專利名稱：o－茴香酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為核內(nèi)受體的過氧化物酶體增殖藥活性化受體(PPAR)、特別是人過氧化物酶體增殖藥活性化受體啟動(dòng)藥，與這些有關(guān)的高血脂和糖尿病等代謝性疾病的預(yù)防和/或治療上有效的o-茴香酰胺衍生物和其加成鹽及這些的制造方法以及含有這些化合物的醫(yī)藥品組合物。
背景技術(shù)：
過氧化物酶體增殖藥活性化受體是與甾體受體、類視黃色體受體、旋轉(zhuǎn)體受體等相同地屬于核內(nèi)受體超家族的配位體依賴性的轉(zhuǎn)錄因子，在此之前，用以人為主的各種動(dòng)物種鑒定了組織分布不同的三個(gè)同種型(α型、β(或δ)、γ型)(proc.Natl.Acad.Sci.，1992，89，4653)。其中過氧化物酶體增殖藥活性化受體α分布在脂肪酸的異化能高的肝臟或腎臟中，特別是在肝臟中看到高表達(dá)(Endocrinology，1995，137，354)，將與脂肪酸的代謝或細(xì)胞內(nèi)輸送有關(guān)的基因(例如酰基CoA合成酶、脂肪酸結(jié)合蛋白質(zhì)或脂蛋白脂肪酶)及與膽固醇或中性脂質(zhì)代謝有關(guān)的旋轉(zhuǎn)體(AI、AII、CIII)基因的表達(dá)控制在正或負(fù)。另外，過氧化物酶體增殖藥活性化受體γ高表達(dá)在脂肪細(xì)胞中，與脂肪細(xì)胞的分化有關(guān)的(J.Lipid.Res.，1996，37，907)等過氧化物酶體增殖藥活性化受體的各同種型，在特定的臟器或組織中起到特異的作用。
進(jìn)而，公開了過氧化物酶體增殖藥活性化受體α的擇出小鼠隨著年齡增加呈現(xiàn)高中性脂肪血癥，成為以白色脂肪細(xì)胞增加為主的肥胖(J.Biol.Chem.，1998，273，29577)，強(qiáng)烈地提示了過氧化物酶體增殖藥活性化受體α的活性化和血中脂質(zhì)(膽固醇及中性脂質(zhì))降低作用的關(guān)系。同樣表明了作為顯示血糖降低作用、高胰島素血癥改善作用的噻唑烷-2，4-二酮衍生物的、特洛格利他腙、必歐格利他腙及露其格利他腙，主要的細(xì)胞內(nèi)標(biāo)的蛋白質(zhì)是過氧化物酶體增殖藥活性化受體γ，使過氧化物酶體增殖藥活性化受體γ的轉(zhuǎn)錄活性化增大(Endocrinology.，1996，137，4189，Cell.，1995，83，803及813)，強(qiáng)烈地顯示了過氧化物酶體增殖藥活性化受體γ的活性化和血糖降低作用的關(guān)系。
考慮這樣的過氧化物酶體增殖藥活性化受體的轉(zhuǎn)錄因子的功能時(shí)，可期待使人過氧化物酶體增殖藥活性化受體活性化的化合物起到將血中脂質(zhì)(膽固醇及中性脂質(zhì))降低作用和/或血糖降低作用為目的的醫(yī)藥用途。
作為過氧化物酶體增殖藥活性化受體α的配位體，對(duì)于過氧化物酶體增殖藥活性化受體α的親和性的化合物，公開了二十烷酸，特別是8-羥基二十四烯酸(8-HETE)及8-羥基二十五烯酸(8-HEPE)(Proc.Natl.Acad.Sci.，1997，94，312)。
可是，這些內(nèi)因性的不飽和脂肪酸衍生物，由于不穩(wěn)定難以作為醫(yī)藥使用，同時(shí)也是與本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)不同的。另外，作為具有過氧化物酶體增殖藥活性化受體α啟動(dòng)作用的化合物，公開在WO-97/25042號(hào)及WO-97/36579號(hào)等中，都與本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)不同，同時(shí)啟動(dòng)作用效果也未能滿足一定的強(qiáng)度。作為具有過氧化物酶體增殖藥活性化受體γ啟動(dòng)作用的化合物，已知有日本第51189/1985號(hào)、第267580/1986號(hào)及第131169/1989號(hào)發(fā)明專利申請(qǐng)公開公報(bào)等一系列的噻唑烷-2，4-二酮衍生物?？墒?，都與本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)不同。
高脂血癥和糖尿病是現(xiàn)代的主要疾病的同時(shí)，也指出了這些將成為危險(xiǎn)因子，與動(dòng)脈硬化性疾病，特別是冠狀動(dòng)脈硬化癥有聯(lián)系。因此，從治療或預(yù)防看，強(qiáng)烈希望開發(fā)基于新的作用的有效且安全性高的代謝性疾病治療藥。
發(fā)明的公開本發(fā)明者們著眼于與人過氧化物酶體增殖藥活性化受體的脂質(zhì)代謝或脂肪細(xì)胞的分化等有關(guān)的特異作用，作為代謝性疾病治療藥具有有效性及安全性高的新的結(jié)構(gòu)的藥物的研制作為目的進(jìn)行銳意研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)用下述通式(1)表示的o-茴香酰胺衍生物具有優(yōu)良的人過氧化物酶體增殖藥活性化受體啟動(dòng)作用，作為代謝性疾病治療藥是有用的，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明是用通式(1)表示的o-茴香酰胺衍生物及其藥劑上容許的鹽以及其水合物。 [式中，R表示羧基、羧甲基、CH2CHXCOY(其中，X表示巰基或S(O)nMe(n＝0，1或2)、Y表示氨基或羥基)]用本發(fā)明的通式(1)表示的化合物的藥劑上容許的鹽是常用的，可舉出金屬鹽例如堿金屬鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬類金屬(鈣鹽、鎂鹽等)、鋁鹽。
另外，在本發(fā)明的通式(1)中的R是CH2CHXCOY的化合物中包括了基于不對(duì)稱碳的光學(xué)活性體，進(jìn)而在X是SOMe基時(shí)，包括了基于其立體的立體異構(gòu)體，但這些異構(gòu)體及混合物都包括在本按照本發(fā)明，作為上述通式(1)的化合物可用如下圖所示的方法進(jìn)行制造。

