>結(jié)論施用產(chǎn)物A可以非常有效地引起同期分娩92%接受藥物的牲畜在施用該產(chǎn)物后的20到30小時內(nèi)分娩。權(quán)利要求1.在飼養(yǎng)家畜中供同期分娩用的組合物的制備方法，其特征在于作為活性成分，至少一種抗類孕酮的化合物制成供作此用的形式。2.在飼養(yǎng)家畜時供同期分娩用的組合物的制備方法，其特征在于使用至少一種具有相應(yīng)于通式(Ⅰ)的抗類孕酮活性的化合物以及它們的酸加成鹽作為活性組分其中，R1表示一個含有1-18個碳原子的烴基，它任意地含有一個或多個相同或不同的雜原子，該雜原子由一個碳原子連接到甾核上;R2代表一個含有1-8個碳原子的烴基;X代表一個被任意取代并任意地帶有不飽和鍵的五碳環(huán)或六碳環(huán)的剩余部分;在3位的C＝A基團表示一個酮縮醇形式的游離的或被保護的氧代基團、一個C＝NOH基、一個C＝NOalk3基或一個CH2基、alk1、alk2和alk3代表含有1-8個碳原子的烷基或含有7-15個碳原子的芳烷基;而B和C一起形成一個雙鍵或一個環(huán)氧橋。3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于使用至少一種相應(yīng)于式(Ⅰ)的化合物作為活性成分，其中R1代表含有1-18個碳原子的烴基，它至少含有一個氮、磷或硅原子，由一個碳原子連接到甾核上。4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的方法，其特征在于使用至少一種相應(yīng)于式(Ⅰ)的化合物作為活性成分，其中B和C一起形成一個雙鍵。5.根據(jù)權(quán)利要求2到4中任一項的方法，其特征在于使用至少一種相應(yīng)于式(Ⅰ)的化合物作為活性成分，其中R2代表一個甲基。6.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任一項的方法，其特征在于使用至少一種相應(yīng)于式(Ⅰ)的化合物作為活性成分，其中C＝A基團表示一個C＝O基。7.根據(jù)權(quán)利要求2到6中任一項的方法，其特征在于使用至少一種相應(yīng)于式(Ⅰ)的化合物作為活性成分，其中R1表示下式的基團8.根據(jù)權(quán)利要求2到7中任一項的方法，其特征在于使用至少一種相應(yīng)于式(Ⅰ)的化合物作為活性成分，其中X代表下式環(huán)的剩余部分其中R2的意義仍與前述的一樣，R3和R4可以相同或不同，或者表示為一個氫原子，或者為OH、Oalk4、O-COalk5基團，alk4和alk5代表一個含有1-8個碳原子的烷基或含有7-15個碳原子的芳烷基，或含有2-8個碳原子的鏈烯基或炔基，或一個基，或一個-COCH2OCOalk6基團，這里alk6表示含有1-8個碳原子的被任意取代的烷基，或一個含有7到15個碳原子的芳烷基，或一個CO-CO2H基，或一個CO-CO2alk7基團，這里alk7表示一個含有1-8個碳原子的烷基，或一個-HC＝O基團，或一個，這里alk8表示一個含有1-8個碳原子的烷基或一個含有7-15個碳原子的芳烷基，或一個-C＝N基，或者R3和R4一起形成下式基團其中Z1表示一個氫原子、一個含有1-8個碳原子的烷基或酰基，而Z2表示含有1-8個碳原子的烷基。9.根據(jù)要求8的方法，其特征在于使用相應(yīng)于式(Ⅰ)的化合物作為活性成分，其中X代表下式環(huán)的剩余部分其中R2的意義仍與前述的一樣，而R3′代表一個OH基，R4′表示一個最多含4個碳原子的炔基或鏈烯基。10.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于抗類孕酮化合物是17β-羥基-11β-(4-二甲氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮。11.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于抗類孕酮化合物是(Z)11β-〔4-(二甲氨基)-苯基〕-17β-羥基-17α-(1-丙烯基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮。12.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于抗類孕酮化合物是11β-〔4-(甲硫基)-苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯或其堿性鹽中的一種，特別是其鈉鹽。13.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于抗類孕酮化合物是11β-〔4-(二甲氨基)-苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯或其堿性鹽中的一種，特別是其鈉鹽。14.在飼養(yǎng)家畜中供同期分娩之用的組合物的制備方法，其特征在于抗類孕酮化合物是針劑的形式。全文摘要本發(fā)明的目的是使用抗類孕酮的化合物制造一些組合物，可供在家畜飼養(yǎng)中同期分娩之用。文檔編號A61P15/00GK1055665SQ91102108公開日1991年10月30日申請日期1991年3月6日優(yōu)先權(quán)日1990年3月6日發(fā)明者讓·安德烈·格蘭達(dá)丹姆申請人:魯索-艾克勒夫公司