專利名稱：新氨基酸衍生物及其制備方法和藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新氨基酸衍生物及其藥學上可接受的鹽。
更具體地說，本發(fā)明涉及對腎素具有抑制活性的新氨基酸衍生物及其藥學上可接受的鹽;涉及它們的制備方法、藥用組合物以及治療和/或預防人或動物下述疾病的方法高血壓、心力衰竭、腎病(例如腎衰竭、糖尿性腎病、腎小球性腎炎、腎盂腎炎、腎綜合癥、Bartter′s綜合癥、腎素分泌性腎瘤、腎水腫、血尿酸過多癥、痛風等)、青光眼等。此外，本發(fā)明化合物可望用于癡呆的治療劑。
本發(fā)明的第一個目的是提供有用的新氨基酸衍生物及其藥學上可接受的鹽，所述的衍生物和鹽具有抑制腎素的活性，可用作降壓藥和心力衰竭、腎病、青光眼等的治療劑，最好口服給藥。
本發(fā)明的第二個目的是提供制備所述氨基酸衍生物及其鹽的方法。
本發(fā)明的第三個目的是提供含所述氨基酸衍生物及其藥學上可接受的鹽(作為活性成分)的藥用組合物。
本發(fā)明的第四個目的是提供治療和/或預防高血壓、心力衰竭、腎臟疾病、青光眼等的方法。
現(xiàn)有文獻已經(jīng)介紹了一些對腎素具有抑制活性的氨基酸衍生物，例如，歐洲專利申請公告0172346、0283970、030189和0391180號，國際公告WO87/04349號和日本專利申請公告2/243674號。
本發(fā)明目標化合物氨基酸衍生物是新的，并可以用下式(Ⅰ)表示
其中R′是嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基、六氫-1H-吖庚因-1-基羰基、八氫吖辛因-1-基羰基、哌啶子基羰基、低級烷?；?、二丙基氨基甲?；?、四氫異喹啉羰基或雜環(huán)基，R2是低級烷基，R3是低級烷基，所述基團可以被一個或多個下述基團取代芳基和環(huán)(低級)烷基，R4是低級烷基，X是低級亞烷基，Y1是單鍵或
，其中R5是低級烷基，和Y2是-NH-或-O-，條件是1)當R1是嗎啉代羰基和Y1是
時;
2)當R1是嗎啉代羰基或硫代嗎啉代羰基，Y1是單鍵和Y2是-O-時;或3)當R1是低級烷?；蚘2是-O-時;
R3是異丁基、2-乙基丁基或具有一個或多個取代基的低級烷基，所述取代基選自芳基和環(huán)(低級)烷基。
目標化合物[Ⅰ]或其鹽可以按下列反應路線所示的方法制備，但是目標化合物[Ⅰ]的制備并不局限于下述方法。
方法1步驟1
步驟2
步驟3
其中R6是N-保護基，R7是氫或N-保護基，和R1、R2、R3、R4、X、Y1和Y2的定義同上文。
在本發(fā)明說明書的上、下文中，本發(fā)明范圍包括的各種定義的適宜例子詳細說明如下除特別規(guī)定外，“低級”一詞是指含1-6個碳原子的基團。
在“環(huán)(低級)烷基”中，低級部分是指含3-6個碳原子的基團。
適宜的“低級烷基”可以是直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基、異丁基、特丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-乙基丁基等。
適宜的“環(huán)(低級)烷基”可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中優(yōu)選的是環(huán)己基。
適宜的“低級烷酰基”可以是甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁酰基、異丁?；⑽祯；?、異戊酰基、新戊?；?-甲基戊?；?。
適宜的“芳基”可以是苯基、萘基、低級烷基取代的苯基(如甲苯基、二甲苯基、
基、異丙苯基等)等，其中優(yōu)選苯基。
適宜的“雜環(huán)基”可以是含至少一個雜原子的基團，所述雜原子選自氮、硫和氧原子，雜環(huán)基可以包括飽和或不飽和、單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)基，優(yōu)選的雜環(huán)基可以是含氮雜環(huán)基如含1-4個氮原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基[例如，4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等]、四唑基[例如1H-四唑基、2H-四唑基]等;
含1-4個氮原子的飽和3-6個雜單環(huán)基[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等];含1-5個氮原子的不飽和稠雜環(huán)基，例如吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑噠嗪基[例如四唑[1，5-b]噠嗪基]等;含氧原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基，例如，吡喃基、呋喃基等;含1-2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基[例如1，2，4-氧雜二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-氧雜二唑基]等;
含1-2個氧原子的飽和3-6元雜單環(huán)基[例如嗎啉基等];
含1-2個氧原子和1-3氮原子的不飽和稠雜環(huán)基[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等];
含1-2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基，例如噻唑基、噻二唑基[例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基]等;
含1-2個硫原子和1-3個氮原子的飽和3-6元雜單環(huán)基[例如噻唑烷基等];
含1-2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和稠雜環(huán)基[例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基]等。
在所述的雜環(huán)基中，優(yōu)選的是吡啶基。
優(yōu)選的“取代的低級烷基”[基取代基選自芳基和環(huán)(低級)烷基]是二芳基(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基(低級)烷基和二環(huán)(低級)烷基(低級)烷基，其中更優(yōu)選的是二苯基乙基、環(huán)己基甲基和二環(huán)己基乙基。
適宜的“低級亞烷基”可以是直鏈或支鏈亞烷基如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、亞丙基、甲基亞甲基、乙基亞甲基、丙基亞甲基等，其中更優(yōu)選的可以是C1-C4亞烷基，最優(yōu)選的是亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基和甲基亞甲基。
適宜的“N-保護基”可以是取代的或未取代的低級烷酰基[例如甲?；⒁阴；?、丙?；⑷阴；萞、鄰苯二甲?；⒌图壨檠趸驶鵞例如丁氧基羰基、特戊氧基羰基等]、取代或未取代的芳烷氧基羰基[例如芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基等、取代或未取代的芳磺?；鵞例如苯磺?；?、甲苯磺酰基等]、硝基苯亞磺?；?、芳烷基[例如三苯甲基、芐基]等。
優(yōu)選的化合物[Ⅰ]是下述化合物R1是硫代嗎啉代羰基、六氫-1H-吖庚因-1-基羰基、哌啶子基羰基或低級烷?；?，R2是低級烷基，R3是低級烷基;R4是低級烷基，X是低級亞烷基，Y1是
(其中R5是低級烷基)，Y2是-NH-;
R1是嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基、六氫-1H-吖庚因-1-基羰基、八氫吖辛因-1-基羰基、哌啶子基羰基或低級烷?；?，R2是低級烷基，R3是低級烷基，R4是低級烷基，X是低級亞烷基，Y1是單鍵或
(其中R5是低級烷基)，Y2是-NH-，條件是當R1是嗎啉代羰基并且Y1是
時，R3是異丁基或2-乙基丁基;和R1是嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基、六氫-1H-吖庚因-1-基羰基、八氫吖辛因-1-基羰基、哌啶子基羰基、低級烷酰基、二丙基甲酰基、四氫異喹啉基羰基或雜環(huán)基(優(yōu)選的是吡啶基)，R2是低級烷基，R3是低級烷基，所述烷基可以被芳基(優(yōu)選苯基)和環(huán)(低級)烷基(優(yōu)選環(huán)己基)取代，R4是低級烷基，X是低級亞烷基，Y1是單鍵或
(其中R5是低級烷基)，Y2是-NH-或-O-，條件是1)當R1是嗎啉代羰基并且Y1是
時，2)當R1是嗎啉代羰基或硫代嗎啉代羰基，Y1是單鍵，Y2是-O-時，或3)當R1是低級烷酰基并且Y2是-O-時，R3是異丁基、2-乙基丁基或取代的低級烷基，所述取代基選自芳基(優(yōu)選苯基)和環(huán)(低級)烷基(優(yōu)選環(huán)己基);更優(yōu)選的化合物[Ⅰ]是下述化合物R1是硫代嗎啉代羰基，R2是低級烷基，R3是低級烷基，R4是低級烷基，X是低級亞烷基，Y1是
(其中R5是低級烷基)，Y2是-NH-;R1是嗎啉代羰基、R2是低級烷基，R3是異丁基或2-乙基丁基，R4是低級烷基，X是低級亞烷基，Y1是
(其中R5是低級烷基)，Y2是-NH-;R1是嗎啉代羰基，R2是低級烷基，R3是低級烷基，R4是低級烷基，X是低級亞烷基，Y1是單鍵，Y2是-NH-;最優(yōu)選的化合物[Ⅰ]是下述化合物R1是嗎啉代羰基，R2是低級烷基，R3是異丁基，R4是低級烷基，X是低級亞烷基，Y1是
(其中R5是低級烷基)，Y2是-NH-。
目標化合物[Ⅰ]的適宜的藥學上可接受的鹽是常用的無毒鹽，包括有機酸加成鹽[例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等]、無機加成鹽[例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽等]、與氨基酸形成的鹽[例如，天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等]等。
目標化合物[Ⅰ]的制備方法詳細說明如下。
方法1步驟1化合物[Ⅳ]或其鹽可以按下述方法制備將化合物[Ⅱ]或其羰基的反應衍生物或其鹽與化合物[Ⅲ]或其氨基的反應衍生物或其鹽反應。
化合物[Ⅳ]的適宜的鹽可以參照化合物[Ⅰ]的鹽的實例。
