專利名稱：苯并噻唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I化合物及其可藥用酸加成鹽 其中R1是氫或低級烷基；R2是低級烷基、-(CH2)n-O-低級烷基、-C3-6-環(huán)烷基或-(CH2)n-NR’2；R’是氫、低級烷基或-(CH2)n-O-低級烷基，其中在R’2的情況下，其是彼此獨(dú)立的，或者R’2可以與N原子一起形成吡咯烷環(huán)；n是1、2或3。
現(xiàn)出人意料地發(fā)現(xiàn)通式I化合物是腺苷受體的配體。具體來說，本發(fā)明化合物對A2A-受體具有良好親和性，并且對A1-和A3受體具有高選擇性。
腺苷通過與特定的細(xì)胞表面受體相互作用來調(diào)節(jié)多種生理學(xué)功能。在1982年首次提出了腺苷受體作為藥物靶點(diǎn)的可能性。腺苷同時在結(jié)構(gòu)學(xué)和代謝方面與生物活性的核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)和環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)有關(guān)；并且同時在結(jié)構(gòu)學(xué)和代謝方面與生物化學(xué)甲基化試劑S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)有關(guān)；其在結(jié)構(gòu)上與輔酶NAD、FAD和輔酶A有關(guān)；并且與RNA有關(guān)。腺苷和這些相關(guān)的化合物一起對于調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的許多方面以及調(diào)節(jié)不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性具有重要意義。
腺苷受體被分類成A1、A2A、A2B和A3受體，屬于G蛋白偶聯(lián)的受體家族。腺苷激活腺苷受體引發(fā)信號傳導(dǎo)機(jī)制。這些機(jī)制依賴于與G蛋白結(jié)合的受體。每一種腺苷受體亞型均通過腺苷酸環(huán)化酶效應(yīng)器系統(tǒng)進(jìn)行分類表征，該系統(tǒng)使用cAMP作為第二信使。與Gi蛋白偶聯(lián)的A1和A3受體抑制腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平降低；而A2A和A2B受體與Gs蛋白偶聯(lián)并激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平升高。已知A1受體系統(tǒng)包括磷脂酶C的激活以及鉀和鈣離子通道的調(diào)節(jié)。A3亞型除了與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合外，還可以刺激磷脂酶C，從而激活鈣離子通道。
由各種物種(犬、人、大鼠、狗、雞、牛、豚鼠)克隆了A1受體(326-328個氨基酸)，在哺乳動物物種之間該受體具有90-95％的序列同一性。由犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆了A2A受體(409-412個氨基酸)。由人和小鼠克隆了A2B受體(332個氨基酸)，人A2B與人A1和A2A受體具有45％的同源性。由人、大鼠、狗、兔子和綿羊克隆了A3受體(317-320個氨基酸)。
有人提出A1和A2A受體亞型在腺苷對能量供給的調(diào)節(jié)中起補(bǔ)充作用。腺苷是一種ATP的代謝產(chǎn)物，它從細(xì)胞擴(kuò)散并局部地產(chǎn)生作用而激活腺苷受體，以降低氧的需求(A1)或增加氧供給(A2A)，從而恢復(fù)組織內(nèi)能量的供需平衡。兩種亞型的作用都是增加組織可以利用的氧的量，并使細(xì)胞免受因短時間的氧失衡所引起的損傷。內(nèi)源性腺苷的一個重要功能是防止創(chuàng)傷例如組織缺氧、局部缺血、低血壓和癲癇發(fā)作過程中的損傷。
此外，已知腺苷受體激動劑與表達(dá)大鼠A3受體的肥大細(xì)胞的結(jié)合導(dǎo)致三磷酸肌醇和胞內(nèi)鈣濃度增高，這增強(qiáng)了抗原誘導(dǎo)的炎性介質(zhì)的分泌。因此，A3受體在介導(dǎo)哮喘發(fā)作和其它過敏反應(yīng)中起作用。
腺苷是一種神經(jīng)調(diào)質(zhì)，它能夠調(diào)節(jié)腦生理功能的多個方面。內(nèi)源性腺苷—能量代謝與神經(jīng)元活性之間的中樞連接物—隨著行為狀態(tài)和(病)生理狀況而改變。在能量需求增加和能量利用降低的條件下(例如組織缺氧、低血糖和/或過度神經(jīng)元活性)，腺苷提供有力的保護(hù)反饋機(jī)制。在很多神經(jīng)和精神疾病例如癲癇、睡眠、運(yùn)動障礙(帕金森病或亨廷頓舞蹈病)、阿爾茨海默氏病、抑郁癥、精神分裂癥或成癮中，與腺苷受體的相互作用代表著治療干預(yù)的有希望的靶點(diǎn)。在創(chuàng)傷例如組織缺氧、局部缺血和癲癇發(fā)作之后，神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加。這些神經(jīng)遞質(zhì)最終引起神經(jīng)變性和神經(jīng)死亡，這會引起腦損傷或個體死亡。因此，模擬腺苷的中樞抑制作用的腺苷A1激動劑可用作神經(jīng)保護(hù)劑。有人提出腺苷是一種內(nèi)源性抗驚厥劑，可以抑制興奮性神經(jīng)元釋放谷氨酸并抑制神經(jīng)元放電。因此，腺苷激動劑可用作抗癲癇劑。腺苷拮抗劑可以刺激CNS的活性，并且已證實(shí)其可用作認(rèn)知促進(jìn)劑。選擇性A2a拮抗劑在治療各種形式的癡呆，例如在阿爾茨海默氏病中的癡呆，和神經(jīng)變性病癥例如中風(fēng)中具有潛在治療作用。腺苷A2a受體拮抗劑調(diào)節(jié)紋狀體GABA能神經(jīng)元的活性，并調(diào)節(jié)平滑肌和良好協(xié)調(diào)的運(yùn)動，從而給帕金森病癥狀提供了可能的治療。腺苷還參與鎮(zhèn)靜、催眠狀態(tài)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸、抑郁癥和藥物成癮(安非他明、可卡因、阿片樣物質(zhì)、酒精、煙堿、大麻素)所涉及的生理學(xué)過程。因此，作用于腺苷受體的藥物具有作為鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)痛藥、呼吸興奮藥、抗抑郁藥和治療藥物濫用的潛在治療價(jià)值。它們還可用于治療ADHD(注意力缺陷-多動癥)。
