專利名稱：莫達(dá)非尼的新藥物劑型的制作方法
本申請是2003年9月11日提交的題目為“莫達(dá)非尼的新藥物劑型”的中國專利申請03821748.1(對應(yīng)國際申請PCT/US2003/028528)的分案申請。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及莫達(dá)非尼組合物和制備該組合物的方法。本發(fā)明涉及包括莫達(dá)非尼和一種或多種稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑的組合物。本發(fā)明還涉及通過用水將莫達(dá)非尼和賦形劑濕混合在一起而制備莫達(dá)非尼的固體劑型的方法。

背景技術(shù)：
莫達(dá)非尼，C15H15NO2S，也稱為2-(二苯甲基亞磺酰)乙酰胺，或2-[(二苯基甲基)亞磺酰]乙酰胺，是一種合成的乙酰胺衍生物，具有促進(jìn)覺醒的活性，其結(jié)構(gòu)已描述于法國專利7805510和美國專利4,177,290(’290)中，并且已經(jīng)被美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于治療與發(fā)作性睡病相關(guān)的過度日間嗜睡。莫達(dá)非尼已經(jīng)和多種藥劑包括阿樸嗎啡、安非他明、利血平、氧化震顫素、催眠藥、育亨賓、5-羥色氨酸、和單胺氧化酶抑制劑組合試驗，用于治療幾種行為病癥，如所引用的專利所述。制備其外消旋混合物的方法描述于’290專利中，制備其左旋異構(gòu)體的方法描述于美國專利4,927,855中(兩者均被引入本文以供參考)。據(jù)報道，其左旋異構(gòu)體可用于治療睡眠過度、抑郁、阿爾茨海默病，并對癡呆和失憶的癥狀具有活性，尤其是對老年人。
莫達(dá)非尼主要的藥理活性是促進(jìn)覺醒。莫達(dá)非尼可以促進(jìn)鼠(Touret等人，1995；Edgar和Seidel，1997)、貓(Lin等人，1992)、犬(Shelton等人，1995)和非人類的靈長類動物(Hernant等人，1991)的覺醒，也可以促進(jìn)模仿臨床情境的模型如睡眠呼吸暫停(英式喇叭狗睡眠障礙呼吸模型)(Panckeri等人，1996)和發(fā)作性睡病(發(fā)作性睡病犬)(Shelton等人，1995)的覺醒。
莫達(dá)非尼還被描述為對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有活性的藥劑，并被描述為治療帕金森病(美國專利號5,180,745)；避免腦組織缺血(美國專利號5,391,576)；治療尿失禁和大便失禁(美國專利5,401,776)；和治療源于中樞的睡眠呼吸暫停和睡眠障礙(美國專利號5,612,379)的有用藥劑。美國專利號5,618,845描述了限定粒子尺寸小于約200微米的莫達(dá)非尼制劑。此外，莫達(dá)非尼可用于治療進(jìn)食障礙，或用于促進(jìn)體重增加或刺激人或動物的食欲(美國專利申請?zhí)?9/640,824，被引入本文以供參考)，或用于治療注意缺陷/多動障礙(ADHD)，或用于治療疲勞、尤其是治療多發(fā)性硬化相關(guān)的疲勞(美國專利號6,346,548，被引入本文以供參考)。
已知在本領(lǐng)域中莫達(dá)非尼為治療包裝的形式，商品名為


是由Cephalon，Inc.of West Chesterr，PA生產(chǎn)的藥物產(chǎn)品，也由Cephalon，Inc出售。

作為包含100mg或200mg莫達(dá)非尼的片劑供應(yīng)，該片劑含有幾種賦形劑，包括硅酸鎂和滑石。在商業(yè)用途中，含莫達(dá)非尼的治療包裝在現(xiàn)有技術(shù)中被標(biāo)記，并另外顯示用于治療發(fā)作性睡病患者。
希望使莫達(dá)非尼的固體劑型的制劑和制備它們的方法在工業(yè)規(guī)模上最優(yōu)化。尤其是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與

展現(xiàn)相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性、溶出速度、硬度、脆碎度、厚度、崩解度、尺寸和形狀、以及重量差異特性的莫達(dá)非尼新劑型。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在不包括硅酸鎂或滑石的情況下，可以制得與

