專利名稱：一種水溶性藥物納米粒及其混懸型氣霧劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥品、生物制品及保健品技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及一種水 溶性藥物納米粒及水溶性藥物納米?；鞈倚蜌忪F劑的制備方法。
背景技術(shù)：
由于環(huán)境保護(hù)的原因，定量吸入氣霧劑的拋射劑氟利昂逐步被氫氟烷烴(四氟 乙烷1^八13如及七氟丙烷1^八227烈)替代，絕大多數(shù)藥物在這兩種新拋射劑中不溶解。 水溶性藥物，如蛋白質(zhì)多肽等目前只能采用藥物微粉化或多孔微球混懸在拋射劑進(jìn)行肺 部給藥。隨著納米技術(shù)的興起和在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，最近的研究表明納米化的藥物比微 米化的藥物或多孔微球有更高的肺部沉積率。水溶性藥物，特別是蛋白質(zhì)多肽類藥物的 納米化并進(jìn)行肺部給藥成為藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)之一。本發(fā)明所說的納米粒，采用國際上藥劑學(xué)的定義平均粒徑在Inm至 IOOOnm(但不包括IOOOnm)范圍，優(yōu)選平均粒徑在50nm至500nm的微粒。據(jù)報(bào)道，有 許多物理和化學(xué)的方法制備藥物納米材料用于肺部藥物傳遞，其中包括濕法研磨、超臨 界流體提取、噴霧干燥、高壓均質(zhì)、電噴霧、納米沉淀。另外，微乳模板法、噴霧冷凍 干燥法、顆粒復(fù)制非濕模板法(PRINT)也用于納米粒的制備。目前的藥物納米化技術(shù)大多數(shù)是針對難溶性藥物，以提高其生物利用度為目 的；少數(shù)用于水溶性藥物的納米化，如有文獻(xiàn)報(bào)道治療支氣管哮喘的硫酸沙丁胺醇用微 乳模板法制備成納米粒。最近Nyambuni等報(bào)道用微乳化法與納米沉淀法以溶菌酶為模型 藥制備蛋白質(zhì)類藥物納米粒，但胰島素能用乳化法而不能用納米沉淀法制備成納米粒。目前的藥物納米化技術(shù)要么使用高能量粉碎或剪切花費(fèi)較長的時(shí)間將藥物顆粒 降低到納米尺寸，這樣可能導(dǎo)致藥物分子結(jié)構(gòu)被破壞降解；要么使用甲醇、二氯甲烷及 氯仿等有機(jī)溶劑進(jìn)行進(jìn)行乳化或沉淀制備藥物納米粒，這樣用冷凍干燥去除有機(jī)溶劑也 要消耗大量的能量，因?yàn)榧状?、二氯甲烷及氯仿的冰點(diǎn)很低。目前水溶性藥物納米粒制 備方法耗能費(fèi)時(shí)，有的制備工藝相當(dāng)復(fù)雜。同時(shí)，使用二氯甲烷、氯仿等毒性有機(jī)溶劑 在制備工藝中可能殘留，可能對人體產(chǎn)生不利影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種新的水溶性藥物納 米粒的制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取了以下技術(shù)方案一種水溶性藥物納米粒的制備方法，包括以下步驟(1)配制單相溶液將水溶性藥物，凍干保護(hù)劑溶解于水中作為水相；將親油性表面活性劑溶解于 叔丁醇中作為油相；將水相加入油相中形成單相溶液；所述水溶性藥物在水相中的濃度為0.1 5.0% w/v(g/mL)；所述凍干保護(hù)劑在水相中的濃度為0.1 3.0%w/V(g/mL)；所述的親油性表面活性劑在油相中的濃度為 20.0 45.0% w/v(g/mL)，所述水相在單相溶液中的體積百分含量為20.0 50.0%。