腺苷在心血管系統(tǒng)中的一個重要作用是作為心臟保護(hù)劑。內(nèi)源性腺苷水平會在局部缺血和組織缺氧時增加，并在創(chuàng)傷期間和之后(預(yù)適應(yīng))保護(hù)心臟組織。通過作用于A1受體，腺苷A1激動劑可保護(hù)心臟不受心肌缺血和再灌注引起的損傷。A2a受體對腎上腺素能功能的調(diào)節(jié)影響可涉及多種病癥例如冠狀動脈疾病和心力衰竭。對于希望提高抗腎上腺素能反應(yīng)的情形，例如在急性心肌缺血期間，A2a拮抗劑可以有治療價(jià)值。作用于A2a受體的選擇性拮抗劑還可以提高腺苷在終止室上性心律失常方面的有效性。
腺苷調(diào)節(jié)腎功能的許多方面，包括腎素釋放、腎小球?yàn)V過率和腎臟血流。拮抗腺苷的腎臟作用的化合物是潛在的腎臟保護(hù)劑。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗劑可以用于治療哮喘和其它過敏反應(yīng)，或者可用于治療糖尿病和肥胖。
許多文獻(xiàn)描述了關(guān)于腺苷受體的現(xiàn)有知識，例如下列出版物Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，
J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)，Am.J.Physiol.，276，H1113-1116，(1999)或Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本發(fā)明的目的是式I化合物本身，式I化合物及其可藥用鹽在制備用于治療涉及腺苷A2受體的疾病的藥物中的應(yīng)用，其制備方法，基于本發(fā)明化合物的藥物及它們的生產(chǎn)方法，以及式I化合物在控制或預(yù)防基于腺苷系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用的疾病中的應(yīng)用，這些疾病是例如阿爾茨海默氏病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸不足、抑郁、藥物成癮例如安非他明、可卡因、阿片樣物質(zhì)、酒精、煙堿、大麻素成癮，或哮喘、過敏反應(yīng)、組織缺氧、局部缺血、癲癇發(fā)作和物質(zhì)濫用。此外，本發(fā)明化合物可用作鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和用于病癥例如冠狀動脈疾病和心力衰竭的心臟保護(hù)劑。本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是基于A2A受體拮抗活性的那些，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，例如阿爾茨海默氏病、某些抑郁癥、藥物成癮、神經(jīng)保護(hù)和帕金森病以及ADHD的治療或預(yù)防。
本文中所用的術(shù)語“低級烷基”是指含有1-6個碳原子的飽和的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級烷基是具有1-4個碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”是指氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“低級烷氧基”是指經(jīng)由氧原子連接的烷基，其中烷基如上所定義。
術(shù)語“可藥用酸加成鹽”包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述酸是例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
優(yōu)選的本申請化合物是其中R2是-(CH2)n-O-低級烷基，且R1是氫或低級烷基的式I化合物，例如下列化合物
4-[(2-甲氧基-乙?；被?-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺或4-[(甲氧基乙酰基-甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺。
其中R2是C3-6-環(huán)烷基，且R1是氫或低級烷基的式I化合物也是優(yōu)選的，例如下列化合物4-[(環(huán)丙烷羰基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，4-[(環(huán)丁烷羰基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，4-[(環(huán)丙烷羰基-甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺或4-[(環(huán)丁烷羰基-甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺。
其中R2是低級烷基，且R1是氫或低級烷基的式I化合物也是優(yōu)選的，例如下列化合物N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-[(甲基-丙酰基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺，N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-(丙酰基氨基-甲基)-苯甲酰胺，4-[(乙?；?甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，4-(乙?；被?甲基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺或4-[(乙基-丙酰基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺。