性質(zhì)相似的莫達(dá)非尼的固體劑型。
此外，新發(fā)現(xiàn)的制劑優(yōu)選使用最少量的賦形劑，并且使用廉價、易得且利于在工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行成本有效的制備的藥用級別的賦形劑。
此外，需要改進(jìn)莫達(dá)非尼片劑形式的制備方法。工業(yè)制備的改進(jìn)包括使賦形劑的數(shù)量最小化、排除有機(jī)溶劑的使用、減少步驟的數(shù)量、和減少制備時間和費(fèi)用。本發(fā)明涉及這些改進(jìn)以及其他重要目的。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及莫達(dá)非尼的新型組合物和制備它們的方法。尤其是，莫達(dá)非尼與各種賦形劑混合以配制莫達(dá)非尼的固體劑量。在某些實施方案中，固體劑量為片劑形式，在其他實施方案中，它為膠囊形式。
本發(fā)明的附加方面包括制備莫達(dá)非尼劑型的方法。尤其是，該方法包括通過如下方法制備莫達(dá)非尼的固體劑型優(yōu)選通過用水將莫達(dá)非尼和賦形劑濕混合，然后將粒狀混合物干燥并研磨。
本發(fā)明的其它方面包括使用這些組合物治療有需要的患者的疾病或障礙，包括給患者施用治療有效量的本發(fā)明的組合物。
發(fā)明詳述 用于本文時，“約”是指一個特定值的±10％范圍的值。例如，“約20”包括20的±10％，或從18到22。
用于本文時，“莫達(dá)非尼”是指莫達(dá)非尼、其外消旋混合物、單獨的異構(gòu)體、酸加成鹽、如莫達(dá)非尼的代謝酸、二苯甲基亞磺酰乙酸、及其砜形式、羥基化形式、多晶型形式、類似物、衍生物、同源物和其前藥。在本領(lǐng)域公知的前藥是可在患者體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為活性劑(莫達(dá)非尼)的化合物。
用于本文時，術(shù)語“可藥用的”是指如下那些化合物、材料、組合物、和/或劑型，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，它們適于接觸人類和動物的組織，而不會有過度的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)、或其它有問題的并發(fā)癥，同時具有合理的收益/風(fēng)險比。
用于本文時，術(shù)語“患者”是指溫血動物如哺乳動物，優(yōu)選人或人類兒童，他患有、或可能會患有本文所述的一種或多種疾病和病癥。
用于本文時，“治療有效量”是指一個量，該量可以有效地減少、消除、治療、防止或控制本文所述疾病和病癥的癥狀。術(shù)語“控制”意指所有過程，其中可能是減慢、中斷、阻止、或停止本文所述的疾病和病癥的進(jìn)展，但并不一定指完全消除所有疾病和病癥的癥狀，并且意圖包括預(yù)防性治療。
用于本文時，“單位劑量”是指一個能夠施用于患者的單劑量，它易于處理和包裝，同時仍保持為物理和化學(xué)上穩(wěn)定的單位劑量，該單位劑量或者包括莫達(dá)非尼，或者包括含莫達(dá)非尼的可藥用組合物。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了不含硅酸鎂或滑石的莫達(dá)非尼組合物。其他實施方案包括莫達(dá)非尼和一種或多種稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑的組合物。優(yōu)選地，賦形劑符合國家處方集(“NF”)或美國藥典(“USP”)的標(biāo)準(zhǔn)。在一個具體實施方案中，提供了由莫達(dá)非尼和一種或多種稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑組成的組合物。
在某些優(yōu)選的實施方案中，組合物包括莫達(dá)非尼；一種或多種稀釋劑，其各自獨立地選自淀粉、乳糖一水合物或微晶纖維素；一種或多種崩解劑，其各自獨立地選自預(yù)膠化淀粉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；粘合劑；和潤滑劑。在其他優(yōu)選的實施方案中，粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮，潤滑劑為硬脂酸鎂。在某些更優(yōu)選的實施方案中，稀釋劑為Fast

#316，第二種稀釋劑為

PH 102；崩解劑為Starch

第二種崩解劑為Ac-Di-

粘合劑為聚維酮K-29/32。在其他優(yōu)選的實施方案中，稀釋劑為乳糖一水合物，NF；崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF或Ac-Di-

粘合劑為聚維酮(Povidone)，USP。
選擇賦形劑以確保用方便的單位劑型遞送恒定量的莫達(dá)非尼，并使制備過程的成本、方便性和可靠性最優(yōu)化。所有的賦形劑必須是惰性的、感官可接受的、且與莫達(dá)非尼相容的。用于固體口服劑型的賦形劑通常包括填充劑或稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、抗粘著劑、助流劑、潤濕和表面活性劑、著色劑和色素、矯味劑、甜味劑、吸附劑、和掩味劑。
稀釋劑典型地被加入到少量的活性藥物中以增加片劑的尺寸。最普通的稀釋劑為乳糖，它以兩種異構(gòu)體形式存在，α-乳糖或β-乳糖，可以是晶體或者無定型。乳糖的各種類型包括噴霧干燥的乳糖一水合物(如Super-TabTM)、α-乳糖一水合物(如Fast