(2)冷凍干燥單相溶液將單相溶液速凍成固體，立即冷凍干燥除去水與叔丁醇，得到含納米粒的凍干 物；(3)洗滌凍干物采用有機(jī)溶劑離心洗滌凍干物2次以上，棄去上清液，收集沉淀物，即得；所 述有機(jī)溶劑能溶解表面活性劑，而不能溶解水溶性藥物和凍干保護(hù)劑。在本發(fā)明中，所述水溶性藥物為蛋白質(zhì)、多肽、核酸或其衍生物、疫苗、色甘 酸鈉、肝素鈉、倍他米松磷酸鈉、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林、丙酸倍氯米松、頭孢 類如頭孢哌酮鈉、頭孢拉定、頭孢噻肟鈉、頭孢唑啉鈉、青霉類藥物的鈉鹽如青霉素 鈉、青霉素鉀、喹諾酮類的鹽酸鹽或有機(jī)酸鹽、克林霉素鹽酸鹽或其它鹽類。優(yōu)選地， 所述水溶性藥物為生物技術(shù)藥物，包括溶菌酶、胰島素、干擾素、降鈣素、人生長激 素，催產(chǎn)素、生長抑素、抑肽酶、放線菌素D、人促紅細(xì)胞生成素、集落刺激因子、腫 瘤壞死因子、神經(jīng)生長因子、白細(xì)胞介素_2、促黃體生成素釋放激素及其類似物、腦啡 肽、內(nèi)非肽、胸腺素、胸腺五肽、心房肽激素。優(yōu)選地，所述凍干保護(hù)劑為蔗糖、乳糖、海藻糖和甘露醇中的一種或幾種。優(yōu)選地，所述表面活性劑為卵磷脂、磷脂酰膽堿、二油酸棕櫚酰膽堿(DPPC)、 1，2-二油烯氧基3-三甲氨基丙烷(DOTAP)和二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)中的一種 或幾種。優(yōu)選地，步驟(2)中所述速凍是采用浸入液氮或干冰或放入超低溫冰箱中短時(shí) 間凍成固體。所述冷凍干燥的參數(shù)為冷阱溫度-50 -55°C，真空度0.22 0.25mBar， 干燥12h以上。優(yōu)選地，步驟(3)中所述有機(jī)溶劑為無水乙醇、異丙醇、叔丁醇和異辛烷中的 一種或幾種。采用本發(fā)明的制備方法制備得到的可溶性藥物納米粒為球形或近球形，平均粒 徑200nm左右，多分散系數(shù)為0.10 0.15。本發(fā)明的第二目的在于提供一種可溶性藥物納米粒混懸型氣霧劑的制備方法， 該氣霧劑具有良好的藥物肺部沉積。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取了以下技術(shù)方案一種可溶性藥物納米?；鞈倚蜌忪F劑的制備方法，包括以下步驟(1)配制混懸藥液將本發(fā)明制備的納米粒，添加藥劑學(xué)上允許的輔料，超聲分散后裝入氣霧瓶 中，加上定量閥蓋，扎蓋封口。(2)制備混懸型氣霧劑通過閥桿將定量拋射劑壓入氣霧瓶中，將氣霧瓶置于20 30°C水浴超聲分散， 檢漏質(zhì)檢即得。優(yōu)選地，所述拋射劑為四氟乙烷(HFA 134a)和/或七氟丙烷(HFA 227)。優(yōu)選地，步驟(1)中所述藥劑學(xué)上允許的輔料為表面活性劑、潛溶劑、助懸劑和矯味劑中的一種或幾種。優(yōu)選地，所述表面活性劑為油酸、司盤85、卵磷脂、磷脂酰膽堿或二油酸棕櫚 酰胺膽堿，所述表面活性劑在氣霧劑中的體積百分含量為0 10.0%。優(yōu)選地，所述潛溶劑為無水乙醇、丙二醇或異丙醇，所述潛溶劑在氣霧劑中的 體積百分含量為0 5.0%。優(yōu)選地，所述助懸劑為低分子量的醛酮、植物精油如檸檬醛、香草醛、桉葉素 等或C4 C7直鏈烷烴，所述助懸劑在氣霧劑中的體積百分含量為0 4.0%。優(yōu)選地，所述矯味劑為芳香性成分，所述矯味劑在氣霧劑中的體積百分含量為 0 2.0%。