專利名稱：用于治療代謝性病癥的水楊酸鹽(酯)綴合物的制作方法
用于治療代謝性病癥的水楊酸鹽(酯)綴合物本申請(qǐng)是中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)(申請(qǐng)日:2009年5月13日；申請(qǐng)?zhí)?200980127328.7 (國(guó)際申請(qǐng)?zhí)?PCT/EP2009/055788);發(fā)明名稱:用于治療代謝性病癥的水楊酸鹽(酯)綴合物)的分案申請(qǐng)。
背景技術(shù)：
氧化應(yīng)激(Oxidative stress)和炎癥牽涉在代謝性疾病、糖尿病、肥胖癥、血脂障礙(dyslipidemia)和它們相關(guān)的心血管并發(fā)癥的發(fā)病中。例如，氧化應(yīng)激是導(dǎo)致胰島素抵抗(insulin resistance)、β細(xì)胞功能障礙(β-cell dysfunction)、葡萄糖耐量降低和
II型糖尿病的常見(jiàn)致病因子。就炎癥而言，臨床研究表明，急性高血糖癥導(dǎo)致循環(huán)性炎癥細(xì)胞因子TNF a、IL6和IL18的水平升高。在高血糖癥和/或高脂血癥(hyperlipidemia)期間，線粒體通過(guò)三羧酸循環(huán)(TCAcycle)活性和線粒體內(nèi)膜的相關(guān)電子傳遞鏈產(chǎn)生細(xì)胞能量。然而，當(dāng)線粒體生成的ATP產(chǎn)物水平升高時(shí)，線粒體也可生成重要的活性氧物質(zhì)(reactive oxygen species, R0S)和活性氮物質(zhì)(reactive nitrogen species, RNS)。細(xì)胞具備了若干抗氧化酶以中和ROS和RNS0例如，超氧陰離子(superoxide anion)在線粒體內(nèi)通過(guò)二氧化猛超氧化物歧化酶(MnSOD)被酶促轉(zhuǎn)化為過(guò)氧化氫。過(guò)氧化氫之后可經(jīng)線粒體酶谷胱甘肽(GSH)過(guò)氧化物酶快速除去。另一種抗氧化物酶，即過(guò)氧化氫酶，是僅在過(guò)氧化物酶體中發(fā)現(xiàn)的過(guò)氧化氫解毒酶(detoxifying enzyme)。谷胱甘肽(GSH)可能是細(xì)胞具備的最重要的防御，用于清除線粒體代謝廣生的ROS和繼發(fā)于聞血糖癥和聞脂血癥所廣生的過(guò)量自由基。然而，盡管細(xì)胞具有多種可得的抗氧化物機(jī)制，損傷最有可能發(fā)生在ROS過(guò)量/或抗氧化物途徑具有壓倒性優(yōu)勢(shì)(如同糖尿病中時(shí)常發(fā)生的情況那樣)。在糖尿病患者中，有責(zé)任清除自由基的抗氧化物酶的水平降低。在頻繁和嚴(yán)重的高血糖發(fā)作后，糖尿病患者的谷胱甘肽庫(kù)(glutathione pools)變得衰竭?，F(xiàn)在廣為接受的是，在糖尿病、胰島素抵抗和肥胖癥中活性氧物質(zhì)(ROS)的過(guò)量產(chǎn)生促成了由糖脂毒性(glucolipotoxicity)引起的細(xì)胞和組織功能障礙和損傷。具體而言，與體內(nèi)的多種其他細(xì)胞相比，胰腺β細(xì)胞具有相對(duì)低的自由基解毒和氧化還原反應(yīng)調(diào)節(jié)酶水平，所述酶如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、過(guò)氧化氫酶和硫氧還蛋白(thioredoxin)。受限的清除系統(tǒng)的后果就是，ROS在β細(xì)胞中的濃集可快速增加，由此損害β細(xì)胞。由此，在高血糖條件下，ROS的生成和隨后的氧化應(yīng)激，促成了在II型糖尿病中所觀察到的β細(xì)胞惡化。ROS也被視為用于釋放細(xì)胞因子的有力刺激物，并且增加的超氧化物能夠經(jīng)NF-kB活化來(lái)促進(jìn)炎癥。由此，在牽涉在糖尿病及其進(jìn)展中的過(guò)程中，致使慢性炎癥和胰島素抵抗的氧化應(yīng)激和相關(guān)的NF-kB活化是關(guān)鍵的。給藥谷胱甘肽，即一種強(qiáng)力的抗氧化物，完全抑制了細(xì)胞 因子水平升高，這提供了這樣的進(jìn)一步證據(jù)，即在人高血糖癥中氧化應(yīng)激機(jī)制介導(dǎo)了炎癥作用。水楊酸鹽(酯)或阿司匹林樣藥物，是一些最常用的抗炎藥。二十多年以來(lái)，阿司匹林的抗炎特性幾乎排他性地歸因于通過(guò)抑制環(huán)氧合酶活性來(lái)阻斷前列腺素合成。最近，已發(fā)現(xiàn)阿司匹林和水楊酸鈉抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-kB的活化。高劑量的水楊酸鹽(酯)被認(rèn)為抑制NF-kB及其上游活化劑IKB激酶β (IKK β )。此外，高劑量的水楊酸降低血糖水平。最近的研究報(bào)告，給予水楊酸鹽(酯)或雙水楊酯(Salsalate)的糖尿病動(dòng)物顯示了 IKKβ活性的降低，伴隨胰島素敏感度改善。在Zucker fa/fa大鼠或ob/ob小鼠中通過(guò)皮下輸注給藥高劑量的水楊酸鹽(酯)(120mg/kg/日)3-4周顯示出抗糖尿病作用，空腹血糖降低和葡萄糖耐量改善。高劑量的水楊酸的有益作用最近已在用4.5g/日的雙水楊酯治療的人類糖尿病患者中報(bào)告。然而，在這種高劑量時(shí)，副作用如耳鳴增加了 66%，并且胃出血和潰瘍的長(zhǎng)期危險(xiǎn)也有所增加。由此，本領(lǐng)域仍然存在通過(guò)改善炎癥和與所述炎癥相關(guān)的氧化過(guò)程來(lái)治療代謝性病癥(特別是糖尿病)的化合物的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及綴合物(conjugate),其包含水楊酸和抗氧化劑。