)、無水α-乳糖、無水β-乳糖和團(tuán)塊乳糖。其他稀釋劑包括蔗糖，如可壓縮蔗糖NF、右旋糖賦形劑NF、和葡萄糖結(jié)合劑NF。優(yōu)選的稀釋劑為乳糖一水合物(如Fast

)。其他優(yōu)選的稀釋劑包括微晶纖維素(如

PH，和CeolusTM)、和超細(xì)纖維素(如

)。
稀釋劑可以包括淀粉和淀粉衍生物。淀粉包括來自小麥、玉米、大米和土豆的天然淀粉。其他淀粉包括預(yù)膠化淀粉NF和淀粉羥乙酸鈉NF。淀粉和淀粉衍生物也可以用作崩解劑。其他稀釋劑包括無機(jī)鹽，如磷酸氫鈣USP(如Di-

和

)、正磷酸鈣NF(如Tri-

和Tri-

)、和硫酸鈣NF(如

)。這種多元醇如甘露醇USP、山梨醇NF、和木糖醇NF也可以用作稀釋劑。許多稀釋劑也可以用作崩解劑和粘合劑，在開發(fā)劑型時必須考慮這些附加的特性。
在片劑劑型中包括崩解劑可以使片劑破裂為活性藥物成分和賦形劑的粒子，這些粒子會促進(jìn)活性成分的溶出并提高活性成分的生物利用度。淀粉和淀粉衍生物，包括淀粉的羧甲基醚的交聯(lián)鈉鹽(如淀粉羥乙酸鈉NF、

和

)是有用的崩解劑。優(yōu)選的崩解劑為預(yù)膠化淀粉，如Starch

另一種優(yōu)選的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF、Ac-Di-

)。其他崩解劑包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(如Crospovidone NF)、微晶纖維素(如

PH)。
粘合劑被用作濕法制粒的賦形劑，以使活性藥物成分和其它賦形劑結(jié)塊。選擇粘合劑以改善粉末的流動性并改善緊密性。粘合劑包括纖維素衍生物如微晶纖維素NF、甲基纖維素USP、羧甲基纖維素鈉USP、羥丙基甲基纖維素USP、羥乙基纖維素NF、和羥丙基纖維素NF。其他粘合劑包括聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、明膠NF、天然樹膠(如阿拉伯膠、黃蓍膠、瓜爾樹膠、和果膠)、淀粉糊、預(yù)膠化淀粉NF、蔗糖NF、玉米糖漿、聚乙二醇、和藻酸鈉、藻酸銨鈣、硅酸鎂鋁、聚乙二醇。優(yōu)選的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮，尤其是聚維酮USP，并且優(yōu)選聚維酮K-29/32。
在片劑劑型中使用潤滑劑以防止片劑粘至沖頭表面并減小在壓制步驟中的磨擦力。潤滑劑典型地包括植物油(如玉米油)、礦物油、聚乙二醇(如PEG-4000和PEG-6000)、硬脂酸的鹽(如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、和硬脂酰富馬酸鈉)、礦物鹽(如滑石)、無機(jī)鹽(如氯化鈉)、有機(jī)鹽(如苯甲酸鈉、醋酸鈉、和油酸鈉)和聚乙烯醇。優(yōu)選的潤滑劑為硬脂酸鎂。
在固體劑型中使用助流劑以改善流動性，一般通過減少粒子間的磨擦來實現(xiàn)。通常使用的助流劑包括微晶纖維素(如

PH、和CeolusTM)、堿性硬脂酸鹽(如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)、硅酸鹽(如硅酸鎂、三硅酸鎂、無水硅酸鎂、硅酸鈣)、淀粉、礦物鹽(如滑石)、和膠態(tài)二氧化硅(如Cab-O-



)。助流劑也可以用作稀釋劑、潤滑劑、和硬化劑。
在其他實施方案中，莫達(dá)非尼占組合物重量的約30-50％。優(yōu)選地，組合物包括一種稀釋劑，其為乳糖一水合物，第二種稀釋劑，其為微晶纖維素；一種崩解劑，其為預(yù)膠化淀粉，第二種崩解劑，其為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；粘合劑，其為聚乙烯吡咯烷酮，和潤滑劑，其為硬脂酸鎂。
在某些其他優(yōu)選實施方案中，乳糖一水合物占組合物重量的約25-40％；微晶纖維素占約5-15％，預(yù)膠化淀粉占約5-15％，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉占約1-10％，聚乙烯吡咯烷酮占約1-10％，硬脂酸鎂占約0.2-2.0％。在某些更優(yōu)選的實施方案中，乳糖一水合物為Fast