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果(1)本發(fā)明通過利用叔丁醇/水共溶體系來制備水溶性藥物納米粒，使用的是高 凝固點(diǎn)和高蒸汽壓叔丁醇，避免了使用低凝固點(diǎn)的甲醇、二氯甲烷、氯仿等有機(jī)溶劑， 因此很容易除去有機(jī)溶劑；(2)本發(fā)明的水溶性藥物納米粒制備方法避免了使用高能量研磨分散或者高速剪 切均質(zhì)可能造成對藥物分子結(jié)構(gòu)的破壞降解，加快了溶劑的升華速度，縮短凍干時(shí)間， 節(jié)約能源；(3)本發(fā)明制備的水溶性藥物納米粒可分散在非水介質(zhì)形成混懸劑，尤其適用于 混懸型氣霧劑的制備，能取得較高的體外藥物沉積；(4)本發(fā)明制備方法工藝相對簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)放大。


圖1為本發(fā)明的水溶性藥物納米粒的透射電鏡圖(TEM)；圖2為本發(fā)明的水溶性藥物納米粒的典型的平均粒徑及粒徑分布圖(Zave = 218nm, PI = 1.2)。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。實(shí)施例1溶菌酶納米粒的制備1配方如下溶菌酶25mg乳糖(凍干保護(hù)劑)IOmg超純水1.8ml卵磷脂(表面活性劑)700mg叔丁醇3.0ml制備方法(1)配制單相溶液稱取溶菌酶、乳糖放入西林瓶中，加入超純水溶解作為水相；稱取卵磷脂放入 50ml塑料離心管中，加入叔丁醇溶解作為油相；將水相與油相混勻得到黃色透明澄清的 單相溶液。
(2)凍干單相溶液用液氮將此50ml塑料離心管中的單相溶液速凍成固體，放入冷凍干燥 機(jī)_55°C，真空度0.25mBar，用凍干機(jī)自帶的“main-drying”凍干程序，凍干24h去除 水、叔丁醇溶劑得到含納米粒的凍干物。(3)洗滌凍干物用無水乙醇洗滌凍干物，首次加無水乙醇4ml于50ml塑料離心管中溶解分 散凍干物，獲得的混懸液轉(zhuǎn)入5ml聚四氟乙烯塑料離心管中，置于臺式離心機(jī)上， 15000rpm,離心2min，傾去上清液，重復(fù)洗滌離心2次，傾去上清液，得沉淀，即為溶 菌酶納米粒，測量粒徑。實(shí)施例2溶菌酶納米粒的制備2配方如下溶菌酶25mg蔗糖(凍干保護(hù)劑) IOmg超純水1.8ml磷脂酰膽堿(表面活性劑)990mg叔丁醇2.8ml制備方法(1)配制單相溶液稱取溶菌酶、蔗糖放入西林瓶中，加入超純水溶解作為水相；稱取磷脂酰膽堿 放入50ml塑料離心管中，加入叔丁醇溶解作為油相；將水相與油相混勻得到黃色透明澄 清的單相溶液。(2)凍干單相溶液用液氮將此50ml塑料離心管中的單相溶液速凍成固體，放入冷凍干燥 機(jī)_55°C，真空度0.25mBar，用凍干機(jī)自帶的“main-drying”凍干程序，凍干24h去除 水、叔丁醇溶劑得到含納米粒的凍干物。(3)洗滌凍干物用無水乙醇洗滌凍干物，首次加無水乙醇4ml于50ml塑料離心管中溶解分 散凍干物，獲得的混懸液轉(zhuǎn)入5ml聚四氟乙烯塑料離心管中，置于臺式離心機(jī)上， 15000rpm,離心2min，傾去上清液，重復(fù)洗滌離心2次，傾去上清液，得沉淀，即為溶 菌酶納米粒，測量粒徑。實(shí)施例3溶菌酶納米粒的制備3配方如下溶菌酶25mg海藻糖(凍干保護(hù)劑)IOmg超純水1.8ml二棕櫚酰磷脂膽堿(表面活性劑)IlSOmg叔丁醇2.7ml制備方法(1)配制單相溶液