即，用通式(1-a)表示的化合物，可用上圖所示的工序按照通常的方法，將羧基直接地或變換成反應(yīng)性衍生物后，通過縮合來制造。
進(jìn)行羧基的直接反應(yīng)時(shí)，可以在二氯甲烷、氯仿、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶劑中，縮合劑的存在下及堿的存在下或者非存在下，進(jìn)而在添加劑存在下或者非存在下實(shí)施。作為縮合劑可以舉出二環(huán)己基碳化二亞胺、1-[3-(二甲基胺)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、氰基磷酸二乙酯、聯(lián)苯基磷酸疊氮基化物、羰基二咪唑等。作為堿可以舉出氫氧化鈉等的堿金屬氫氧化物、碳酸鉀等的堿金屬碳酸鹽，或者吡啶、三乙基胺等的有機(jī)堿。作為添加劑，可以舉出N-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺和3，4-二氫-3-羥基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪等。
使用反應(yīng)性衍生物時(shí)，在二氯甲烷、氯仿、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶劑中，作為堿，例如氫氧化鈉等的堿金屬氫氧化物、碳酸鉀等的堿金屬碳酸鹽，或者吡啶、三乙基胺等的有機(jī)堿存在下或者非存在下進(jìn)行實(shí)施。作為羧基反應(yīng)性衍生物，可以舉出酰氯化合物、酰溴化合物、酸酐、羰基咪唑等。作為反應(yīng)溫度，可在-20℃～100℃下，優(yōu)選地是在0℃～室溫下實(shí)施。
用通式(1-b)表示的化合物，可用通常的氧化劑氧化后，必要時(shí)，通過加水分解來制造。即R1是甲?；鶗r(shí)，可以使用通常的氧化劑，例如氧化鉻、高錳酸鉀、氧化銀、過氧化物，但是最好是使用鉻酸的瓊斯試劑進(jìn)行氧化。反應(yīng)溫度是在用冰冷卻的溫度～室溫。R1是氰基甲基時(shí)，可以使用過氧化物、酸、堿進(jìn)行，但是最好是用濃硫酸、濃鹽酸等的酸或者過氧化氫變換成氨基甲?；谆?，用氫氧化鈉或氫氧化鉀等的堿加水分解。反應(yīng)溫度是50℃～溶劑回流溫度，作為反應(yīng)溶劑使用醇-水系(甲醇、乙醇等)進(jìn)行實(shí)施。
用通式(1-d)中的X2是甲基硫基化合物及用(1-e)表示的化合物，可將用通式(1-a)表示的化合物中的R1是硝基化合物在有機(jī)溶劑，例如乙醇、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等中，在室溫～加熱下，鈀/碳等的催化劑存在下，常壓～329kPa下，作成還原胺體(1-c)后，進(jìn)行米爾文芳基化(Meerwein Arylation)反應(yīng)，進(jìn)而，通過與NaSMe作用來制造。也就是米爾文芳基化(Meerwein Arylation)反應(yīng)是將還原后得到的胺體，在有機(jī)溶劑，例如甲醇、乙醇等的醇類，丙酮、甲基乙基酮等的酮類、水及這些的混合溶劑中，在鹽酸、氫溴酸等的鹵化氫存在下，用亞硝酸鈉等的亞硝酸類重氮化后，在丙烯酰胺或丙烯酸酯(甲基、乙基或芐基酯等)的存在下，使其與催化劑量的氧化亞銅、氯化亞銅等的亞銅鹽類作用來進(jìn)行的。進(jìn)而，甲硫基化，是在NaSMe存在下，在有機(jī)溶劑，例如甲醇、乙醇等的醇溶劑中，通過加熱回流來實(shí)施的。作為酯體的(1-e)，是在氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等的堿或鹽酸、硫酸等的酸存在下，室溫～加熱回流的條件下，通過加水分解可以導(dǎo)入相應(yīng)羧酸體。通式(1-d)中的X2是乙酰硫基時(shí)，進(jìn)行氨基體(1-c)的米爾文芳基化(Meerwein Arylation)反應(yīng)后，通過與硫代醋酸鉀作用來制造的。反應(yīng)可在有機(jī)溶劑，例如四氫呋喃、二噁烷等中，在室溫～50℃下實(shí)施。
通式(1-f)中的X3是甲基亞磺酰基、甲基磺?；鶗r(shí)及用(1-g)表示的化合物是，使用過氧化物氧化分別將相應(yīng)的通式(1-d)中的X2是甲硫基及用(1-e)表示的化合物，必要時(shí)加水分解而制造的。作為過氧化物，可舉出過氧化氫水、過苯甲酸、過醋酸、間氯過苯甲酸(mCPBA)。反應(yīng)可在有機(jī)溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯等中，在用冰冷卻的溫度～室溫下實(shí)施。另外，磺化體(n＝2)可使用過剩的氧化物直接得到，但是在得到亞磺酰體(n＝1)后，進(jìn)而通過同樣的氧化而得到。酯體，可在氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等的堿或鹽酸、硫酸等的酸存在下，室溫～加熱回流的溫度條件下，通過加水分解可以引導(dǎo)出相當(dāng)?shù)聂人狍w(1-g)。同樣，通式(1-f)中的X3是巰基的化合物時(shí)，可將相當(dāng)通式(1-d)中的X2是乙?；幕衔?，在氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等的堿或鹽酸、硫酸等的酸存在下，用冰冷卻的溫度～室溫的溫度條件下，通過加水分解可以引導(dǎo)出相當(dāng)?shù)膸€基體。
進(jìn)而，亞磺酰體(1-f，n＝1)中所看到的立體異構(gòu)體，是通過不對(duì)稱氧化，例如使用第比斯(Davis)試劑(J.Am.Chem.Soc.，1992，114，1428)硒絡(luò)合物那樣的光學(xué)活性的配位體，進(jìn)行立體選擇的氧化而得到的。