#316；微晶纖維素為

PH 102；預(yù)膠化淀粉為Starch

交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為Ac-Di-

聚乙烯吡咯烷酮為聚維酮K-29/32。
在一個特別優(yōu)選的實施方案中，莫達(dá)非尼占組合物重量的約40％，F(xiàn)ast

#316為約28.7％，

PH 102為約10.4％，Starch

為約10.9％，Ac-Di-

為約4.0％，聚維酮K-29/32為約5.2％，硬脂酸鎂為約0.8％。
在其他實施方案中，莫達(dá)非尼占包括組合物重量的約70-80％。優(yōu)選地，組合物包括稀釋劑如乳糖一水合物，其優(yōu)選地占組合物重量的約3-20％；崩解劑如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，優(yōu)選地占組合物重量的約2-10％；粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選地占組合物重量的約2-10％；和潤滑劑如硬脂酸鎂，優(yōu)選地占組合物重量的約0.2-2.0％。在某些更優(yōu)選的實施方案中，稀釋劑為乳糖一水合物，NF，崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF，粘合劑為聚維酮，USP，潤滑劑為硬脂酸鎂，NF。
在還一個實施方案中，莫達(dá)非尼占組合物重量的約80％，稀釋劑為乳糖一水合物，其占組合物重量的約8-15％；崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，其占組合物重量的約1-10％；粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮，其占組合物重量的約1-10％；潤滑劑為硬脂酸鎂，其占組合物重量的約0.2-2.0％。在某些更優(yōu)選的實施方案中，稀釋劑為乳糖一水合物，NF，它可以占組合物重量的約9.5％，崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF，它可以占組合物重量的約5％，粘合劑為聚維酮，USP，它可以占組合物重量的約5％，潤滑劑為硬脂酸鎂，NF，它可以占組合物重量的約0.5％。
在其他實施方案中，莫達(dá)非尼占組合物重量的約90％。優(yōu)選地，組合物包括稀釋劑如乳糖一水合物，其優(yōu)選地占組合物重量的約3-10％；崩解劑如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，其優(yōu)選地占組合物重量的約2-5％；粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，其優(yōu)選地占組合物重量的約2-5％；和潤滑劑如硬脂酸鎂，其優(yōu)選地占組合物重量的約0.2-2.0％。在某些更優(yōu)選的實施方案中，稀釋劑為乳糖一水合物，NF，它可以占組合物重量的約3.5％，崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF，它可以占組合物重量的約3％，粘合劑為聚維酮，USP，它可以占組合物重量的約3％，潤滑劑為硬脂酸鎂，NF，它可以占組合物重量的約1％。
在還一個實施方案中，本發(fā)明提供了含100或200mg莫達(dá)非尼的莫達(dá)非尼組合物，其中莫達(dá)非尼占組合物重量的約45-90％。在其他實施方案中，莫達(dá)非尼占組合物重量的約60-90％或約70-80％。
在另一個實施方案中，組合物包括一種或多種淀粉如玉米淀粉；乳糖一水合物；微晶纖維素；預(yù)膠化淀粉；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；淀粉的羧甲基醚的交聯(lián)鈉鹽；聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素；硅酸鹽如硅酸鎂；硬脂酸的鹽如硬脂酸鎂；和礦物鹽如滑石。
在一個附加實施方案中，組合物包括乳糖一水合物、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鎂、滑石、和硬脂酸鎂。
在還一個實施方案中，組合物包括乳糖一水合物、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、和硬脂酸鎂。
在另一個實施方案中，組合物包括乳糖一水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、和硬脂酸鎂。
在某些優(yōu)選的實施方案中，乳糖一水合物為乳糖一水合物，NF，或Fast