適宜的化合物[Ⅱ]的羧基的反應衍生物可以包括酰囟、酸酐、活化的酰胺、活化的酯等。適宜的反應衍生物的實例可以是酰氯，?；B氮化物;與下述的酸形成的混酸酐，所述酸包括如取代磷酸(例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸、囟代的磷酸等)、二烷基亞磷酸、亞硫酸、硫代亞硫酸、硫酸、磺酸(例如甲磺酸等)、脂肪族羧酸(例如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等]或芳羧(例如苯甲酸等);對稱酸酐;與咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑形成的活性酰胺;或活化的酯[例如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲亞氨基甲基[
]酯、乙酯、炔丙酯、對硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺?；锦ァ⒈交嫉交?、苯基硫酯、對硝基苯硫酯、對甲苯硫酯、羰甲基硫酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉基硫酯等]，或與N-羥基化合物[例如N，N-二甲基羥胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基臨苯二甲酰亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑等]形成的酯等。根據(jù)所使用的化合物[Ⅱ]的種類，可以從中任意選擇上述的反應衍生物。
化合物[Ⅱ]的適宜的鹽及其反應衍生物可以是與堿形成的鹽如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽、有機堿鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等)等，以及如化合物[Ⅰ]所例舉的酸加成鹽。
適宜的化合物[Ⅲ]的氨基反應衍生物可以包括化合物[Ⅲ]與羰基化合物(如醛或酮)反應形成的席夫堿型亞胺或烯胺型互變異構體;化合物[Ⅲ]與甲硅烷基化合物[如二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、單(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、二(三甲基甲硅烷基)脲等)反應生成的甲硅烷基衍生物;化合物[Ⅲ]與三氯化磷或光氣反應生成的衍生物等。
化合物[Ⅲ]的適宜的鹽及其反應衍生物可以參見化合物[Ⅰ]中所例舉的例子。
反應通常在常用的溶劑中進行，所述溶劑包括例如，水、醇(例如甲醇、乙醇)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或其它任何對反應無不良影響的有機溶劑。這些常用溶劑也可以與水混合使用。
在該反應中，當化合物[Ⅱ]以游離酸或其鹽的形式使用時，反應最好在常用縮合劑存在下進行，所述縮合劑包括如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺;N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺;N-環(huán)己基-N′-(4-二乙氨基環(huán)己基)碳化二亞胺;N，N′-二乙基碳化二亞胺，N，N′-二異丙基碳化二亞胺;N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺;N，N′-羰基二-(2-甲基咪唑);五亞甲基乙烯酮-N-環(huán)己亞胺;二苯基乙烯酮-N-環(huán)己亞胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;亞磷酸三烷酯，多磷酸乙酯;多磷酸異丙酯;三氯氧磷(磷酰氯);三氯化磷;磷酰疊氮二苯酯;亞硫酰氯;草酰氯;囟代甲酸低級烷酯(例如氯甲酸乙酯，氯甲酸異丙酯等);三苯基膦;2-乙基-7-羥基苯并異噁唑/鹽;2-乙基-5-(間磺基苯基)異！唑氫氧化物分子內(nèi)/鹽;1-(對氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;所謂的Vilsmeier試劑(該試劑由N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、三氯氧磷、草酰氯等反應制得);等等。
反應也可以在無機堿或有機堿存在下進行，所述堿例如碳酸氫堿金屬鹽、三(低級)烷胺、吡啶、N-(低級)烷基嗎啉、N，N-二(低級)烷基芐胺等。
反應溫度要求不嚴，反應通常在冷卻至溫熱條件下進行。
步驟2化合物[Ⅴ]或其鹽可以通過消去化合物[Ⅳ]或其鹽的N-保護基的反應來制備。
化合物[Ⅴ]的適宜的鹽可以參見化合物[Ⅰ]中所例舉的例子。
該反應按常用的方法進行，例如水解、還原等。
水解最好在堿或酸(包括路易斯酸)存在下進行。
適宜的堿可以包括無機堿和有機堿如堿金屬(例如鈉、鉀等)、堿土金屬(例如鎂、鈣等)的氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽，肼，三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺等)，甲基吡啶，1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-壬-5-烯，1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等。
適宜的酸可以包括有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)、無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫、氟化氫等)和酸加成鹽化合物(例如鹽酸吡啶等)。
使用三囟代乙酸(例如三氯乙酸、三氟乙酸等)或其類似物的消去反應最好在陽離子捕集劑(例如苯甲醚、苯酚等)存在下進行。
該反應通常在溶劑中進行，所述溶劑包括例如水、醇(例如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、四氫呋喃、上述溶劑的混合物或對反應無不良影響的任何其它溶劑。液態(tài)堿或酸也可用作溶劑。反應溫度要求不嚴，通常反應在冷卻至加熱條件下進行。
適用于消去反應的還原方法可以包括化學還原和催化還原。
用于化學還原的適宜還原劑是金屬(例如錫、鋅、鐵等)或金屬化合物(例如氯化鉻、乙酸鉻等)與有機酸或無機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等)的混合物。
用于催化還原的適宜的催化劑是常用的催化劑如鉑催化劑(例如鉑板、海綿鉑、鉑黑、膠態(tài)鉑、氧化鉑、鉑絲等)、鈀催化劑(例如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、鈀/碳、膠態(tài)鈀、鈀/硫酸鋇、鈀/碳酸鋇等)、鎳催化劑(例如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等)、鈷催化劑(例如還原鈷、阮內(nèi)鈷等)、鐵催化劑(例如還原鐵、阮內(nèi)鐵等)、銅催化劑(例如還原酮、阮內(nèi)酮、烏爾曼銅等)等。
還原反應通常在對反應無不良影響的常用溶劑中進行，所述溶劑包括例如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。
此外，如果化學還原所使用的上述的酸是液態(tài)的，那么它們也可用作溶劑。此外，用于催化還原的適宜溶劑可以是上述溶劑，也可以是其它溶劑如乙醚、二噁烷、四氫呋喃等或它們的混合物。
該還原反應的反應溫度要求不嚴，反應通常在冷卻至加熱條件下進行。
步驟3目標化合物[Ⅰ]或其鹽可以按下述方法制備將化合物[Ⅴ]或其氨基的反應衍生物或其鹽與化合物[Ⅵ]或其羧基的反應衍生物或其鹽反應，必要時，消去N-保護基。
化合物[Ⅵ]的適宜的鹽可以參見化合物[Ⅱ]中所例舉的與堿形成的鹽。
進行該反應的方法與步驟1基本相同，因而該反應的反應方式和反應條件(例如，縮合劑、溶劑、反應溫度等)可參見步驟1。
如果化合物[Ⅴ]的咪唑基被保護，可以進一步消去化合物[Ⅴ]與化合物[Ⅵ]的反應產(chǎn)物的N-保護基來制備目標化合物[Ⅰ]。
消去反應可以采用與步驟2基本相同的方法進行，因而本反應的反應方式和反應條件(例如堿、酸、還原劑、催化劑、溶劑、反應溫度等)參見步驟2。
在起始化合物[Ⅵ]中，其中有些是新化合物，可以按下列反應式所示的方法制備。
方法A
方法B
方法C
其中R8是保護的羧基，R9是N-保護基，和R1、R4、R5、X、Y1和Y2各自的定義同上文。
適宜的“保護的羧基”可以是由常用的保護基保護的羧基，所述保護的羧基包括例如低級烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、異丁氧基羰基、特丁氧基羰基、戊氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基等)、取代或未取代的芳(低級)烷氧基羰基如一或二或三苯基(低級)烷氧基羰基，所述芳基可以被硝基取代(例如芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基、二苯甲氧基羰基、三苯甲氧基羰基等)等。
制備起始化合物的上述方法詳細說明如下。
方法A化合物[Ⅸ]可以按下述方法制備將化合物[Ⅶ]或其鹽與化合物[Ⅷ]或其鹽反應生成脲基。
化合物[Ⅶ]和[Ⅷ]的適宜的鹽可以參見化合物[Ⅰ]所例舉的鹽。
該反應在能導入羰基的試劑存在下進行，所述試劑包括例如光氣、囟代甲酸酯化合物(例如氯甲酸乙酯、氯甲酸三氯甲酯等)、N，N′-羰基二咪唑、羰基金屬化合物(例如羰基鈷、羰基鎂等)、一氧化碳和催化劑(例如氯化鈀等)的混合物等。
該反應通常在下述溶劑中進行，例如，二噁烷、四氫呋喃、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或對該反應無不良影響的任何其它有機溶劑。
反應溫度要求不嚴，反應通常在冷卻至加熱條件下進行。
方法B通過消去化合物[Ⅸ]的羧基保護基可以制備化合物[Ⅵ]或其鹽。
化合物[Ⅵ]的適宜的鹽可以參見化合物[Ⅱ]所例舉的與堿形成的鹽。
該反應可以采用與方法1步驟2基本相同的方法進行，因而，該反應的反應方式和反應條件(例如堿、酸、還原劑、催化劑、溶劑、反應溫度等)參見方法1步驟2。
方法C化合物[Ⅺ]可以按下述方法制備將化合物[Ⅷ]或其鹽與化合物[Ⅹ]或其鹽反應生成脲基。