本發(fā)明的綴合物用于治療動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis)、神經(jīng)病(neuropathy)、腎病(nephropathy)、視網(wǎng)膜病(retinopathy)、炎性病癥(inflammatory disorders)、心血管疾病(cardiovasculardiseases),以及代謝性病癥(metabolic disorders),如包括I型和II型糖尿病在內(nèi)的任何形式的糖尿病、代謝綜合征、高血糖癥和胰島素敏感度。所述綴合物還用于降低晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycated end products, AGEs)、R0S、脂質(zhì)過(guò)氧化、組織和血衆(zhòng)TNFa和IL6水平，以及延緩或阻止與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的心血管并發(fā)癥。本發(fā)明的綴合物還用于保護(hù)胰腺β細(xì)胞，防止它們的損傷或衰竭以及隨后降低的胰島素分泌。具體而言，如下舉例說(shuō)明本發(fā)明:通過(guò)沙那西定(salnacedin)，即一種水楊酸和N-乙酰半胱氨酸的綴合物治療本申請(qǐng)披露的病癥的用途。本發(fā)明化合物特別是實(shí)施例1的化合物(沙那西定)，顯示了相對(duì)于用單獨(dú)的抗氧化劑或單獨(dú)的抗炎藥治療的累加效應(yīng)或協(xié)同效應(yīng)。所述累加效應(yīng)或協(xié)同效應(yīng)改善了抗糖尿病作用，同時(shí)降低了與單一療法相關(guān)的副作用。具體而言，用實(shí)施例1或沙那西定治療改善了抗糖尿病作用，同時(shí)降低了與水楊酸相關(guān)的胃出血的危險(xiǎn)和/或與N-乙酰半胱氨酸相關(guān)的耳鳴的危險(xiǎn)。本發(fā)明還提供了在哺乳動(dòng)物或患者中治療動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病、炎性病癥、心血管疾病，以及代謝性病癥的方法，其包括以下步驟:對(duì)需要所述治療的哺乳動(dòng)物或患者給予治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽，
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽，
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述代謝性病癥為血脂障礙、胰島素抵抗、β細(xì)胞功能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和包括I型和II型糖尿病在內(nèi)的任何形式的糖尿病。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中 R1為氫或乙?；?； R2> R3> R4和R5獨(dú)立為氫、三氟甲基，或2，4- 二氟苯基。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中 R1為氫或乙?；?； R2> R3> R4和R5獨(dú)立為氫、三氟甲基，或2，4- 二氟苯基； R7為(C1-C6)烷氧基或羥基； R8為氫； R9為(C1-C6)烷基羰基； X為S ;以及 L 為 CH2。
5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中 R1為氫或乙?；?； R2、R3、R4和R5獨(dú)立為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基； R7為乙氧基、甲氧基或輕基； R8為氫； R9為乙?；?； X為S ;以及 L 為 CH2。
6.權(quán)利要求1或2的化合物，其中 R1為氫或乙?；?； R2> R3> R4和R5獨(dú)立為氫、三氟甲基，或2，4- 二氟苯基；以及 R6為(L)N-乙酰半胱氨酸。
7.權(quán)利要求1或2的化合物，其中式(I)化合物為實(shí)施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 或 21 的化合物。
8.權(quán)利要求1或2的方法，其中式(I)化合物為實(shí)施例1的化合物。
9.權(quán)利要求1或2的化合物，其中式(I)化合物為實(shí)施例13的化合物。
10.權(quán)利要求1或2的化合物，其中式(I)化合物為實(shí)施例19的化合物。
11.權(quán)利要求1或2的化合物，其中式(I)化合物為實(shí)施例20的化合物。
12.權(quán)利要求2的化合物，其中式(I)化合物為實(shí)施例21的化合物。
13.實(shí)施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21 的化合物，用于在需要治療的哺乳動(dòng)物或患者中降低甘油三酯和/或游離脂肪酸。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中所述化合物為實(shí)施例1的化合物。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中所述化合物為實(shí)施例13的化合物。
16.權(quán)利要求13的化合物，其中所述化合物為實(shí)施例19的化合物。
17.權(quán)利要求13的化合物，其中所述化合物為實(shí)施例20的化合物。
18.權(quán)利要求13的 化合物，其中所述化合物為實(shí)施例21的化合物。
全文摘要
一種用于治療代謝性病癥的水楊酸鹽(酯)綴合物。本發(fā)明涉及用作為綴合物的化合物治療代謝性病癥的方法。
文檔編號(hào)A61K31/616GK103251631SQ20131012236
公開(kāi)日2013年8月21日 申請(qǐng)日期2009年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月13日
發(fā)明者亞歷克.梅因, 盧克.馬蒂克勞澤爾, 埃里克.馬約克斯, 西爾維亞.加西亞維森特, 馬塔.塞拉諾穆諾茲, 安東尼奧.佐爾扎諾奧拉特 申請(qǐng)人:根梅迪卡治療公司