其中R2是-(CH2)n-NR’2，且R1是低級烷基的式I化合物也是優(yōu)選的，例如4-[(二甲基氨基乙?；?甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-{[甲基-(吡咯烷-1-基-乙酰基)氨基]-甲基}-苯甲酰胺。
本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可通過本領(lǐng)域已知的方法制得，例如通過下述方法制得，該方法包括a)將式(2)化合物 與式(3)化合物反應(yīng)R2COCl (3)以生成式I化合物 其中R1和R2如上所定義，并且如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。
式I化合物可依據(jù)方法a)，并采用下列反應(yīng)方案1制得在反應(yīng)方案1中，原料(4)和中間體(5)、(6)、(7)、(8)和(9)的制備更詳細(xì)地描述在EP 00113219.0中。
反應(yīng)方案1 其中R1和R2如上所定義。
式I化合物可通過如下方法制得
將溶解在二氯甲烷中的式(2)化合物例如N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-氨基甲基-苯甲酰胺用吡啶和式(3)化合物例如甲氧基-乙酰氯或環(huán)丙烷羰基氯處理，在室溫?cái)嚢杓s15小時。加入飽和碳酸鈉水溶液，分離各相，萃取水溶液。將合并的有機(jī)相干燥，過濾并蒸發(fā)至干，獲得了相應(yīng)的式I化合物。
分離和純化化合物如果需要的話，可通過任意合適的分離或純化方法進(jìn)行本文所述化合物和中間體的分離和純化，所述方法有例如過濾、萃取、結(jié)晶、柱色譜法、薄層色譜法、厚層色譜法、制備型低壓或高壓液相色譜法或這些方法的組合。關(guān)于合適的分離和純化方法的具體舉例說明可參見下文中的制備和實(shí)施例。然而，當(dāng)然也可以使用其它等同的分離或純化方法。
式I化合物的鹽式I化合物可以是堿性的，例如當(dāng)殘基R2含有堿性基團(tuán)例如脂族或芳族胺基團(tuán)時，式I化合物是堿性的。在這樣的情況下，可將式I化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽。
轉(zhuǎn)化可通過用至少化學(xué)計(jì)算量的合適的酸處理來進(jìn)行，所述酸有例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。通常是將游離堿形式的本發(fā)明化合物溶解在惰性有機(jī)溶劑例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并將酸加到類似溶劑中。把溫度保持在0℃-50℃。所形成的鹽自發(fā)地沉淀出來，或者可用極性較弱的溶劑讓其從溶液中沉淀出來。
可通過用至少化學(xué)計(jì)算量的合適的堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等處理來將式I化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿。
式I化合物及其可藥用加成鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性。具體而言，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是腺苷受體配體，并且對腺苷A2A受體具有高親和性。
按照下文中給出的試驗(yàn)對化合物進(jìn)行研究。
人腺苷A2A受體用塞姆利基森林病毒表達(dá)系統(tǒng)在中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中重組表達(dá)人腺苷A2A受體。收獲細(xì)胞，通過離心洗滌兩次，勻化并再次通過離心進(jìn)行洗滌。將最后洗滌的膜沉積物懸浮在Tris(50mM)緩沖液中，所述緩沖液中含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2(pH7.4)(緩沖液A)。在96孔培養(yǎng)板中進(jìn)行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br.J.Pharmacol.121，353；1nM)結(jié)合試驗(yàn)，試驗(yàn)在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-l-賴氨酸SPA珠和0.1U腺苷脫氨酶的存在下、在最終體積為200μl的緩沖液A中進(jìn)行。用黃嘌呤胺同類物(XAC；2μM)測定非特異性結(jié)合。在10μM至0.3nM的10種濃度下對化合物進(jìn)行測定。所有試驗(yàn)均一式兩份地進(jìn)行并且重復(fù)至少兩次。將測定培養(yǎng)板在室溫下保溫1小時，然后離心并用Packard Topcount閃爍計(jì)數(shù)器測定結(jié)合的配體。用非線性曲線擬合程序計(jì)算IC50值并用Cheng-Prussoff方程計(jì)算Ki值。
優(yōu)選的化合物表現(xiàn)出pKi＞8.8
式I化合物及式I化合物的可藥用鹽可，例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式經(jīng)口服給藥。但也可例如以栓劑的形式直腸給藥，或者以注射液的形式胃腸外給藥。