該反應可以采用與方法A基本相同的方法進行，因而該反應的反應方式和反應條件(例如羰基導入劑、溶劑、反應溫度等)參見方法A。
方法D通過化合物[Ⅸ]或其鹽的N-保護基的消去反應可以制備化合物[Ⅻ]或其鹽。
化合物[Ⅻ]的適宜的鹽可以參見化合物[Ⅰ]所例舉的鹽。
該反應可以采用與方法1步驟2基本相同的方法進行，因而，該反應的反應方式和反應條件(例如堿、酸、還原劑、催化劑、溶劑、反應溫度等)參見方法1步驟2。
方法E化合物[Ⅸa]可以按下述方法制備將化合物[Ⅻ]或其氨基反應衍生物或其鹽與化合物[ⅩⅢ]或其羰基反應衍生物或其鹽反應。
化合物[Ⅻ]的適宜的鹽可以參見化合物[Ⅰ]所例舉的鹽。
化合物[ⅩⅢ]的適宜的鹽可以參見化合物[Ⅱ]所例舉的與堿形成的鹽。
該反應可以采用與方法1步驟1基本相同的方法進行，因而，該反應的反應方式和反應條件(例如反應的衍生物、縮合劑、溶劑、反應溫度等)參見方法1步驟1。
上述方法制得的化合物可以用常用的方法進行分離和提純，例如，用研磨、重結晶、柱層析、再沉淀等方法進行。
應該意識到，由于不對稱碳原子的存在，化合物[Ⅰ]和其它化合物可以包括一種或多種立體異構體，所有的這些異構體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
目標化合物[Ⅰ]及其藥學上可接受的鹽對腎素具有很強的抑制活性，并可用作降壓藥和治療劑，治療心力衰竭、腎病(例如腎衰竭、糖尿性腎病、腎小球性腎炎、腎盂腎炎、腎綜合癥、Bartter′s綜合癥、腎素分泌性腎瘤、腎水腫、血尿酸過多癥、痛風等)、青光眼等。主要用作口服給藥。
為了達到治療目的，本發(fā)明的化合物[Ⅰ]及其藥學上可接受的鹽可以以藥用制劑的形式使用，所述控制含一種作為活性成分的所述化合物與藥學上可接受的載體，例如適用于口服、非腸道或外用(局部)給藥的有機或無機固體、半固體或液體賦形劑。藥用制劑可以是膠囊劑、片劑、糖衣丸劑、栓劑、顆粒劑、溶液、洗劑、混懸劑、乳劑、軟膏、凝膠劑等。必要時，這些制劑中可以包括輔助物質、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、緩沖劑和其它常用添加劑。
盡管化合物[Ⅰ]的劑量隨病人的年齡和癥狀而變化，但一般用約0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg化合物[Ⅰ]的單劑量可以有效地治療高血壓和心力衰竭。通常，每天的給藥量可以在約0.1mg-1，000mg/個體之間。
為了說明目標化合物[Ⅰ]的作用，一些有代表性的化合物[Ⅰ]的藥理試驗數(shù)據(jù)表示如下試驗化合物(1)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷鹽酸鹽(2)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-哌啶子基羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨酰基]氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷鹽酸鹽(3)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-｛2-(N-六氫-1H-吖庚因-1-基羰基)-N-甲基氨基)乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨酰基]氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷鹽酸鹽(4)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨酰基]氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷鹽酸鹽(5)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷鹽酸鹽(6)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷鹽酸鹽(7)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-(2-嗎啉代羰基-乙基)氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨酰基]氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷鹽酸鹽(8)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-[2-(N-二丙基氨基甲酰基-N-甲基氨基)乙基]-N-甲氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷鹽酸鹽(9)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-[2-[N-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基羰基)-N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷鹽酸鹽(10)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-(2-吡啶基)乙基-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酰基]-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷二鹽酸鹽(11)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨酰基]氨基-1，4-二環(huán)己基-3-羥基丁烷鹽酸鹽(12)(2S，3S)-2-[Nα-[(2S)-2-[N-[2-(N-甲基-N-嗎啉代羰基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯基丙?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷鹽酸鹽(13)(2S，3S)-2-[Nα-[(2S)-2-[N-[2-(N-甲基-N-硫代嗎啉代羰基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯基丙?；鵠-Nα-甲基-L-組氨酰基]氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷鹽酸鹽試驗方法采集預先禁服任何藥物的男性志愿受試者的血漿備用。用乙二胺四乙酸二鈉鹽(EDTA)作為抗凝劑。在PH＝6.0的條件下，血漿中內(nèi)源性腎素和血管緊張素原經(jīng)孵育(37℃)后，按照血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)的生成速度來測量血漿中腎素的活性。孵化混合物含250μl、血漿、5μl(苯甲基)磺酰氟、30μl緩沖溶液(磷酸鈉、磷酸鉀，PH＝6.0)和15μl適宜濃度的試驗化合物溶液、所述溶液是以50%乙醇/水為溶劑用放射免疫測定法(RIA)測量孵育90分鐘后形成的Ang Ⅰ，所述測定法采用商標名為RENIN·RIABEAD(由Dainabot有限公司制造)的成套器材進行。樣品一式兩份同時孵化，每管均進行RIA測量。比較含和不含試驗化合物的樣品所產(chǎn)生的Ang Ⅰ的量，計算血漿腎素活性的抑制百分率。用Probit方法測定抑制50%血漿腎素活性的試驗化合物濃度(IC50)。
試驗結果
給出下列制備和實施例的目的是說明制備目標化合物[Ⅰ]的優(yōu)選方法，但所述化合物的制備方法并不局限于下列制備和實施例。
在下列制備和實施例中，Kieselgel 60F 254(商標名，由Merck & Co.制備)(厚度0.25mm)用作TLC板。
制備1向L-苯丙氨酸芐酯鹽酸鹽(9.46g)的無水甲苯(150ml)溶液中加入氯甲酸三氯甲酯(3.94ml)。在130℃下攪拌5小時后，真空濃縮該溶液。剩余物溶解在無水四氫呋喃(100ml)中，然后在室溫下加入N-特丁氧基羰基-N，N′-二甲基乙二胺(5.55g)的無水四氫呋喃(10ml)溶液?；旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?小時。溶劑蒸發(fā)后，將剩余物溶解在乙酸乙酯(500ml)中，得到的溶液依次用5%鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。剩余物用硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，V/V)純化，得到油狀的N-[N-[2-(N-特丁氧基羰基-N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸芐酯(11.5g)。
Rf0.37(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，V/V)制備2在冰浴冷卻下，將N-[N-[2-(N-特丁氧基羰基-N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸芐酯(11g)溶于4M氯化氫的乙酸乙酯(200ml)溶液中。在相同溫度下攪拌30分鐘后，真空濃縮所述溶液，得到油狀的N-[N-[2-(N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸芐酯鹽酸鹽(10g)。
Rf0.36(10%甲醇氯仿溶液)
制備3在室溫下，向N-[N-[2-(N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸芐酯鹽酸鹽(1.62g)和三乙胺(1.12ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入N-硫代嗎啉代甲酰氯(0.66g)的溶液。在相同溫度下攪拌2小時后，真空濃縮所述溶液。將剩余物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，得到的溶液依次用5%鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。剩余物用硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，V/V)純化，得到油狀的N-[N-[2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸芐酯(1.51g)。