本發(fā)明化合物的給藥形式，可以舉出片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、吸入劑或糖漿等經(jīng)口服或注射或者坐劑等非口服的。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方案以下，通過具體實(shí)施例說明本發(fā)明，但是本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。
實(shí)施例14-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)氨基甲酰]苯甲酸
向5-甲酰-2-甲氧基苯甲酸1.00g、二氯甲烷50ml的懸浮液中，加入三乙胺1.00ml、氯碳酸乙酯0.60ml，室溫下攪拌15分鐘后，加入4-三氟甲基芐基胺1.17g的二氯甲烷10ml溶液，進(jìn)而，在室溫下攪拌3小時(shí)。用水洗滌反應(yīng)液后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾出溶劑。得到的殘?jiān)弥V(硅膠，己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)精制后，用乙醚-醋酸乙酯-己烷的混合溶劑重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的5-甲酰-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺1.46g。
熔點(diǎn)116～117℃元素分析值(％)C17H14F3NO3計(jì)算值(％)C，60.54；H，4.18；N，4.15實(shí)測(cè)值(％)C，60.80；H，4.09；N，4.28在用冰冷卻的溫度下，向5-甲酰-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺500mg中加入丙酮20ml，瓊斯試劑0.5ml，攪拌25分鐘，進(jìn)而加入瓊斯試劑0.2ml，攪拌35分鐘。向反應(yīng)液中加入水100ml用二氯甲烷(加入少量的丙酮)萃取100ml×2。有機(jī)層用飽和食鹽水50ml洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸餾后得到的殘?jiān)弥V(硅膠，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1，逐漸增加甲醇)精制后，用己烷-丙酮重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的目的物270mg。
熔點(diǎn)235.5～236.5℃、質(zhì)譜分析值m/z 353(M+)元素分析值(％)C17H14F3NO4計(jì)算值(％)C，57.79；H，3.99；N，3.96實(shí)測(cè)值(％)C，57.99；H，3.95；N，4.01實(shí)施例24-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲酰]苯基醋酸 向公知的5-氰基甲基-2-甲氧基苯甲酸2.55g中，加入二甲基甲酰胺50ml，4-三氟甲基芐胺2.57g、氰基磷酸二乙酯2.66g、三乙胺2.00ml，用冰冷卻的溫度下攪拌20分鐘，室溫下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液注入水中，用醋酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑后得到的殘?jiān)眉和?乙醚重結(jié)晶，過濾，得到無色結(jié)晶的5-氰基甲基-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺4.44g。
熔點(diǎn)124～125℃元素分析值(％)C18H15F3N2O2計(jì)算值(％)C，62.07；H，4.34；N，8.04實(shí)測(cè)值(％)C，62.03；H，4.27；N，7.99向5-氰基甲基-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺484mg中加入乙醇10ml、30％過氧化氫水0.6ml、0.1mol/l氫氧化鈉5ml，在50℃下攪拌1小時(shí)后，再次加入30％過氧化氫水0.6ml、0.1mol/l氫氧化鈉5ml，在50℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液注入到水中，用醋酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾溶劑后，得到的殘?jiān)弥V(硅膠、二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～50∶1)精制，得到無色結(jié)晶5-氨基甲?；?2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺318mg。
熔點(diǎn)192～193℃元素分析值(％)C18H17F3N2O3
計(jì)算值(％)C，59.02；H，4.68；N，7.65實(shí)測(cè)值(％)C，58.87；H，4.56；N，7.63向5-氨基甲?；?2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺700mg中加入乙醇21ml、1mol/l氫氧化鈉水溶液7ml，加熱回流18小時(shí)。將反應(yīng)液注入到水中，用醋酸乙酯洗滌，進(jìn)而，用2mol/l鹽酸調(diào)節(jié)到pH值為1～2后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層，再用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾溶劑，用乙醚懸浮得到的殘?jiān)?，過濾結(jié)晶。得到的結(jié)晶用二氯甲烷重結(jié)晶后，得到白色結(jié)晶的目的物435mg。