式I化合物可用藥物惰性的、無機(jī)或有機(jī)載體加工以生產(chǎn)藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，可用作例如制備片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。用于軟明膠膠囊的適宜載體是，例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體的多元醇等。根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下通常不需要載體。用于制備溶液和糖漿的適宜載體是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適宜載體是，例如天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或者液體多元醇等。
此外，藥物制劑還可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們還可包含其它治療學(xué)上有益的物質(zhì)。
含有式I化合物或其可藥用鹽以及治療惰性的載體的藥物及其生產(chǎn)方法也是本發(fā)明的目的，所述生產(chǎn)方法包括，將一種或多種式I化合物和/或可藥用酸加成鹽以及，如果需要的話，一種或多種其它治療學(xué)上有益的物質(zhì)與一種或多種治療學(xué)惰性的載體一起制成蓋侖給藥形式。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物及其可藥用鹽可用于控制或預(yù)防基于腺苷受體拮抗活性的疾病，例如阿爾茨海默氏病、帕金森病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸不足、抑郁、哮喘、過敏反應(yīng)、組織缺氧、局部缺血、癲癇發(fā)作和物質(zhì)濫用。此外，本發(fā)明的化合物還可用作鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和心臟保護(hù)劑以及用于生產(chǎn)相應(yīng)的藥物。
根據(jù)本發(fā)明，最優(yōu)選的適應(yīng)癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如某些抑郁癥、神經(jīng)保護(hù)和帕金森病的治療或預(yù)防。
劑量可在較寬的限度內(nèi)變化，但在每個具體病例中，當(dāng)然應(yīng)根據(jù)個體需求進(jìn)行調(diào)整。在口服給藥的情況下，對于成人的日劑量可以為約0.01mg-約1000mg通式I化合物或相應(yīng)量的其可藥用鹽。該日劑量可以以單次劑量給藥，或者以劃分的劑量給藥，此外，當(dāng)需要時，劑量也可超過上限。
片劑(濕法制粒)項(xiàng)成分mg/片5mg25mg 100mg 500mg1.式I化合物5 25 1005002.無水乳糖DTG 12510530 1503.Sta-Rx 1500 6 6 6 304.微晶纖維素 30 30 30 1505.硬脂酸鎂 1 1 1 1總計(jì)167167167831制備方法1.混合1、2、3和4項(xiàng)并用純水制粒。
2.在50℃下干燥該顆粒。
3.用適宜的研磨設(shè)備使該顆粒過篩。
4.加入第5項(xiàng)并混合3分鐘；在適宜的壓片機(jī)上壓片。
膠囊制劑項(xiàng)成分mg/膠囊5mg 25mg 100mg 500mg1.式I化合物 5251005002.含水乳糖159 123 148---3.玉米淀粉25 3540 704.滑石粉 10 1510 255.硬脂酸鎂12 2 5總計(jì)200200300600制備方法1.將1、2和3項(xiàng)在適宜的混合器中混合30分鐘。
2.加入第4和5項(xiàng)并混合3分鐘。
3.填充到適合的膠囊中。
實(shí)施例14-[(2-甲氧基-乙?；被?-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺將溶解在二氯甲烷(5ml)中的N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-氨基甲基-苯甲酰胺(100mg，0.24mmol)用吡啶(29μl，0.36mmol)和甲氧基-乙酰氯(24μl，0.32mmol)處理，在室溫?cái)嚢?5小時。加入飽和碳酸鈉水溶液(6ml)，分離各相，用每次5ml的二氯甲烷將水溶液萃取2次。用硫酸鈉將合并的有機(jī)相干燥，過濾并蒸發(fā)至干。通過快速色譜法(二氧化硅，洗脫劑含有3％甲醇的二氯甲烷)純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色晶體(產(chǎn)率為71％)。MSm/e＝471(M+H+)。
按照實(shí)施例1中描述的一般方法，制得了實(shí)施例2-16的化合物。
實(shí)施例24-[(甲氧基乙?；?甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-甲基氨基甲基-苯甲酰胺和甲氧基-乙酰氯，制得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(產(chǎn)率為83％)。MSm/e＝485(M+H+)。
實(shí)施例3N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-{[(3-甲氧基-丙?；?-甲基氨基]-甲基}-苯甲酰胺使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-甲基氨基甲基-苯甲酰胺和3-甲氧基-丙酰氯，制得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(產(chǎn)率為46％)。MSm/e＝499(M+H+)。
實(shí)施例44-[(環(huán)丙烷羰基-甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-甲基氨基甲基-苯甲酰胺和環(huán)丙烷羰基氯，制得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(產(chǎn)率為82％)。MSm/e＝481(M+H+)。