Rf0.27(乙酸乙酯)制備4按照類似于制備3的方法制備了下述化合物。
(1)N-[N-｛2-[N-(六氫-1H-吖庚因-1-基羰基)-N-甲基氨基)乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸芐酯Rf0.43(乙酸乙酯)(2)N-[N-[2-(N-哌啶子基羰基-N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸芐酯Rf0.43(乙酸乙酯)(3)N-[N-[2-N-異丁?；?N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸芐酯Rf0.47(乙酸乙酯)(4)N-[N-｛2-[N-(八氫吖辛因-1-基羰基)-N-甲基氨基]乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸芐酯Rf0.31(乙酸乙酯)
(5)N-[N-[2-(N-二丙基氨基甲酰基-N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸芐酯Rf0.39(乙酸乙酯)(6)N-[N-[2-[N-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸芐酯Rf0.31(乙酸乙酯)制備5在室溫下，向N-[N-[2-[N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸芐酯(1.50g)的甲醇(30ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(6ml)。在相同溫度下攪拌3小時后，真空濃縮所述的溶液。將剩余物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，得到的溶液依次用5%鹽酸和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到油狀的N-[N-[2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸芐酯(1.14g)。
Rf0.31(氯仿∶甲醇∶乙酸＝16∶1∶1，V/V)制備6在室溫下，3個大氣壓的氫氣中，用10%鈀-碳(146mg)氫化N-[N-｛2-[N-六氫-1H-吖庚因-1-基羰基)-N-甲基氨基)乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸芐酯(1.46g)的甲醇(20ml)溶液1小時。將溶液過濾，然后真空濃縮，得到油狀的N-[N-｛2-[N-(六氫-1H-吖庚因-1-基羰基)-N-甲基氨基)乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸芐酯(1.28g)。
Rf0.35(氯仿∶甲醇∶乙酸＝16∶1∶1，V/V)
制備7按照類似于制備6的方法制備了下述化合物。
(1)N-[N-[2-(N-哌啶子基羰基-N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸Rf0.36(氯仿∶甲醇∶乙酸＝16∶1∶1，V/V)(2)N-[N-[2-N-異丁酰基-N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸Rf0.28(氯仿∶甲醇∶乙酸＝16∶1∶1，V/V)(3)N-[N-｛2-[N-(八氫吖辛因-1-基羰基)-N-甲基氨基]乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸Rf0.25(氯仿∶甲醇＝5∶1，V/V)(4)N-[N-[2-(N-二丙基氨基甲?；?N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸Rf0.29(氯仿∶甲醇＝5∶1，V/V)(5)N-[N-[2-[N-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸Rf0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(6)N-[N-(2-吡啶基)乙基-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸Rf0.53(氯仿∶甲醇∶乙酸＝8∶2∶1，V/V)制備8在-78℃下，向N-特丁氧基羰基-L-環(huán)己基丙氨醛(1.36g)的無水四氫呋喃(20ml)溶液中滴加異丁基溴化鎂溶液，所述溶液由異丁基溴(5.32g)和鎂(1.04g)在無水四氫呋喃(25ml)中制備。滴加完畢后，讓反應混合物在2.5小時內(nèi)升溫至室溫，然后將其倒入飽和氯化銨水溶液(50ml)中。得到的漿液用乙酸乙酯(20ml×2)提取，合并乙酸乙酯提取液，水洗，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，殘留物于硅膠(100g)柱上層析，用10%乙酸乙酯的正己烷溶液洗脫，得到(2S，3S)-2-特丁氧基羰基氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷(396mg)油狀物。
Rf0.42(苯∶乙酸乙酯＝4∶1，V/V)制備9按照類似于制備8的方法制備了下述化合物。
(1)(2S，3S)-2-特丁氧基羰基氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷Rf0.46(乙酸乙酯∶苯＝1∶4，V/V)(2)(2S，3S)-2-特丁氧基羰基氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5，5-二甲基己烷Rf0.46(苯∶乙酸乙酯＝4∶1，V/V)(3)(2S，3S)-2-特丁氧基羰基氨基-1，4-二環(huán)己基-3-羥基丁烷Rf0.46(苯∶乙酸乙酯＝4∶1，V/V)(4)(2S，3S)-2-特丁氧基羰基氨基-1-環(huán)己基-5，5-二苯基-3-羥基戊烷Rf0.52(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，V/V)制備10在0℃下，將(2S，3S)-2-特丁氧基羰基氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷(120mg)的三氟乙酸(3ml)溶液攪拌30分鐘。蒸發(fā)掉溶劑后，將剩余物溶解于乙酸乙酯(10ml)中。溶液用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)得到(2S，3S)-2-氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷(82mg)油狀物。
Rf0.30(氯仿∶甲醇∶乙酸乙酯＝16∶1∶1，V/V)制備11按照類似于制備10的方法制備了下述化合物(1)(2S，3S)-2-氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷Rf0.30(氯仿∶甲醇∶乙酸＝16∶1∶1，V/V)(2)(2S，3S)-2-氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5，5-二甲基己烷Rf0.13(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(3)(2S，3S)-2-氨基-1，4-二環(huán)己基-3-羥基丁烷Rf0.33(氯仿∶甲醇∶乙酸＝16∶1∶1，V/V)(4)(2S，3S)-2-氨基-3-羥基-1，5，5-三環(huán)己基戊烷Rf0.15(苯∶乙酸乙酯∶乙酸＝20∶20∶1，V/V)(5)(2S，3S)-2-氨基-1-環(huán)己基-5，5-二苯基-3-羥基戊烷Rf0.05(苯∶乙酸乙酯∶乙酸＝20∶20∶1，V/V)制備12在0℃下，向Nα-特丁氧基羰基-Nα-甲基-Nim-甲苯磺?；?L-組氨酸(195mg)和(2S，3S)-2-氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷(82mg)的無水二氯甲烷(10ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(72mg)?；旌衔镌?℃下攪拌3小時。溶劑蒸發(fā)后，將剩余物溶解在乙酸乙酯(20ml)中，然后溶液用10%檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。剩余物用硅膠柱層析(乙酯∶正己烷＝2∶3，V/V，作為洗脫液)純化，得到(2S，3S)-2-(Nα-特丁氧基羰基-Nα-甲基-Nim-甲苯磺酰基-L-組氨?；?氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷(166mg)非晶形粉末。
Rf0.29(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2，V/V)制備13按照類似于制備10的方法制備了下述化合物。
(1)(2S，3S)-2-(Nα-特丁氧基羰基-Nα-甲基-Nim-甲苯磺?；?L-組氨酰基)氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷Rf0.36(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2，V/V)(2)(2S，3S)-2-(Nα-特丁氧基羰基-Nα-甲基-Nim-甲苯磺酰基-L-組氨?；?氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5，5-二甲基己烷Rf0.33(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2，V/V)(3)(2S，3S)-2-(Nα-特丁氧基羰基-Nα-甲基-Nim-甲苯磺酰基-L-組氨?；?氨基-1，4-二環(huán)己基-3-羥基丁烷Rf0.35(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2，V/V)(4)(2S，3S)-2-(Nα-特丁氧基羰基-Nα-甲基-Nim-甲苯磺酰基-L-組氨?；?氨基-3-羥基-1，5，5-三環(huán)己基戊烷Rf0.64(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，V/V)(5)(2S，3S)-2-(Nα-特丁氧基羰基-Nα-甲基-Nim-甲苯磺?；?L-組氨?；?氨基-1-環(huán)己基-5，5-二苯基-3-羥基戊烷Rf0.5(正己烷∶乙酸乙酯∶＝1∶1，V/V)制備14在0℃下，將(2S，3S)-2-(Nα-特丁氧基羰基-Nα-甲基-Nim-甲苯磺?；?L-組氨酰基)氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷(160mg)三氟乙酸(5ml)溶液攪拌2小時。將混合物真空濃縮后，剩余物溶解在乙酸乙酯(20ml)中，得到的溶液用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到(2S，3S)-2-(Nα-甲基-Nim-甲苯磺酰基-L-組氨?；?氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷(134mg)非晶形粉末。
Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)制備15按照類似于制備14的方法制備了下述化合物。
(1)(2S，3S)-2-(Nα-甲基-Nim-甲苯磺?；?L-組氨?；?氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(2)(2S，3S)-2-(Nα-甲基-Nim-甲苯磺?；?L-組氨?；?氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5，5-二甲基己烷Rf0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(3)(2S，3S)-2-(Nα-甲基-Nim-甲苯磺?；?L-組氨?；?氨基-1，4-二環(huán)己基-3-羥基丁烷Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(4)(2S，3S)-2-(Nα-甲基-Nim-甲苯磺?；?L-組氨酰基)氨基-3-羥基-1，5，5-三環(huán)己基戊烷
Rf0.71(氯仿∶甲醇＝9∶1，V/V)(5)(2S，3S)-2-(Nα-甲基-Nim-甲苯磺?；?L-組氨?；?氨基-1-環(huán)己基-5，5-二苯基-3-羥基戊烷Rf0.68(氯仿∶甲醇＝9∶1，V/V)制備16在0℃下，將N-特丁氧基羰基-N，N′-二甲基乙二胺(200mg)加入硫代嗎啉代甲酰氯(228mg)和三乙胺(123mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，真空蒸發(fā)溶劑。將剩余物溶于乙酸乙酯中，得到的溶液依次用0.6N鹽水、水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到N-特丁氧基羰基-N′-硫代嗎啉代羰基-N，N′-二甲基乙二胺(376mg)油狀物。
Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)制備17在冰浴冷卻下，將N-特丁氧基羰基-N′-硫代嗎啉代羰基-N，N′-二甲基乙二胺(4.92g)溶于4N氯化氫的乙酸乙酯(60ml)溶液中，在室溫下攪拌30分鐘后，真空濃縮得到的溶液，得到N-硫代嗎啉代羰基-N，N′-二甲基乙二胺鹽酸鹽(3.93g)油狀物。
Rf0.25(氯仿∶甲醇∶乙酸＝8∶1∶1，V/V)制備18將二碳酸二特丁酯(3.57g)的二氯甲烷(20ml)溶液滴加到2-(2-氨基乙基)吡啶(2g)的二氯甲烷(40ml)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后真空蒸發(fā)發(fā)掉溶劑。將剩余物溶于乙酸乙酯(60ml)中，然后依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。剩余固體用正己烷洗滌，得2-[2-(N-特丁氧基羰基氨基)乙基]吡啶(3.29g)黃色結晶。
Rf0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)制備19在0℃下，將2-[2-(N-特丁氧基羰基氨基)乙基]-吡啶(1.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液滴加到氫化鈉(0.39g)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混懸液中?；旌衔镌?℃下攪拌1小時。在室溫下攪拌2小時，然后將混合物倒入冰水中，加入氯化鈉使之飽和，用乙酸乙酯提取3次。合并有機層，依次用飽和硫代硫酸鈉、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。剩余物用化硅膠層析(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶1，V/V，作為洗脫液)純化，得到2-[2-(N-特丁氧基羰基-N-甲氨基)乙基]吡啶(1.47g)油狀物。
制備20在0℃下，向N-硫代嗎啉代羰基-N，N′-二甲基乙二胺(3.93g)和三乙胺(1.57g)的乙酸乙酯(200ml)溶液中加入(1S)-1-芐氧基羰基-2-苯基乙基異氰酸酯(3.63g)的溶液，后者由L-苯丙氨酸芐酯與三氯甲基氯甲酸酯反應制得。室溫下攪拌30分鐘后，溶液依次用5%鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。剩余物用硅膠柱層析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1至1∶0，V/V)純化，得到N-[N-[2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸芐酯(4.52g)油狀物。
Rf0.27(乙酸乙酯)
制備21在0℃下，將4N氯化氫的乙酸乙酯(5ml)溶液加入2-[2-(N-特丁氧基羰基-N-甲基氨基)乙基]吡啶中。溶液在0℃下攪拌1小時，然后減壓濃縮。將剩余物溶在二氯甲烷(10ml)中。在0℃下，加入三乙胺(304mg)和(1S)-1-芐氧基羰基-2-苯基乙基異氰酸酯(281mg)(由L-苯丙氨酸芐酯與三氯甲基氯甲酸酯反應制得)。溶液在相同溫度下攪拌1小時，然后真空蒸發(fā)溶劑。將剩余物溶解在乙酸乙酯中，得到的溶液依次用10%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。得到N-[N-(2-吡啶基)乙基-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸芐酯(400mg)油狀物。
Rf0.50(氯仿∶甲醇＝20∶1，V/V)制備22在0℃下，向(2S)-2-[N-[2-(N-特丁氧基羰基-N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯基丙酸芐酯(5.40g)的乙酸乙酯(50ml)溶液中加入4N氯化氫的乙酸乙酯(50ml)溶液。得到的溶液在0℃下攪拌1小時，然后真空蒸發(fā)掉溶劑，得到(2S)-2-[N-[2-(N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯基丙酸芐酯鹽酸鹽(4.70g)固體。
Rf0.23(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)制備23在0℃下，向(2S)-2-[N-(2-(N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯基丙酸芐酯鹽酸鹽(300mg)和三乙胺(153mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入硫代嗎啉代甲酰氯(129mg)。得到的溶液在室溫下攪拌2小時，真空蒸發(fā)掉溶劑。將剩余物溶于乙酸乙酯中，然后依次用0.5N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。剩余物用硅膠柱層析(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶1，V/V，作為洗脫液)純化，得到(2S)-2-[N-[2-(N-甲基-N-硫代嗎啉代羰基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯基丙酸芐酯(287mg)油狀物。
Rf0.46(乙酸乙酯)制備24按照類似于制備23的方法制備了下述化合物。
(2S)-2-[N-[2-｛N-(六氫-1H-吖庚因-1-基羰基)-N-甲基氨基｝乙基]-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯丙氨酸芐酯Rf0.42(乙酸乙酯)制備25向(2S)-2-[N-[2-(N-甲基-N-硫代嗎啉代羰基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯基丙酸芐酯(0.95g)和甲酸按(2g)的溶液中加入10%鈀-碳(0.5g)，然后該溶液在室溫下攪拌1小時。濾掉催化劑后，真空蒸發(fā)掉溶劑。將剩余物溶于乙酸乙酯中，水洗，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到(2S)-2-[N-[2-(N-甲基-N-硫代嗎啉代羰基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯基丙酸(548mg)油狀物。
Rf0.56(氯仿∶甲醇∶乙酸＝16∶1∶1，V/V)
在室溫下，在3個大氣壓的氫氣中，用10%鈀-碳(0.2g)氫化(2S)-2-[N-[2-｛N-(六氫-1H-吖庚因-1-基羰基)-N-甲基氨基｝乙基]-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯基丙酸芐酯(1.43g)的甲醇(20ml)1小時。過濾溶液，然后真空濃縮，得到(2S)-2-[N-[2-｛N-(六氫-1H-吖庚因-1-基羰基)-N-甲基氨基｝-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯基丙酸(1.09g)油狀物。
Rf0.44(氯仿∶甲醇∶乙酸＝16∶1∶1，V/V)制備27在37℃下，在3個大氣壓的氫氣中，用氧化鉑(0.2g)氫化(2S，3S)-2-特丁氧基羰基氨基-1-環(huán)己基-5，5-二苯基-3-羥基戊烷(0.74g)的乙酸(50ml)溶液2小時。然后過濾，真空濃縮，得到(2S，3S)-2-特丁氧基羰基氨基-3-羥基-1，5，5-三環(huán)己基戊烷(753mg)油狀物。