#316；微晶纖維素為微晶纖維素，NF，或

PH 102；預(yù)膠化淀粉為預(yù)膠化淀粉，NF，或Starch

交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF，或Ac-Di-

聚乙烯吡咯烷酮為聚維酮K-29/32或聚維酮K90D，USP；硬脂酸鎂為硬脂酸鎂，NF。
在其他實施方案中，組合物包括至少一個單位劑量的莫達(dá)非尼。在還一個實施方案中，組合物包括一個單位劑量的莫達(dá)非尼。優(yōu)選地，單位劑量為固體劑型，如片劑或膠囊，并且更優(yōu)選為片劑。尤其是，片劑可以在250mg片中包括10、25、50和優(yōu)選100mg的莫達(dá)非尼。在其他實施方案中，片劑可以在500mg片中包括200mg莫達(dá)非尼、在750mg片中包括300mg莫達(dá)非尼、和在1000mg片中包括400mg莫達(dá)非尼。在其他實施方案中，片劑可以在125mg片中包括100mg莫達(dá)非尼、在250mg片中包括200mg莫達(dá)非尼、在375mg片中包括300mg莫達(dá)非尼、和在500mg片中包括400mg莫達(dá)非尼。在其他實施方案中，片劑可以在112mg片中包括100mg莫達(dá)非尼、在224mg片中包括200mg莫達(dá)非尼、在336mg片中包括300mg莫達(dá)非尼、和在448mg片中包括400mg莫達(dá)非尼。類似地，膠囊可以在125mg膠囊中包含10、25、50、或100mg的莫達(dá)非尼，或在250mg膠囊中包含200mg莫達(dá)非尼。膠囊也可以在112mg膠囊中包含100mg莫達(dá)非尼、或在225mg膠囊中包含200mg莫達(dá)非尼。
在第二個實施方案中，本發(fā)明提供了通過用水將莫達(dá)非尼和各種賦形劑濕混合、干燥并研磨粒狀混合物而制備莫達(dá)非尼固體劑型的方法。在某些實施方案中，最終的混合物被壓制成片劑。在其他實施方案中，最終的混合物被裝入膠囊。尤其是，該方法包括以下步驟 (a)將莫達(dá)非尼和一種或多種賦形劑干摻合以形成干混合物； (b)用水將干混合物潤濕，優(yōu)選用凈化水潤濕，以形成濕顆?；旌衔?； (c)干燥濕顆粒混合物以形成干顆?；旌衔铮? (d)研磨干顆?；旌衔镆孕纬赡ニ榈念w?；旌衔铮? (e)將潤滑劑混合到磨碎的顆?；旌衔镏幸缘玫阶罱K摻合的混合物； (f)將最終摻合的混合物制成適于口服的固體劑型。
在某些優(yōu)選的實施方案中，最終摻合的混合物被壓制成片劑。在其他優(yōu)選的實施方案中，最終摻合的混合物被裝入膠囊中。
具體地，在步驟(a)中，莫達(dá)非尼與最終劑型中除了潤滑劑之外的所有賦形劑相摻合。尤其是，莫達(dá)非尼與稀釋劑、崩解劑和粘合劑被充分干燥摻合，以形成均勻的干混合物。適于大規(guī)模干摻合的攪拌機(jī)包括雙壁攪拌機(jī)、雙錐攪拌機(jī)、和螺條混合器。螺條混合器具有可被用于連續(xù)生產(chǎn)程序的優(yōu)勢。也可以使用高速、高剪切混合器，其可提供混合時間更短的優(yōu)勢。如果必要，干混合物也可以被制成顆粒，研磨成細(xì)粉，通過篩網(wǎng)，或微粉化。優(yōu)選地，在高剪切制粒機(jī)中進(jìn)行干摻合。