實(shí)施例54-[(環(huán)丁烷羰基-甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-甲基氨基甲基-苯甲酰胺和環(huán)丁烷羰基氯，制得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(產(chǎn)率為59％)。MSm/e＝495(M+H+)。
實(shí)施例6N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-[(甲基-丙酰基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-甲基氨基甲基-苯甲酰胺和丙酰氯，制得了本標(biāo)題化合物，為白色晶體(產(chǎn)率為59％)。MSm/e＝469(M+H+)。
實(shí)施例7N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-(丙?；被?甲基)-苯甲酰胺使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-氨基甲基-苯甲酰胺和丙酰氯，制得了本標(biāo)題化合物，為灰白色晶體(產(chǎn)率為34％)。MSm/e＝455(M+H+)。
實(shí)施例8N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-[(3-甲氧基-丙?；被?-甲基]-苯甲酰胺使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-氨基甲基-苯甲酰胺和3-甲氧基-丙酰氯，制得了本標(biāo)題化合物，為白色晶體(產(chǎn)率為44％)。MSm/e＝485(M+H+)。
實(shí)施例94-[(環(huán)丙烷羰基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-氨基甲基-苯甲酰胺和環(huán)丙烷羰基氯，制得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(產(chǎn)率為64％)。MSm/e＝467(M+H+)。
實(shí)施例104-[(乙酰基-甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-甲基氨基甲基-苯甲酰胺和乙酰氯，制得了本標(biāo)題化合物，為白色晶體(產(chǎn)率為77％)。MSm/e＝455(M+H+)。
實(shí)施例114-[(環(huán)丁烷羰基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-氨基甲基-苯甲酰胺和環(huán)丁烷羰基氯，制得了本標(biāo)題化合物，為灰白色晶體(產(chǎn)率為52％)。MSm/e＝481(M+H+)。
實(shí)施例124-(乙酰基氨基-甲基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-氨基甲基-苯甲酰胺和乙酰氯，制得了本標(biāo)題化合物，為白色晶體(產(chǎn)率為17％)。MSm/e＝441(M+H+)。
實(shí)施例134-[(乙基-甲氧基乙?；?氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-乙基氨基甲基-苯甲酰胺和甲氧基-乙酰氯，制得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(產(chǎn)率為33％)。MSm/e＝499(M+H+)。
實(shí)施例144-[(乙基-丙?；?氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-乙基氨基甲基-苯甲酰胺和丙酰氯，制得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(產(chǎn)率為47％)。MSm/e＝483(M+H+)。
實(shí)施例154-[(二甲基氨基乙酰基-甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-甲基氨基甲基-苯甲酰胺和二甲基氨基-乙酰氯，制得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(產(chǎn)率為46％)。MSm/e＝498(M+H+)。
實(shí)施例16(中間體)4-[(氯乙酰基-甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-甲基氨基甲基-苯甲酰胺和氯乙酰氯，制得了本標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物(產(chǎn)率為51％)。MSm/e＝489(M+H+)。
實(shí)施例17N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基-甲基)-苯甲酰胺將氫化鈉(48mg，0.48mmol，60％的礦物油分散液)懸浮在二甲基甲酰胺(2.0ml)中，在0℃用吡咯烷-2-酮處理。在50℃攪拌1小時后，加入N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-氯甲基-苯甲酰胺(200mg，0.48mmol)，將該溶液在80℃攪拌5小時。真空除去揮發(fā)性組分，通過快速色譜法(二氧化硅，洗脫劑二氯甲烷/甲醇19∶1)純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色晶體(產(chǎn)率為86％)。MSm/e＝467(M+H+)。
實(shí)施例184-[({[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺將4-[(氯乙?；?甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺(100mg，205mmol)溶解在N-(2-甲氧基乙基)-甲基胺(1.8ml，21mmol)中，將該混合物在55℃攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和二氯甲烷(50ml)，分離各相，用每次50ml的二氯甲烷將水相萃取2次。用硫酸鎂將合并的有機(jī)層干燥，并蒸發(fā)。通過快速色譜法(二氧化硅，洗脫劑含有5％甲醇的二氯甲烷)純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色晶體(產(chǎn)率為74％)，mp 171-173℃。MSm/e＝542(M+H+)。