熔點(diǎn)167～168℃元素分析值(％)C18H16F3NO4計(jì)算值(％)C，58.86；H，4.39；N，3.81實(shí)測(cè)值(％)C，58.72；H，4.34；N，3.86實(shí)施例35-[2-氨基甲酰-2-(甲硫基)乙基]-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺 向2-甲氧基-5-硝基苯甲酸17.2g的二氯甲烷35ml的懸浮液中，加入乙二酰氯35ml及二甲基甲酰胺1滴，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓蒸餾出溶劑，向殘?jiān)屑尤攵谆柞０?50ml、三乙胺15ml、4-三氟甲基芐胺16.9g，室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液注入水中，用醋酸乙酯萃取150m×3，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑，得到的殘?jiān)眉和椤么姿嵋阴ィ?∶1結(jié)晶后，過濾結(jié)晶。得到淡黃色結(jié)晶的2-甲氧基-5-硝基-[N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺26.6g。
熔點(diǎn)108～109℃元素分析值(％)C16H13F3N2O4計(jì)算值(％)C，54.24；H，3.70；N，7.91實(shí)測(cè)值(％)C，54.27；H，3.73；N，7.98在氬氣氛下，向2-甲氧基-5-硝基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺26.6g中加入醋酸乙酯270ml、10％鈀碳2.6g后用氫氣置換，在氫氣氣氛下，室溫下攪拌8小時(shí)。用硅藻土過濾催化劑，用醋酸乙酯充分洗滌濾取物后，減壓濃縮濾液。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(硅膠、醋酸乙酯)精制，得到無色結(jié)晶的5-氨基-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺24.5g。
熔點(diǎn)115～117℃元素分析值(％)C16H15F3N2O2計(jì)算值(％)C，59.26；H，4.66；N，8.64實(shí)測(cè)值(％)C，58.96；H，4.57；N，8.68向5-氨基-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺2.26g的丙酮27ml及甲醇11ml溶液中，在用冰冷卻的溫度下加入47％氫溴酸溶液5.6ml，亞硝酸鈉540mg，水2ml，攪拌10分鐘。向反應(yīng)液中加入丙烯酰胺3.00g，加熱到30℃后，加入少量的氧化銅135mg，進(jìn)而在30℃下加熱并攪拌。減壓蒸餾溶劑后，向殘?jiān)屑尤?5％氨水，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑后，得到的殘?jiān)眉和椤么姿嵋阴ィ?∶1結(jié)晶后，過濾結(jié)晶。得到無色結(jié)晶的5-(2-溴-2-氨基甲酰乙基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺1.55g。
熔點(diǎn)192～193℃元素分析值(％)C19H18BrF3N2O3計(jì)算值(％)C，49.69；H，3.95；N，6.10實(shí)測(cè)值(％)C，49.65；H，3.82；N，6.11向5-(2-溴-2-氨基甲酰乙基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺1.00g中加入乙醇60ml、NaSMe200mg，加熱回流3小時(shí)后，放置一夜。減壓蒸餾出溶劑，殘?jiān)屑尤胨?，用二氯甲烷萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑，得到的殘?jiān)弥V(硅膠，己烷∶醋酸乙酯＝1∶6)精制后，得到無色結(jié)晶的目的物865mg。
熔點(diǎn)152.5～153.5℃元素分析值(％)C20H21F3N2O3S計(jì)算值(％)C，56.33；H，4.96；N，6.57實(shí)測(cè)值(％)C，56.42；H，4.97；N，6.55實(shí)施例45-[2-氨基甲酰-2-(甲基亞磺酰基)乙基]-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺 在5-[2-氨基甲酰-2-(甲硫基)乙基]-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺639mg中在用冰冷卻的溫度下加入二氯甲烷70ml、間氯過苯甲酸368mg攪拌3小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水依次洗滌反應(yīng)液，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑，得到的殘?jiān)弥V(硅膠，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1～20∶1)精制，得到無色結(jié)晶的目的物486mg。