Rf0.72(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，V/V)實施例1在0℃下，向N-[N-[2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸(292mg)和(2S，3S)-2-(Nα-甲基-Nim-甲苯磺?；?L-組氨酰基)氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷(346mg)的二氯甲烷(7ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(150mg)。在相同溫度下攪拌5小時后，真空濃縮所述溶液。將剩余物溶于乙酸乙酯(20ml)中，得到的溶液依次用5%鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將剩余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，然后在室溫下加入鹽酸吡啶(751mg)?；旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?小時。溶劑蒸發(fā)后，將剩余物溶于乙酸乙酯(20ml)中。溶液依次用鹽水、1M碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。剩余物用硅膠薄層層析(10%甲醇-氯仿)純化，得到(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷(300mg)非晶型粉末。
Rf0.38(10%甲醇-氯仿)FAB-MS769(M+H)實施例2按類似于實施例1的方法制備了下述化合物。
(1)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-｛2-[N-(六氫-1H-吖庚因-1-基羰基)-N-甲基氨基)乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨酰基]氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷Rf0.30(10%甲醇-氯仿)FAB-MS765(M+H)+(2)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-哌啶子基羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨酰基]氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷Rf0.40(10%甲醇-氯仿)FAB-MS751(M+H)+(3)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-｛2-[N-(異丁酰基-N-甲基氨基)乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷Rf0.37(10%甲醇-氯仿)FAB-MS710(M+H)+(4)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨酰基]-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷Rf0.33(10%甲醇-氯仿)FAB-MS739(M+H)+(5)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)FAB-MS755(M+H)+(6)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-｛2-[N-(六氫-1H-吖庚因-1-基羰基)-N-甲基氨基)乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷Rf0.53(10%甲醇-氯仿)FAB-MS751(M+H)+(7)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-｛2-[N-(八氫吖辛因-1-基羰基)-N-甲基氨基]乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷Rf0.54(10%甲醇-氯仿)FAB-MS765(M+H)+(8)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-｛2-[N-(異丁?；?N-甲基氨基)乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酰基]-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷Rf0.64(10%甲醇-氯仿)FAB-MS696(M+H)+(9)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨酰基]-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷Rf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)FAB-MS783(M+H)+(10)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷Rf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)FAB-MS767(M+H)+(11)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-｛2-[N-(異丁?；?N-甲基氨基)乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酰基]-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)
FAB-MS724(M+H)+(12)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-｛2-[N-(六氫-1H-吖庚因-1-基羰基)-N-甲基氨基)乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨酰基]氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷Rf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)FAB-MS779(M+H)+(13)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-｛2-[N-(八氫吖辛因-1-基羰基)-N-甲基氨基]乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨酰基]氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)FAB-MS793(M+H)+(14)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨酰基]氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5，5-甲基己烷Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)FAB-MS769(M+H)+(15)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-嗎啉代羰基乙基)氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷Rf0.37(氯仿∶甲醇∶乙酸＝8∶1∶1，V/V)FAB-MS738(M+H)+(16)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-嗎啉代羰基乙基)氨基羰基]-L-苯丙氨酰基]-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷Rf0.33(氯仿∶甲醇∶乙酸＝8∶1∶1，V/V)FAB-MS710(M+H)+(17)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-｛2-[N-(八氫吖辛因-1-基羰基)-N-甲基氨基]乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷Rf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)FAB-MS779(M+H)+(18)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-[2-(N-二丙基氨基甲酰基-N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(19)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-[2-[N-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基羰基)-N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(20)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-(2-吡啶基)乙基-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷Rf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(21)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨酰基]-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1，4-二環(huán)己基-3-羥基丁烷Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(22)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-3-羥基-1，5，5-三環(huán)己基戊烷Rf0.5(氯仿∶甲醇＝9∶1，V/V)(23)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨酰基]-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-5，5-二苯基-3-羥基戊烷Rf0.4(氯仿∶甲醇＝9∶1，V/V)實施例3在0℃下，向(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷(300mg)的乙醇(3ml)溶液中加入4M氯化氫乙酸乙酯(0.100ml)溶液。在相同溫度下攪拌10分鐘后，真空濃縮，得到(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-｛2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨酰基]氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷鹽酸鹽(310mg)，非晶形粉末。