然后在步驟(b)中，用潤濕劑將所得干混合物潤濕以形成濕顆?；旌衔?。潤濕劑典型地在一段時間內(nèi)加入，通常從約1至約15分鐘，同時進(jìn)行連續(xù)混合。典型地，潤濕劑被加入到干摻合步驟中所用的攪拌機(jī)中。優(yōu)選在高速剪切制粒機(jī)中進(jìn)行濕指制粒。在某些實施方案中，潤濕劑為水基溶液。優(yōu)選地，潤濕劑為不加任何溶劑、尤其是不加有機(jī)溶劑的水。更優(yōu)選地，水為凈化水。潤濕劑的類型和數(shù)量、加入潤濕劑的速率、和混合時間會影響顆粒的結(jié)構(gòu)?？梢哉{(diào)整顆粒的不同類型如鐘擺狀、索狀、毛細(xì)管狀等，以獲得所期望的顆粒的密度、孔隙率、結(jié)構(gòu)和溶出模式，這些又會確定干混合物的可壓縮性、硬度、崩解度和固結(jié)性質(zhì)。
然后在步驟(c)中將濕顆粒混合物干燥，以形成具有適當(dāng)含水量的干顆粒混合物。在某些實施方案中，干燥工具包括流化床或盤式干燥器。流化床干燥產(chǎn)生較短的干燥時間，在1至3小時的范圍內(nèi)，而盤式干燥的平均干燥時間為10至13小時。優(yōu)選地，濕顆粒混合物在流化床內(nèi)干燥，優(yōu)選干燥約1-3小時。流化床干燥的額外優(yōu)勢是更好的溫度控制和降低的費(fèi)用。干燥方法、干燥時間、和含水量對避免干混合物的分解、化學(xué)遷移、和其他不利的物理性質(zhì)非常重要，這些會影響劑型的性能。
隨后在步驟(d)中研磨干顆?；旌衔镆孕纬赡ニ榈念w?；旌衔铩p小干顆?；旌衔锏牧Ｗ映叽?，以獲得適于后續(xù)步驟的粒子尺寸分布。在某些實施方案中，用高剪切沖擊研磨機(jī)(如Fitzpatrick)或低剪切篩分研磨機(jī)(如Comil)實現(xiàn)研磨。也可以將干顆?；旌衔镞^篩以選擇所期望的顆粒尺寸。
在下一步驟(e)中，將潤滑劑與干顆粒混合物摻合以獲得最終摻合的混合物。在某些實施方案中，使用V型攪拌機(jī)或倉式攪拌機(jī)。優(yōu)選的攪拌機(jī)為V型壁PK攪拌機(jī)。優(yōu)選輕柔地攪拌，以使每個顆粒都被潤滑劑覆蓋，同時使顆粒的破碎最少化。顆粒的破碎增加會產(chǎn)生細(xì)粉、或“細(xì)屑”。高的細(xì)屑含量會導(dǎo)致在壓制成片時重量和密度的變化，并且會增加清潔壓片機(jī)械的需要。
然后將最終摻合的混合物制備成適于口服的固體劑型。固體劑型包括片劑、膠囊、丸劑、錠劑、扁囊劑、及類似物。在一個實施方案中，最終摻合的混合物被壓制成片。壓片機(jī)械典型地在一個鋼模穴中包含兩個鋼沖頭。通過在穴中或小室中用沖頭向干顆?；旌衔锷霞訅憾纬善瑒浩瑱C(jī)包括單沖壓片機(jī)、旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)、重力進(jìn)料機(jī)、和動力輔助(powder assisted)機(jī)。優(yōu)選地，使用重力進(jìn)料機(jī)或動力輔助機(jī)。適用于大規(guī)模生產(chǎn)的以高速操作的旋轉(zhuǎn)機(jī)包括雙旋轉(zhuǎn)機(jī)和單旋轉(zhuǎn)機(jī)。片劑也可以包括糖衣片、薄膜衣片、腸衣片、復(fù)壓片、控制釋放片、溶液片、泡騰片、或口含片和舌下片。
壓制片的特征在于許多規(guī)格，包括直徑尺寸、形狀、厚度、重量、硬度、脆碎度、崩解時間、和溶出特性。本發(fā)明的組合物優(yōu)選具有與