熔點(diǎn)170～171℃元素分析值(％)C20H21F3N2O4S計(jì)算值(％)C，54.29；H，4.78；N，6.33實(shí)測(cè)值(％)C，54.11；H，4.72；N，6.40實(shí)施例55-[2-氨基甲酰-2-(甲基磺?；?乙基]-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺 在5-[2-氨基甲酰-2-(甲基亞磺酰基)乙基]-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺274mg中加入二氯甲烷100ml、間氯過苯甲酸155mg攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水，濾去不溶物。用飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑，得到的殘?jiān)弥V(硅膠，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1～20∶1)精制，得到無色結(jié)晶的目的物201mg。
熔點(diǎn)219～220℃元素分析值(％)C20H21F3N2O5S計(jì)算值(％)C，52.40；H，4.62；N，6.11
實(shí)測(cè)值(％)C，52.24；H，4.52；N，6.09實(shí)施例65-(2-氨基甲酰-2-巰基乙基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺 在5-(2-溴-2-氨基甲酰乙基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺1.00g中，在氬氣氛下加入四氫呋喃80ml、硫代醋酸鉀368mg室溫下攪拌6小時(shí)。減壓蒸餾出溶劑，在殘?jiān)屑尤氪姿嵋阴?，用水、飽和食鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑，得到的殘?jiān)眉和?醋酸乙酯結(jié)晶，濾取結(jié)晶，得到淺褐色結(jié)晶的5-(2-乙酰硫基-2-氨基甲?；一?-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺904mg。
熔點(diǎn)159～161℃元素分析值(％)C21H21F3N2O4S計(jì)算值(％)C，55.50；H，4.66；N，6.16實(shí)測(cè)值(％)C，55.32；H，4.58；N，6.18在5-(2-乙酰硫基-2-氨基甲?；一?-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺300mg中，在氬氣氛下加入飽和氨甲醇30ml室溫下攪拌3小時(shí)。減壓蒸餾出溶劑，得到的殘?jiān)眉和?醋酸乙酯重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶195mg的目的物。
熔點(diǎn)159～161℃
元素分析值(％)C19H19F3N2O3S計(jì)算值(％)C，55.33；H，4.64；N，6.79實(shí)測(cè)值(％)C，55.08；H，4.63；N，6.82實(shí)施例73-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲?；交鵠-2-(甲硫基)丙酸 在5-氨基-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺17.3g的丙酮170ml及甲醇85ml溶液中在冰-鹽冷卻下加入47％氫溴酸溶液43ml、亞硝酸鈉4.15g的水溶液17ml攪拌10分鐘。在反應(yīng)液中加入丙烯酸甲酯26ml加熱到30℃后，一點(diǎn)點(diǎn)地加入氧化銅1.04g，進(jìn)而在40～50℃下加熱攪拌1小時(shí)。減壓蒸餾出溶劑，在殘?jiān)屑尤?5％氨水，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑，得到的殘?jiān)眉和?醋酸乙酯結(jié)晶后，濾取結(jié)晶，得到淺褐色結(jié)晶的2-溴-3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲?；交鵠丙酸甲酯10.3g。
熔點(diǎn)110～111℃元素分析值(％)C20H19F3NO4計(jì)算值(％)C，50.65；H，4.04；N，2.95實(shí)測(cè)值(％)C，50.74；H，3.86；N，3.05在2-溴-3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲?；交鵠丙酸甲酯2.00g中，加入無水甲醇100ml、NaSMe 380mg加熱回流6小時(shí)。減壓蒸餾出溶劑，在殘?jiān)屑尤胨枚燃淄檩腿?。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑，得到的殘?jiān)弥V(硅膠，己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)精制，得到無色結(jié)晶的3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲硫基)丙酸甲酯1.23g。
熔點(diǎn)127～128℃元素分析值(％)C21H22F3NO4S計(jì)算值(％)C，57.13；H，5.02；N，3.17實(shí)測(cè)值(％)C，57.01；H，4.91；N，3.19在3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲?；交鵠-2-(甲硫基)丙酸甲酯300mg中加入甲醇7ml、氫氧化鋰33mg的水溶液3ml室溫下攪拌1小時(shí)后，進(jìn)而加熱回流5小時(shí)。減壓蒸餾出溶劑，在殘?jiān)屑尤胨靡颐严礈臁⑺畬佑?mol/l鹽酸調(diào)制成pH值1～2，用乙醚萃取。水洗有機(jī)層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑，得到的結(jié)晶用己烷-丙酮重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的目的物239mg。