Rf0.38(10%甲醇-氯仿)實施例4
按照類似于實施例3的方法制備了下述化合物。
(1)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-｛2-(N-六氫-1H-吖庚因-1-基羰基)-N-甲基氨基)乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酰基]-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷鹽酸鹽Rf0.30(10%甲醇-氯仿)(2)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-哌啶子基羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷鹽酸鹽Rf0.40(10%甲醇-氯仿)(3)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-｛2-[N-(異丁?；?N-甲基氨基)乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酰基]-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷鹽酸鹽Rf0.37(10%甲醇-氯仿)(4)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨酰基]-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷鹽酸鹽Rf0.33(10%甲醇-氯仿)(5)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷鹽酸鹽Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)
(6)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-｛2-[N-(六氫-1H-吖庚因-1-基羰基)-N-甲基氨基)乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷鹽酸鹽Rf0.53(10%甲醇-氯仿)(7)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-｛2-[N-(八氫吖辛因-1-基羰基)-N-甲基氨基]乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷鹽酸鹽Rf0.54(10%甲醇-氯仿)(8)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-｛2-[N-(異丁酰基-N-甲基氨基)乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷鹽酸鹽Rf0.64(10%甲醇-氯仿)(9)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷鹽酸鹽Rf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(10)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷鹽酸鹽Rf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(11)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-｛2-[N-(異丁酰基-N-甲基氨基)乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷鹽酸鹽Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(12)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-｛2-[N-(六氫-1H-吖庚因-1-基羰基)-N-甲基氨基)乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷鹽酸鹽Rf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(13)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-｛2-[N-(八氫吖辛因-1-基羰基)-N-甲基氨基]乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷鹽酸鹽Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(14)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5，5-甲基己烷鹽酸鹽Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(15)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-(2-嗎啉代羰基乙基)氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨酰基]氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷鹽酸鹽Rf0.37(氯仿∶甲醇∶乙酸＝8∶1∶1，V/V)(16)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-嗎啉代羰基乙基)氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨酰基]氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷鹽酸鹽
Rf0.33(氯仿∶甲醇∶乙酸＝8∶1∶1，V/V)(17)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-｛2-[N-(八氫吖辛因-1-基羰基)-N-甲基氨基]乙基｝-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷鹽酸鹽Rf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(18)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-[2-(N-二丙基氨基甲酰基-N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨酰基]氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷鹽酸鹽Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(19)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-[2-[N-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基羰基)-N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酰基]-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷鹽酸鹽Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(20)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-(2-吡啶基)乙基-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-6-甲基庚烷二鹽酸鹽Rf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(21)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1，4-二環(huán)己基-3-羥基丁烷鹽酸鹽Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(22)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-3-羥基-1，5，5-三環(huán)己基戊烷鹽酸鹽Rf0.5(氯仿∶甲醇＝9∶1，V/V)(23)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-硫代嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-5，5-二苯基-3-羥基戊烷鹽酸鹽Rf0.4(氯仿∶甲醇＝9∶1，V/V)(24)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷硫酸鹽Rf0.33(10%甲醇-氯仿)(25)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨酰基]氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷的甲磺酸鹽Rf0.33(10%甲醇-氯仿)(26)(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨酰基]氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷苯磺酸鹽Rf0.33(10%甲醇-氯仿)實施例5