稱取溶菌酶、海藻糖放入西林瓶中，加入超純水溶解作為水相；稱取二棕櫚酰 磷脂膽堿放入50ml塑料離心管中，加入叔丁醇溶解作為油相；將水相與油相混勻得到黃 色透明澄清的單相溶液。(2)凍干單相溶液用液氮將此50ml塑料離心管中的單相溶液速凍成固體，放入冷凍干燥 機(jī)_55°C，真空度0.25mBar，用凍干機(jī)自帶的“main-drying”凍干程序，凍干24h去除 水、叔丁醇溶劑得到含納米粒的凍干物。(3)洗滌凍干物用無水乙醇洗滌凍干物，首次加無水乙醇4ml于50ml塑料離心管中溶解分散凍 干物，獲得的混懸液轉(zhuǎn)5ml聚四氟乙烯塑料離心管中，置于臺式離心機(jī)上，15000rpm， 離心2min，傾去上清液，重復(fù)洗滌離心2次，傾去上清液，得沉淀，即為溶菌酶納米 粒，測量粒徑。實(shí)施例4胸腺五肽納米粒的制備1配方如下胸腺五肽 25mg乳糖(凍干保護(hù)劑)15mg超純水1.5ml卵磷脂(表面活性劑)650mg叔丁醇3.0ml制備方法(1)配制單相溶液稱取胸腺五肽、乳糖放入西林瓶中，加入超純水溶解作為水相；稱取卵磷脂放 入50ml塑料離心管中，加入叔丁醇溶解作為油相；將水相與油相混勻得到黃色透明澄清 的單相溶液。(2)凍干單相溶液用液氮將此50ml塑料離心管中的單相溶液速凍成固體，放入冷凍干燥 機(jī)_55°C，真空度0.25mBar，用凍干機(jī)自帶的“main-drying”凍干程序，凍干24h去除 水、叔丁醇溶劑得到含納米粒的凍干物。(3)洗滌凍干物用叔丁醇洗滌凍干物，首次加叔丁醇4ml于50ml塑料離心管中溶解分散凍干 物，獲得的混懸液轉(zhuǎn)入5ml聚四氟乙烯塑料離心管中，置于臺式離心機(jī)上，15000rpm， 離心2min，傾去上清液，重復(fù)洗滌離心2次，傾去上清液，得沉淀，即為溶菌酶納米 粒，測量粒徑。實(shí)施例5胸腺五肽納米粒的制備2配方如下胸腺五肽 25mg海藻糖(凍干保護(hù)劑)15mg超純水1.5ml磷脂酰膽堿(表面活性劑)960mg
叔丁醇2.5ml制備方法(1)配制單相溶液稱取胸腺五肽、海藻糖放入西林瓶中，加入超純水溶解作為水相；稱取磷脂酰 膽堿放入50ml塑料離心管中，加入叔丁醇溶解作為油相；將水相與油相混勻得到黃色透 明澄清的單相溶液。(2)凍干單相溶液用液氮將此50ml塑料離心管中的單相溶液速凍成固體，放入冷凍干燥 機(jī)_55°C，真空度0.25mBar，用凍干機(jī)自帶的“main-drying”凍干程序，凍干24h去除 水、叔丁醇溶劑得到含納米粒的凍干物。(3)洗滌凍干物用叔丁醇洗滌凍干物，首次加叔丁醇4ml于50ml塑料離心管中溶解分散凍干 物，獲得的混懸液轉(zhuǎn)入5ml聚四氟乙烯塑料離心管中，置于臺式離心機(jī)上，15000rpm， 離心2min，傾去上清液，重復(fù)洗滌離心2次，傾去上清液，得沉淀，即為溶菌酶納米 粒，測量粒徑。實(shí)施例6胸腺五肽納米粒的制備3配方如下胸腺五肽25mg海藻糖(凍干保護(hù)劑)IOmg超純水1.5ml二棕櫚酰磷脂膽堿(表面活性劑)990mg叔丁醇2.8ml制備方法(1)配制單相溶液稱取胸腺五肽、海藻糖放入西林瓶中，加入超純水溶解作為水相；稱取二棕櫚 酰磷脂膽堿放入50ml塑料離心管中，加入叔丁醇溶解作為油相；將水相與油相混勻得到 黃色透明澄清的單相溶液。(2)凍干單相溶液用液氮將此50ml塑料離心管中的單相溶液速凍成固體，放入冷凍干燥 機(jī)_55°C，真空度0.25mBar，用凍干機(jī)自帶的“main-drying”凍干程序，凍干24h去除 水、叔丁醇溶劑得到含納米粒的凍干物。(3)洗滌凍干物用叔丁醇洗滌凍干物，首次加叔丁醇4ml于50ml塑料離心管中溶解分散凍干 物，獲得的混懸液轉(zhuǎn)入5ml聚四氟乙烯塑料離心管中，置于臺式離心機(jī)上，15000rpm， 離心2min，傾去上清液，重復(fù)洗滌離心2次，傾去上清液，得沉淀，即為溶菌酶納米 粒，測量粒徑。實(shí)施例7硫酸沙丁胺醇納米粒的制備1配方如下硫酸沙丁胺醇 25mg