熔點(diǎn)170～171℃元素分析值(％)C20H20F3NO4S計(jì)算值(％)C，56.20；H，4.72；N，3.28實(shí)測(cè)值(％)C，56.14；H，4.56；N，3.20實(shí)施例83-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲?；交鵠-2-(甲基亞磺?；?丙酸(高極性體及低極性體) 在3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲?；交鵠-2-(甲硫基)丙酸1.00g中，加入丙酮20ml、芐基溴600mg及碳酸鉀490mg加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)液注入水中用醋酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑，得到的殘?jiān)弥V(硅膠，己烷∶乙醚＝5∶1)精制，用己烷-乙醚結(jié)晶后濾取，得到無色結(jié)晶的3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲硫基)丙酸芐基酯1.13g。
熔點(diǎn)77～79℃元素分析值(％)C27H26F3NO4S計(jì)算值(％)C，62.66；H，5.06；N，2.71實(shí)測(cè)值(％)C，62.72；H，5.06；N，2.76在3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲?；交鵠-2-(甲硫基)丙酸芐基酯1.00g的二氯甲烷20ml溶液中，在用冰冷卻的溫度下加入間氯過苯甲酸429mg攪拌30分鐘。用飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水依次洗滌反應(yīng)液，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑，得到的殘?jiān)弥V(硅膠，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)精制，得到無色油狀物的3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲?；交鵠-2-(甲基亞磺?；?丙酸芐基酯的非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體混合物915mg。使用高速液相色譜(柱Inertsil ODS-2，柱溫度25℃，移動(dòng)相∶乙腈∶稀釋磷酸(1→1000)＝1∶1，7.5ml/min、測(cè)定波長(zhǎng)240mm)分取非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體混合物，用二氯甲烷萃取各個(gè)洗脫液，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑，分別得到的殘?jiān)弥V(硅膠，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)精制，得到無色油狀物的高極性體的芐基酯383mg及低極性體的芐基酯514mg。
高極性體的芐基酯體400MHz1H-NMR(CDCl3)δ2.55(1H，s，SOMe)，3.32(2H，d，J＝8Hz，CH2CHS)，3.79(1H，t，J＝8Hz，CH2CHS)，3.93(3H，s，OMe)，4.73(2H，d，J＝6Hz，CH2N)，5.15(1H，d，J＝12Hz，OCH2Ar)，5.22(1H，d，J＝12Hz，OCH2Ar)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.26-7.34(6H，m，ArH)，7.47(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.60(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz，ArH)，8.27(1H，t，J＝6Hz，CONH)高分解能質(zhì)量分析C27H27F3NO5S(M+1)計(jì)算值534.1562、測(cè)定值534.1592低極性體的芐基酯體400MHz1H-NMR(CDCl3)δ2.60(1H，s，SOMe)，3.26(1H，dd，J＝10.4，14Hz，CH2CHS)，3.35(2H，dd，J＝4.4，14Hz，CH2CHS)，3.79(1H，dd，J＝4.4，10.4Hz，CH2CHS)，3.93(3H，s，OMe)，4.74(2H，d，J＝6Hz，CH2N)，5.13(2H，s，OCH2Ar)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz，ArH)，7.22-7.32(6H，m，ArH)，7.47(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.60(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.11(1H，d，J＝3.2Hz，ArH)，8.26(1H，t，J＝6Hz，CONH)高分解能質(zhì)量分析C27H27F3NO5S(M+1)計(jì)算值534.1562、測(cè)定值534.1562分取后，在得到的3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲基亞磺?；?丙酸芐基酯(高極性體的芐基酯體)370mg中，氮?dú)夥障?，加入乙?0ml及7.5％鈀碳(耐硫性)100mg，氫置換后，在室溫氫氣氛下，攪拌2小時(shí)。進(jìn)而，加入7.5％鈀碳(耐硫性)100mg，分別在氫氣氛下，攪拌1小時(shí)，完成反應(yīng)。過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液，得到的殘?jiān)弥V(硅膠，二氯甲烷∶醋酸乙酯＝50∶1～二氯甲烷∶甲醇∶醋酸＝50∶1∶1)精制，用乙醚-丙酮重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲酰基苯基]-2-甲基亞磺?；?高極性體)176mg。