在0℃下，向(2S)-2-[N-[2-(N-甲基-N-嗎啉代羰基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯丙氨酸(216mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入草酰氯(0.053ml)。在相同溫度下攪拌30分鐘后，0℃下，將所述溶液加入(2S，3S)-2-(Nα-甲基-Nim-甲苯磺?；?L-組氨?；?氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷(250mg)和N-甲基嗎啉(122mg)的二氯甲烷溶液中。在相同溫度下攪拌30分鐘后，真空濃縮該溶液。將剩余物溶解在乙酸乙酯中，得到的溶液依次用5%鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將剩余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中。在室溫下，向該溶液中加入鹽酸吡啶，混合物在相同溫度下攪拌5小時。溶劑蒸發(fā)后，將剩余物溶解在乙酸乙酯中。得到的溶液依次用飽和氯化鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。剩余物用硅膠薄板層析(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)純化，得到(2S，3S)-2-[Nα-[(2S)-2-[N-[2-(N-甲基-N-嗎啉代羰基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯丙氨酰基]-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷(57.9mg)非晶型粉末。
Rf0.28(甲醇∶氯仿＝1∶10，V/V)實施例6按照類似于實施例5的方法制備了下述化合物。
(1)(2S，3S)-2-[Nα-[(2S)-2-[N-[2-(N-甲基-N-嗎啉代羰基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷Rf0.40(10%甲醇-氯仿)
(2)(2S，3S)-2-[Nα-[(2S)-2-[N-[2-(N-異丁?；?N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷Rf0.32(甲醇∶氯仿＝1∶10，V/V)(3)(2S，3S)-2-[Nα-[(2S)-2-[N-[2-(N-甲基-N-硫代嗎啉代羰基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷Rf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(4)(2S，3S)-[Nα-[(2S)-2-[N-[2-｛N-(六氫-1H-1庚因-1-基羰基)-N-甲基氨基｝乙基｝-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷Rf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)實施例7在0℃下，向(2S，3S)-2-[Nα-[(2S)-2-[N-[2-(N-甲基-N-嗎啉代羰基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯丙氨酰基]-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷(52.9mg)的乙醇(1ml)溶液中加入4N氯化氫的乙醇(17.2μl)溶液。在相同溫度下攪拌5分鐘后，將溶液減壓濃縮，得到(2S，3S)-2-[Nα-[(2S)-2-[N-[2-(N-甲基-N-嗎啉代羰基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯丙氨酰基]-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷鹽酸鹽(55.4mg)非晶形粉末。
Rf0.28(甲醇∶氯仿＝1∶10，V/V)實施例8按照類似于實施例7的方法制備了下述化合物。
(1)(2S，3S)-2-[Nα-[(2S)-2-[N-[2-(N-甲基-N-嗎啉代羰基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨酰基]氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷鹽酸鹽Rf0.40(10%甲醇-氯仿)(2)(2S，3S)-2-[Nα-[(2S)-2-[N-[2-(N-異丁?；?N-甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨酰基]氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷鹽酸鹽Rf0.32(甲醇∶氯仿＝1∶10，V/V)(3)(2S，3S)-2-[Nα-[(2S)-2-[N-[2-(N-甲基-N-硫代嗎啉代羰基氨基)乙基]-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨酰基]氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷鹽酸鹽Rf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)(4)(2S，3S)-2-[Nα-[(2S)-2-[N-[2-｛N-(六氫-1H-吖庚因-1-基羰基)-N-甲基氨基｝乙基]-N-甲基氨基羰基]氧基-3-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-乙基庚烷鹽酸鹽Rf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1，V/V)實施例9
在0℃下，向N-[N-[2-(N-嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基-N-甲基氨基羰基]-L-苯丙氨酸(166mg)和(2S，3S)-2-(Nα-甲基-Nim-甲苯磺?；?L-組氨酰基)氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷(200mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(89mg)。得到的混合物在相同溫度下攪拌5小時。溶劑蒸發(fā)后，將剩余物溶解在乙酸乙酯(20ml)中，得到的溶液依次用5%鹽酸、1M碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將剩余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，然后在室溫下，將鹽酸吡啶(446mg)加入其中。在相同溫度下將混合物攪拌2小時。溶劑揮發(fā)后，將剩余物溶于乙酸乙酯(20ml)中，得到的溶液用1M碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。剩余價物用硅膠薄層層析(氯仿∶甲醇＝9∶1，V/V)純化，得到(2S，3S)-2-[Nα-[N-[-N-甲基-N-｛2-(N-嗎啉代羰基)-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨酰基]氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷(210mg)非晶型粉末。
Rf0.33(10%甲醇-氯仿)FAB-MS739(M+H)+實施例10在0℃下，向(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-嗎啉代羰基)-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨酰基]-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷(210mg)的乙醇(10ml)溶液中加入4M氯化氫的乙酸乙酯(71μl)溶液。在相同溫度下攪拌5分鐘后，將該溶液減壓濃縮，得到(2S，3S)-2-[Nα-[N-[N-甲基-N-｛2-(N-嗎啉代羰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羰基]-L-苯丙氨?；鵠-Nα-甲基-L-組氨?；鵠氨基-1-環(huán)己基-3-羥基-5-甲基己烷鹽酸鹽(216mg)非晶形粉末。
Rf0.33(10%甲醇-氯仿)
勘誤表
權利要求
1.下式化合物或其鹽的制備方法
式中R1是嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基、六氫-1H-吖庚因-1-基羰基、八氫吖辛因-1-基羰基、哌啶子基羰基、低級烷?；?、二丙基氨基甲?；?、四氫異喹啉羰基或雜環(huán)基，R2是低級烷基。R3是低級烷基，該烷基可以被芳基和環(huán)(低級)烷基取代，R4是低級烷基，X是低級亞烷基，Y1是單鍵或
其中R5是低級烷基，和Y2是-NH-或-O-，條件是1)當R1是嗎啉代羰基和Y1是
時；2)當R1是嗎啉代羰基或硫代嗎啉代羰基，Y1是單鍵和Y2是-O-時；或3)當R1是低級烷?；蚘2是-O-時；R3是異丁基、2-乙基丁基或具有一個或多個取代基的低級烷基，所述取代基選自芳基和環(huán)(低級)烷基；所述方法包括將下式化合物或其氨基反應衍生物或其鹽
其中R7是氫或N-保護基，R2和R3的定義各自同前，與下式化合物或其羰基反應衍生物或其鹽反應，必要時消去N-保護基，
其中R1、R4、X、Y1和Y2各自的定義同上。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式的新的氨基酸衍生物及其藥學上可接受的鹽的制備方法和藥用組合物
文檔編號A61K31/535GK1063691SQ9110911
公開日1992年8月19日 申請日期1991年9月16日 優(yōu)先權日1990年9月17日
發(fā)明者逸見惠次, 閨正博, 丸澤宏, 渡邊真也, 橋本真志 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社