乳糖(凍干保護(hù)劑)IOmg超純水1.5ml卵磷脂(表面活性劑)660mg叔丁醇3.0ml制備方法(1)配制單相溶液稱取硫酸沙丁胺醇、乳糖放入西林瓶中，加入超純水溶解作為水相；稱取卵磷 脂放入50ml塑料離心管中，加入叔丁醇溶解作為油相；將水相與油相混勻得到黃色透明 澄清的單相溶液。(2)凍干單相溶液用液氮將此50ml塑料離心管中的單相溶液速凍成固體，放入冷凍干燥 機(jī)_55°C，真空度0.25mBar，用凍干機(jī)自帶的“main-drying”凍干程序，凍干24h去除 水、叔丁醇溶劑得到含納米粒的凍干物。(3)洗滌凍干物用叔丁醇洗滌凍干物，首次加叔丁醇4ml于50ml塑料離心管中溶解分散凍干 物，獲得的混懸液轉(zhuǎn)入5ml聚四氟乙烯塑料離心管中，置于臺式離心機(jī)上，15000rpm， 離心2min，傾去上清液，重復(fù)洗滌離心2次，傾去上清液，得沉淀，即為溶菌酶納米 粒，測量粒徑。實(shí)施例8硫酸沙丁胺醇納米粒的制備2配方如下硫酸沙丁胺醇25mg蔗糖(凍干保護(hù)劑) IOmg超純水1.5ml磷脂酰膽堿(表面活性劑)990mg叔丁醇2.8ml制備方法(1)配制單相溶液稱取硫酸沙丁胺醇、蔗糖放入西林瓶中，加入超純水溶解作為水相；稱取磷脂 酰膽堿放入50ml塑料離心管中，加入叔丁醇溶解作為油相；將水相與油相混勻得到黃色 透明澄清的單相溶液。(2)凍干單相溶液用液氮將此50ml塑料離心管中的單相溶液速凍成固體，放入冷凍干燥 機(jī)_55°C，真空度0.25mBar，用凍干機(jī)自帶的“main-drying”凍干程序，凍干24h去除 水、叔丁醇溶劑得到含納米粒的凍干物。(3)洗滌凍干物用叔丁醇洗滌凍干物，首次加叔丁醇4ml于50ml塑料離心管中溶解分散凍干 物，獲得的混懸液轉(zhuǎn)入5ml聚四氟乙烯塑料離心管中，置于臺式離心機(jī)上，15000rpm， 離心2min，傾去上清液，重復(fù)洗滌離心2次，傾去上清液，得沉淀，即為溶菌酶納米 粒，測量粒徑。
實(shí)施例9硫酸沙丁胺醇納米粒的制備3配方如下硫酸沙丁胺醇25mg海藻糖(凍干保護(hù)劑)IOmg超純水1.5ml卵磷脂(表面活性劑)960mg叔丁醇2.5ml制備方法(1)配制單相溶液稱取硫酸沙丁胺醇、蔗糖放入西林瓶中，加入超純水溶解作為水相；稱取卵磷 脂放入50ml塑料離心管中，加入叔丁醇溶解作為油相；將水相與油相混勻得到黃色透明 澄清的單相溶液。(2)凍干單相溶液用液氮將此50ml塑料離心管中的單相溶液速凍成固體，放入冷凍干燥 機(jī)_55°C，真空度0.25mBar，用凍干機(jī)自帶的“main-drying”凍干程序，凍干24h去除 水、叔丁醇溶劑得到含納米粒的凍干物。(3)洗滌凍干物用叔丁醇洗滌凍干物，首次加叔丁醇4ml于50ml塑料離心管中溶解分散凍干 物，獲得的混懸液轉(zhuǎn)入5ml聚四氟乙烯塑料離心管中，置于臺式離心機(jī)上，15000rpm， 離心2min，傾去上清液，重復(fù)洗滌離心2次，傾去上清液，得沉淀，即為溶菌酶納米 粒，測量粒徑。實(shí)施例10溶菌酶納米?；鞈倚蜌忪F劑的制備1取實(shí)施例1制備的溶菌酶納米粒(35mg)，加入2% DPPC無水乙醇溶液4.5ml， 超聲分散均勻，離心，傾去上清液，沉淀(納米粒)，轉(zhuǎn)入帶有塑料托的玻璃氣霧瓶中， 加上定量閥蓋，扎蓋封口。通過閥桿將IOg拋射劑壓入氣霧瓶，將灌入拋射劑的氣霧瓶 置于20°C水浴超聲分散lmin，檢漏質(zhì)檢即得。實(shí)施例11胸腺五肽納米?；鞈倚蜌忪F劑的制備2取實(shí)施例5制備的胸腺五肽納米粒(40mg)，加入0.4ml正庚烷或0.1ml桉葉素， 超聲分散均勻，混懸液轉(zhuǎn)入帶有塑料托的玻璃氣霧瓶中，加上定量閥蓋，扎蓋封口。