按照實(shí)施例18中描述一般方法，制得了實(shí)施例19的化合物。
實(shí)施例19N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-{[甲基-(吡咯烷-1-基-乙?；?-氨基]-甲基}-苯甲酰胺使用4-[(氯乙酰基-甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺和吡咯烷，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色晶體(61％)，mp 114-116℃。MSm/e＝524(M+H+)。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其可藥用酸加成鹽 其中R1是氫或低級烷基；R2是低級烷基、-(CH2)n-O-低級烷基、-C3-6-環(huán)烷基或-(CH2)n-NR’2；R’是氫、低級烷基或-(CH2)n-O-低級烷基，其中在R’2的情況下，其是彼此獨(dú)立的，或者R’2可以與N原子一起形成吡咯烷環(huán)；n是1、2或3。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R2是-(CH2)n-O-低級烷基，且R1是氫或低級烷基。
3.權(quán)利要求2的式I化合物，其中所述化合物是4-[(2-甲氧基-乙酰基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺或4-[(甲氧基乙?；?甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是C3-6-環(huán)烷基，且R1是氫或低級烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物是4-[(環(huán)丙烷羰基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，4-[(環(huán)丁烷羰基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，4-[(環(huán)丙烷羰基-甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺或4-[(環(huán)丁烷羰基-甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是低級烷基，且R1是氫或低級烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物是N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-[(甲基-丙?；?氨基)-甲基]-苯甲酰胺，N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-(丙?；被?甲基)-苯甲酰胺，4-[(乙?；?甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，4-(乙?；被?甲基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺或4-[(乙基-丙酰基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是-(CH2)n-NR’2，且R1是低級烷基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中所述化合物是4-[(二甲基氨基乙?；?甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-{[甲基-(吡咯烷-1-基-乙酰基)氨基]-甲基}-苯甲酰胺。
10.制備權(quán)利要求1-9的化合物的方法，所述方法包括a)將式(2)化合物 與式(3)化合物反應(yīng)R2COCl (3)以生成式I化合物 其中R1和R2如權(quán)利要求1所定義，并且如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。
11.通過權(quán)利要求10的方法或相當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽涞臋?quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物。
12.包含一種或多種權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物和可藥用賦形劑的藥物。
13.用于治療涉及腺苷受體的疾病的權(quán)利要求12的藥物。
14.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物在治療疾病中的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療涉及腺苷A2A受體的疾病的相應(yīng)藥物中的應(yīng)用。
16.前述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽，其中R
文檔編號A61K31/428GK1596112SQ02823693
公開日2005年3月16日 申請日期2002年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月29日
發(fā)明者A·弗洛爾, R·雅各布-勞特恩, R·D·諾可羅司, C·里莫 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司