相似的特性。片劑優(yōu)選具有符合USP標(biāo)準(zhǔn)的重量、脆碎度和溶出速率。各種尺寸片劑的優(yōu)選硬度和厚度范圍示于下面的表1中 。
在另一個實施方案中，最終摻合的混合物被裝入膠囊，優(yōu)選裝入硬明膠膠囊。硬明膠膠囊可從商業(yè)上獲得，通常從明膠、著色劑、任選的乳濁劑如二氧化鈦中制得，典型地包含12-16％的水。通過用最終摻合的混合物填充膠囊的長端，然后用mG2、Zanasi、或

和Karg(H&K)機(jī)將帽滑蓋在頂部上，從而可以制得硬明膠膠囊。
在可替換的實施方案中，本發(fā)明提供了通過將莫達(dá)非尼和賦形劑干混合而制備莫達(dá)非尼固體劑型的方法。在某些實施方案中，混合物被壓制成片劑。在其他實施方案中，混合物被裝入膠囊。尤其是，該方法包括以下步驟 (a)將莫達(dá)非尼和一種或多種賦形劑干摻合以形成干混合物； (b)將潤滑劑混合在干混合物中以獲得最終摻合的混合物； (c)將最終摻合的混合物制成適于口服的固體劑型。
在某些優(yōu)選的實施方案中，最終摻合的混合物被壓制成片劑。在其他優(yōu)選的實施方案中，最終摻合的混合物被裝入膠囊。
特別地，在步驟(a)中，將莫達(dá)非尼與最終劑型中除了潤滑劑之外的所有賦形劑相摻合。優(yōu)選地，將莫達(dá)非尼與稀釋劑、崩解劑和粘合劑充分地干燥摻合以形成均勻的干混合物。適合用于大規(guī)模干燥摻合的攪拌機(jī)包括雙壁攪拌機(jī)、雙錐攪拌機(jī)、V型攪拌機(jī)或倉式攪拌機(jī)。優(yōu)選的攪拌機(jī)為V型壁PK攪拌機(jī)。也可以使用高速、高剪切混合器。如果必要，也可以將干混合物制粒，研磨為細(xì)粉，通過篩網(wǎng)，或微粉化。
在下一步驟(b)中，將潤滑劑與干混合物相摻合以獲得最終摻合的混合物。在某些實施方案中，使用了V型攪拌機(jī)或倉式攪拌機(jī)。優(yōu)選的攪拌機(jī)為V型壁PK攪拌機(jī)。
然后將最終摻合的混合物制成適于口服的固體劑型。固體劑型包括片劑、膠囊、丸劑、錠劑、扁囊劑、及類似物。在一個實施方案中，最終摻合的混合物被壓制成片劑。在另一個實施方案中，最終摻合的混合物被裝入膠囊，優(yōu)選裝入硬明膠膠囊。
本發(fā)明的其他方面還包括使用這些組合物治療有需要的患者體內(nèi)的疾病或障礙，包括給患者施用治療有效量的本發(fā)明組合物。尤其是，本組合物用于治療嗜睡、促進(jìn)覺醒、治療帕金森病、腦缺血、腦卒中、睡眠呼吸暫停、進(jìn)食障礙、刺激食欲和增加體重、治療注意缺陷/多動障礙和疲勞、和改善認(rèn)知障礙。
實施例 本文中出現(xiàn)的材料、方法、和實施例是用于說明性的，不應(yīng)被理解為限制本發(fā)明的范圍或內(nèi)容。除非另有說明，所有的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語均具有它們在本領(lǐng)域公認(rèn)的意義。
實施例1100mg莫達(dá)非尼片劑的配方 實施例2200mg莫達(dá)非尼片劑的配方 實施例3大規(guī)模制備莫達(dá)非尼制劑(250kg) 步驟(a)干混合物 將莫達(dá)非尼(100.00kg)、乳糖一水合物NF(71.75kg)、預(yù)膠化淀粉NF(27.25kg)、微晶纖維素NF(26.00kg)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF(10.00kg)和聚維酮K29/32 USP(13.00kg)通過10目的篩網(wǎng)。將過篩后的材料加入600升的Collette混合器中。在低速下不用切碎器混合10分鐘。
步驟(b)濕顆?；旌衔? 向一個不銹鋼槽中加入凈化水USP(100.00kg)。在低速混合干混合物的同時，以14kg/min的速度向Collette混合器中泵入凈化水。在加入水后，繼續(xù)以低速和低切碎器將濕顆?；旌衔镱~外混合30秒?？赡苄枰~外混合和/或額外的水以獲得所期望的稠度。將濕顆粒混合物從Collette碗中倒入合適的運(yùn)輸容器中。
步驟(c)將濕顆?；旌衔锔稍? 將濕顆?；旌衔锲教沟亍⒁圆怀^2英寸的厚度鋪展在兩個襯有40磅牛皮紙的干燥架上。將干燥架放入G&G蒸汽加熱烘箱中。將濕顆?；旌衔镌?0℃±2℃下干燥，直至達(dá)到L.O.D.為1.0-2.1％。
步驟(d)研磨干顆粒混合物 將干顆?；旌衔锿ㄟ^螺旋進(jìn)料