通 過閥桿將IOg拋射劑壓入氣霧瓶，將灌入拋射劑的氣霧瓶25°C置于水浴超聲分散lmin， 檢漏質(zhì)檢即得。實(shí)施例12硫酸沙丁胺醇納米?；鞈倚蜌忪F劑的制備3取實(shí)施例8制備的沙丁胺醇納米粒(35mg)，加入0.4ml正己烷和0.1ml桉葉素， 超聲分散均勻，混懸液轉(zhuǎn)入帶有塑料托的玻璃氣霧瓶中，加上定量閥蓋，扎蓋封口。通 過閥桿將IOg拋射劑壓入氣霧瓶，將灌入拋射劑的氣霧瓶置于30°c水浴超聲分散lmin， 檢漏質(zhì)檢即得。試驗(yàn)例1藥物納米粒形態(tài)觀察取經(jīng)過洗滌的納米粒，混懸分散在異辛烷中置于銅網(wǎng)上讓異辛烷揮散，然后用 (w/v)的磷鎢酸對納米粒染色，在相對濕度45%以下的室溫中干燥好，制備好的樣品用JEM-1400透射電鏡進(jìn)行觀察。取實(shí)施例1 9中制備得到的溶菌酶、胸腺五肽及硫酸沙胺丁醇納米粒，進(jìn)行形 貌觀察，初測粒徑。典型溶菌酶納米粒的透射電鏡圖見圖1。試驗(yàn)例2藥物納米粒的粒徑及其分布測定納米粒徑采用光子相關(guān)譜法(又稱做動(dòng)態(tài)光散射)使用英國馬爾文公司的 Malvem Zetasizer Nano ZS90進(jìn)行測量，測量流體動(dòng)力學(xué)粒徑(表示為Z-平均粒徑)及提 示粒徑分布寬度的多分散系數(shù)(PI)采用動(dòng)態(tài)光散射國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行累積分析。首先，納米 粒水浴超聲5min，均勻分散于已經(jīng)用0.1 μ m的尼龍膜過濾的異辛烷中。樣品濃度調(diào)節(jié) 為5mg納米粒/mL異辛烷，以便在動(dòng)態(tài)光散射分析中有足夠的分析計(jì)數(shù)率(每秒鐘大于 5萬計(jì)數(shù))，然后混懸樣品液轉(zhuǎn)入不結(jié)霜的石英皿并放入動(dòng)態(tài)光散射儀的樣品托中。在正 式測量之前使樣品有2min的平衡時(shí)間，每個(gè)樣品測量三次。取實(shí)施例1 9的制備溶菌酶、胸腺五肽及硫酸沙胺丁醇納米粒，進(jìn)行粒徑測定 (η = 3),粒徑分布圖見圖2，結(jié)果見表1 表1實(shí)施例1-9制備的溶菌酶、胸腺五肽及硫酸沙胺丁醇納米粒粒徑及其分布
權(quán)利要求
1.一種制備水溶性藥物納米粒的方法，其特征在于，包括以下步驟(1)配制單相溶液將水溶性藥物、凍干保護(hù)劑溶解于水中作為水相；將親油性表面活性劑溶解于叔丁 醇中作為油相；將水相加入油相中混勻形成單相溶液；所述水溶性藥物在水相中的濃度為0.1 5.0% w/v ；所述凍干保護(hù)劑在水相中的濃 度為0.1 3.0% w/v ；所述的親油性表面活性劑在油相中的濃度為20.0 45.0% w/v, 所述水相在單相溶液中的體積百分含量為20.0 50.0%。(2)冷凍干燥單相溶液將單相溶液速凍成固體，立即冷凍干燥去除水與叔丁醇，得到含納米粒的凍干物。(3)洗滌凍干物用有機(jī)溶劑離心洗滌凍干物2次以上，棄去上清液，收集沉淀物，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性藥物納米粒的制備方法，其特征在于，所述凍干保護(hù) 劑為蔗糖、乳糖、海藻糖和甘露醇中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性藥物納米粒的制備方法，其特征在于，所述親油性表 面活性劑為卵磷脂、磷脂酰膽堿、二油酸棕櫚酰膽堿、1，2-二油烯氧基3-三甲氨基丙 烷和二油?