熔點(diǎn)135～137℃高速液相色譜純度試驗(yàn)99％de(測(cè)定條件柱Inertsil ODS-3，φ4.6×250mm，測(cè)定波長(zhǎng)240nm，流量1.0ml/min，移動(dòng)相∶乙腈∶稀釋磷酸水(1→1000)＝45∶55，柱溫度30℃)元素分析值(％)C20H20F3NO5S計(jì)算值(％)C，54.17；H，4.55；N，3.16實(shí)測(cè)值(％)C，53.94；H，4.51；N，3.13400MHz1H-NMR(d6-DMSO)δ2.66(1H，s，SOMe)，3.05(1H，dd，J＝5.5，14Hz，CH2CHS)，10(1H，dd，J＝10，14Hz，CH2CHS)，3.85-3.93(4H，m，CH2CHS，OMe)，4.57(2H，d，J＝6Hz，CH2N)，7.10(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.37(1H，dd，J＝2.4，8.5Hz，ArH)，7.54(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz，ArH)，7.70(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.82(1H，t，J＝6Hz，CONH)，13.10(1H，brs，COOH)同樣地分取后，將得到的3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲?；交鵠-2-(甲基亞磺酰基)丙酸芐基酯(低極性體的芐基酯體)480mg通過還原性地脫芐基化反應(yīng)，得到無色結(jié)晶的3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲?；交鵠-2-(甲基亞磺酰基)丙酸(低極性體)270mg。
熔點(diǎn)127～128℃高分解能質(zhì)量分析C20H21F3NO5S(M+1)計(jì)算值444.1093、測(cè)定值444.1090400MHz1H-NMR(d6-DMSO)δ2.68(1H，s，SOMe)，3.02(1H，dd，J＝10，13.8Hz，CH2CHS)，(1H，dd，J＝4，13.8Hz，CH2CHS)，3.86-3.91(4H，m，CH2CHS，OMe)，4.57(2H，d，J＝6Hz，CH2N)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz，ArH)，7.38(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz，ArH)，7.54(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz，ArH)，7.70(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.82(1H，t，J＝6Hz，CONH)，13.22(1H，brs，COOH)高速液相色譜純度試驗(yàn)98％de(測(cè)定條件柱Inertsil ODS-3，φ4.6×250mm，測(cè)定波長(zhǎng)240nm，流量1.0ml/min，移動(dòng)相乙腈∶稀釋磷酸水(1→1000)＝45∶55，柱溫度30℃)實(shí)施例93-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲基磺?；?丙酸 在3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲?；交鵠-2-(甲硫基)丙酸甲酯1.50g的二氯甲烷30ml溶液中，用冰冷卻的溫度下加入間氯過苯甲酸800mg，攪拌30分鐘。用飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水依次洗滌反應(yīng)液，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾溶劑，得到的殘?jiān)弥V(硅膠，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～50∶1)精制，得到無色結(jié)晶的3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲基亞磺?；?丙酸甲酯1.22g。向得到的3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲?；交鵠-2-(甲基亞磺?；?丙酸甲酯1.02g的二氯甲烷20ml溶液中，用冰冷卻的溫度下加入間氯過苯甲酸550mg，室溫下攪拌7小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水依次洗滌反應(yīng)液，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑，得到的結(jié)晶用己烷-醋酸乙酯重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲基磺?；?丙酸甲酯750mg。
熔點(diǎn)144～145℃元素分析值(％)C21H22F3NO6S計(jì)算值(％)C，53.27；H，4.68；N，2.96實(shí)測(cè)值(％)C，53.12；H，4.48；N，3.00將3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲?；交鵠-2-(甲硫基)丙酸甲酯300mg溶解在甲醇6ml中，加入1mol/l氫氧化鈉水溶液0.7ml，50℃下加熱攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液注入到水中，用乙醚洗滌，用2mol/l鹽酸水溶液洗滌水層，使pH值為1～2，用二氯甲烷萃取。用水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾溶劑，得到的殘?jiān)靡颐?醋酸乙酯重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的目的物218mg。