磨機(jī)(型號為DAS06)，用刮刀推進(jìn)、以中速通過2A篩網(wǎng)。
步驟(e)混合潤滑劑 將來自前一步驟的干顆?；旌衔锛尤?0立方英尺的V型壁PK攪拌機(jī)(型號為C266200)中。將硬脂酸鎂NF(2.00kg)通過10目的篩網(wǎng)進(jìn)入一個適當(dāng)準(zhǔn)備好的容器中。將大約一半的硬脂酸鎂加入PK攪拌機(jī)的每一側(cè)并摻合5分鐘。
步驟(f)壓制成片 將來自前一步驟的摻合的顆?；旌衔锛尤隟ikusui壓片機(jī)中壓制成膠囊形狀的片劑?？梢詫浩O(shè)備配備，以加工100mg片(0.496×0.218英寸)、200mg片(0.625×0.275英寸，分為二等份)、300mg片(0.715×0.315英寸)和400mg片(0.750×0.330英寸)。
可選擇的步驟(f)裝入膠囊 將來自前一步驟的摻合的顆粒混合物加入H&K 400機(jī)器中以填充適當(dāng)尺寸的膠囊。
實施例4莫達(dá)非尼膠囊的配方
實施例5高劑量莫達(dá)非尼的配方
盡管以大量細(xì)節(jié)對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員會理解可以對本發(fā)明的實施方案和優(yōu)選實施方案進(jìn)行各種變化和改變，并且這些變化和改變可以在不背離本發(fā)明精神的情況下進(jìn)行。因此意圖用所附的權(quán)利要求書涵蓋落入本發(fā)明范圍之內(nèi)的所有等價變化。
權(quán)利要求
1.一種包含莫達(dá)非尼的片劑，其中不含硅酸鎂和滑石，且莫達(dá)非尼占片劑重量的90％。
2.權(quán)利要求1的片劑，其中片劑含有一種或多種稀釋劑，其各自獨立地選自淀粉、乳糖一水合物或微晶纖維素；一種或多種崩解劑，其各自獨立地選自預(yù)膠化淀粉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；粘合劑；和潤滑劑。
3.權(quán)利要求2的片劑，其中稀釋劑為乳糖一水合物，其占片劑重量的3-10％；崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，其占片劑重量的2-5％；粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮，其占片劑重量的2-5％；潤滑劑為硬脂酸鎂，其占片劑重量的0.2-2.0％。
4.權(quán)利要求3的片劑，其中乳糖一水合物為乳糖一水合物NF；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為
聚乙烯吡咯烷酮為聚維酮K-29/32或聚維酮K90D；硬脂酸鎂為硬脂酸鎂，NF。
5.權(quán)利要求3的片劑在制備用于治療需要其的患者體內(nèi)的疾病或障礙的藥物中的應(yīng)用，其中所述疾病或障礙為嗜睡、帕金森病、腦缺血、腦卒中、睡眠呼吸暫停、進(jìn)食障礙、注意缺陷多動障礙或疲勞或認(rèn)知障礙。
6.權(quán)利要求1的片劑，其中片劑包括100或200mg的莫達(dá)非尼。
7.權(quán)利要求6的片劑，包括如下物質(zhì)中的一種或多種淀粉、乳糖一水合物、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉的羧甲基醚的交聯(lián)鈉鹽、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鹽、和礦物鹽。
8.權(quán)利要求7的片劑，包括乳糖一水合物、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、和硬脂酸鎂。
9.權(quán)利要求7的片劑，包括乳糖一水合物、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、和硬脂酸鎂。
10.權(quán)利要求9的片劑，其中乳糖一水合物為乳糖一水合物，NF、或Fast
#316；微晶纖維素為微晶纖維素，NF、或
PH 102；預(yù)膠化淀粉為預(yù)膠化淀粉，NF、或Starch
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF、或
聚乙烯吡咯烷酮為聚維酮K-29/32或聚維酮K90D，硬脂酸鎂為硬脂酸鎂，NF。
11.如權(quán)利要求7的片劑，包括乳糖一水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂。
12.權(quán)利要求11的片劑，其中乳糖一水合物為乳糖一水合物，NF、或Fast
#316；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF、或
聚乙烯吡咯烷酮為聚維酮K-29/32或聚維酮K90D，硬脂酸鎂為硬脂酸鎂，NF。
13.權(quán)利要求9或11的片劑在制備用于治療需要其的患者體內(nèi)的疾病或障礙的藥物中的應(yīng)用，其中所述疾病或障礙為嗜睡、帕金森病、腦缺血、腦卒中、睡眠呼吸暫停、進(jìn)食障礙、注意缺陷多動障礙或疲勞或認(rèn)知障礙。
14.一種包含莫達(dá)非尼的片劑，其中不含硅酸鎂和滑石，且莫達(dá)非尼占片劑重量的70-80％。
15.權(quán)利要求14的片劑，其中所述片劑包含一種或多種稀釋劑，其各自獨立地選自淀粉、乳糖一水合物或微晶纖維素；一種或多種崩解劑，其各自獨立地選自預(yù)膠化淀粉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；粘合劑；和潤滑劑。
16.權(quán)利要求15的片劑，其中稀釋劑為乳糖一水合物，其占片劑重量的3-10％；崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，其占片劑重量的2-5％；粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮，其占片劑重量的2-5％；潤滑劑為硬脂酸鎂，其占片劑重量的0.2-2.0％。
17.權(quán)利要求16的片劑，其中乳糖一水合物為乳糖一水合物NF；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為
聚乙烯吡咯烷酮為聚維酮K-29/32或聚維酮K90D；硬脂酸鎂為硬脂酸鎂，NF。
18.權(quán)利要求16的片劑在制備用于治療需要其的患者體內(nèi)的疾病或障礙的藥物中的應(yīng)用，其中所述疾病或障礙為嗜睡、帕金森病、腦缺血、腦卒中、睡眠呼吸暫停、進(jìn)食障礙、注意缺陷多動障礙或疲勞或認(rèn)知障礙。
19.權(quán)利要求14的片劑，其中片劑包括100或200mg的莫達(dá)非尼。
20.一種片劑，包括莫達(dá)非尼但不包括硅酸鎂或滑石，其中組分根據(jù)下表選擇
21.權(quán)利要求1、6、14或20的片劑，其中莫達(dá)非尼為左旋異構(gòu)體。
22.權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中莫達(dá)非尼為左旋異構(gòu)體。
23.權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中莫達(dá)非尼為左旋異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及莫達(dá)非尼組合物，包括莫達(dá)非尼和一種或多種稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑的組合物，和制備它們的方法。
文檔編號A61K9/16GK101606915SQ200910140149
公開日2009年12月23日 申請日期2003年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月13日
發(fā)明者文森特·科爾瓦里, 喬治·格蘭多爾菲, 阿爾帕·帕里克 申請人:賽福倫公司