；字Ｒ掖及分械囊环N或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性藥物納米粒的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所 述速凍是采用浸入液氮或干冰或放入超低溫冰箱中短時(shí)間凍成固體；所述冷凍干燥的參 數(shù)為冷阱溫度-50 -55°C，真空度0.22 0.25mBar，干燥12h以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性藥物納米粒的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所 述有機(jī)溶劑為無水乙醇、異丙醇、叔丁醇和異辛烷中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的方法制備而得的水溶性藥物納米粒。
7.—種制備水溶性藥物納米?；鞈倚蜌忪F劑的方法，其特征在于，包括以下步驟(1)配制混懸藥液在權(quán)利要求6所述的水溶性藥物納米粒中，添加藥劑學(xué)上允許的輔料，超聲分散后 裝入氣霧瓶中，加上定量閥蓋，扎蓋封口。(2)制備混懸型氣霧劑將拋射劑定量壓入氣霧瓶中，將氣霧瓶置于20 30°C水浴中，超聲分散，檢漏質(zhì)檢 即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的水溶性藥物納米粒混懸型氣霧劑的制備方法，其特征在于， 所述拋射劑為四氟乙烷和/或七氟丙烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的水溶性藥物納米?；鞈倚蜌忪F劑的制備方法，其特征在于， 步驟(1)中所述藥劑學(xué)上允許的輔料為表面活性劑、潛溶劑、助懸劑和矯味劑中的一種 或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的水溶性藥物納米?；鞈倚蜌忪F劑的制備方法，其特征在 于，所述表面活性劑為油酸、司盤85、卵磷脂、磷脂酰膽堿或二油酸棕櫚酰胺膽堿，所 述表面活性劑在氣霧劑中的體積百分含量為0 10.0%;所述潛溶劑為無水乙醇、丙二醇 或異丙醇，所述潛溶劑在氣霧劑中的體積百分含量為0 5.0% ；所述助懸劑為植物精油 或C4 C7直鏈烷烴，所述助懸劑在氣霧劑中的體積百分含量為0 4.0% ；所述矯味劑為芳香性成分，所述矯味劑在氣霧劑中的體積百分含量為0 2.0%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水溶性藥物納米粒及其混懸型氣霧劑的制備方法，將水溶性藥物，凍干保護(hù)劑溶解于水中作為水相；將親油性表面活性劑溶解于叔丁醇中作為油相；將水相加入油相中形成單相溶液；將單相溶液速凍成固體，冷凍干燥除去水與叔丁醇，得到含納米粒的凍干物；采用有機(jī)溶劑離心洗滌凍干物，收集沉淀物，即得水溶性藥物納米粒。本發(fā)明制備的納米粒使用高凝固點(diǎn)和高蒸汽壓叔丁醇，很容易去除有機(jī)溶劑；避免了使用高能量研磨分散或者高速剪切均質(zhì)可能造成對藥物分子結(jié)構(gòu)的破壞降解，加快了溶劑的升華速度，縮短凍干時(shí)間；工藝相對簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)放大；制備的混懸型氣霧劑分散均勻，穩(wěn)定性良好，能取得較高的體外藥物沉積，適合肺部給藥。
文檔編號A61K9/12GK102018676SQ201010599249
公開日2011年4月20日 申請日期2010年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月21日
發(fā)明者吳傳斌, 譚銀合 申請人:中山大學(xué)