熔點(diǎn)158～159℃元素分析值(％)C20H20F3NO6S計(jì)算值(％)C，52.29；H，4.39；N，3.05實(shí)測(cè)值(％)C，52.11；H，4.20；N，3.05試驗(yàn)例1對(duì)于過氧化物酶體增殖藥活性受體α及γ的轉(zhuǎn)錄活性化試驗(yàn)用親脂胺，使表達(dá)與酵母的轉(zhuǎn)錄因子GAL4的DNA結(jié)合區(qū)域和人型過氧化物酶體增殖藥活性化受體α及γ的配位體結(jié)合區(qū)域(Biochemistry，1993，32，5598)融合蛋白質(zhì)的受體質(zhì)粒、用GAL4活化了的螢蟲素酶報(bào)告質(zhì)粒(Promega社)及作為內(nèi)標(biāo)的載脂蛋白螢蟲素酶質(zhì)粒(Promega社)與用10％牛胎兒血清Ham’s F-12培養(yǎng)基培養(yǎng)的CHO細(xì)胞共轉(zhuǎn)染。而后，用含脫脂10％牛胎兒血清Ham’s F-12培養(yǎng)基調(diào)制溶解在二甲基亞砜(DMSO)中(DMSO的最終濃度為0.1％)的被檢化合物及對(duì)照藥，并進(jìn)行培養(yǎng)，24小時(shí)后，測(cè)定螢蟲素酶活性。結(jié)果表示在表中。
(表)轉(zhuǎn)錄活性作用PPARα實(shí)施例EC50(μmol/l)3 2.17 1.2(8S)-HETE 1.3從這些結(jié)果表示了本發(fā)明的化合物對(duì)于人的過氧化物酶體增殖藥活性受體具有很強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄活性作用。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性從上述的結(jié)果可以明顯地看出，本發(fā)明新的o-茴香酰胺衍生物具有優(yōu)良的過氧化物酶體增殖藥活性化受體轉(zhuǎn)錄活性，這些化合物作為人的過氧化物酶體啟動(dòng)藥，對(duì)于與過氧化物酶體增殖藥活性化受體有關(guān)的高血脂癥和糖尿病等的代謝性疾病的預(yù)防和治療是有效的。
權(quán)利要求
1.用通式(1)表示的o-茴香酰胺衍生物及其藥劑上容許的鹽以及其水合物， [式中，R表示羧基、羧甲基、CH2CHXCOY(其中，X表示巰基或S(O)nMe(n＝0，1或2)、Y表示氨基或羥基)]。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其是4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲?；郊姿?。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其是4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲?；交姿帷?br> 4.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其是5-[2-氨基甲酰-2-(甲硫基)乙基]-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其是5-[2-氨基甲酰-2-(甲基亞磺?；?乙基]-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其是5-[2-氨基甲酰-2-(甲基磺酰基)乙基]-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其是5-[2-氨基甲酰-2-(巰基)乙基]-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其是3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲?；交鵠-2-(甲硫基)丙酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其是3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲?；交鵠-2-(甲基亞磺?；?丙酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其是3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基芐基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲基磺?；?丙酸。
11.一種人體過氧化物酶體增殖藥活性化受體啟動(dòng)藥，其含有用通式(1)表示的o-茴香酰胺衍生物及其藥劑上容許的鹽以及其水合物中的至少一種以上作為有效成份， [式中，R表示羧基、羧甲基、CH2CHXCOY(其中，X表示巰基或S(O)nMe(n＝0，1或2)、Y表示氨基或羥基)]。
全文摘要
本發(fā)明提供核內(nèi)受體的過氧化物酶體增殖藥活性化受體、特別是提供作為人過氧化物酶體增殖藥活性化受體啟動(dòng)藥,與這些有關(guān)的高血脂和糖尿病等代謝性疾病的預(yù)防和/或治療上有效的o－茴香酰胺衍生物和其加成鹽及這些的制造方法。涉及用通式(1)表示的o－茴香酰胺衍生物及其藥劑上容許的鹽以及其水合物,[式中,R表示羧基、羧甲基、CH
文檔編號(hào)A61P3/00GK1374940SQ00812922
公開日2002年10月16日 申請(qǐng)日期2000年9月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月17日
發(fā)明者佐藤浩也, 小室正勝, 村上浩二, 粟野勝也 申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社