專利名稱：苯氧基甲基哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由式I代表的化合物，或者其可藥用鹽或N-氧化物，是一種單一異構(gòu)體或者外消旋或非外消旋異構(gòu)體混合物，
其中R1是氫，(C1-4)烷基，-(CH2)m環(huán)烷基，-(CH2)mNR7R8，或-(CH2)mNR7SO2R9；m是1-3；R7和R8各自是氫或(C1-4)烷基；及R9是(C1-4)烷基；R2，R3，R5，和R6各自是氫，(C1-4)烷基，或鹵素；R4是氫，(C1-4)烷基，羥基，烷氧基，氟代烷氧基，鹵素，或苯基或一或二取代的苯基，該取代基選自烷氧基，氨基，硝基，或乙酰氨基；條件是當(dāng)R1是氫時，R2，R3，R4，R5和R6中至少兩個不是氫；并且進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1是甲基及R2，R3，R5和R6是氫時，R4不是氟。
式I的苯氧基甲基哌啶衍生物是鈉通道阻斷劑，因此顯示有用的藥理性質(zhì)，包括用于治療神經(jīng)痛癥狀。神經(jīng)痛與末梢或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或永久性改變有關(guān)。神經(jīng)痛的臨床表現(xiàn)包括燒傷或電休克后的感覺，身體變形時的感受，異常疼痛和痛覺過敏。
已有報(bào)道，鈉通道阻斷劑對治療多種疾病狀態(tài)是有效的，并且發(fā)現(xiàn)它尤其可作為局部麻醉劑以及治療心率失常。多年來還一直報(bào)道鈉通道阻斷劑可以用于治療疼痛，包括神經(jīng)痛；參見，例如Tanelian等人，《疼痛論壇》(PainForum.)1995，4(2)，75-80。臨床前期證據(jù)表明鈉通道阻斷劑選擇性地抑制末梢和中樞神經(jīng)損傷造成的異位神經(jīng)異常發(fā)熱，根據(jù)這個機(jī)理，鈉通道阻斷劑被認(rèn)為可用于緩解疼痛。根據(jù)該假設(shè)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在脊柱損傷部位的末梢神經(jīng)中有鈉通道積累(Devor等人，《神經(jīng)科學(xué)》(J.Neurosci.)，1993，132，1976-1992)。因此，在損傷神經(jīng)內(nèi)鈉通道的表達(dá)水平或分布的改變都會主要影響與損傷型有關(guān)的疼痛的病理生理學(xué)。這個概念得到用鈉通道調(diào)節(jié)劑(例如抗驚厥劑，局部麻醉劑)治療神經(jīng)痛的相當(dāng)成功經(jīng)驗(yàn)的支持。但是，緩解疼痛常常伴隨著各種副作用和/或限制這些藥物耐受性的效果?？梢钥闯?，仍然需要有一種能有效治療神經(jīng)痛并且其副作用低的口服活性成分。
在專利和非專利文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了多種苯氧基甲基哌啶衍生物。例如，WO 92/02501(Smithkline & French)和WO 93/15052(Smithkline Beecham)一般性地公開了作為鈣通道阻斷劑的多種取代或未取代的3-苯氧基甲基哌啶和3-苯氧基乙基哌啶衍生物。
US 3,634,437(Todd)公開了取代或未取代的3-苯氧基甲基哌啶化合物，其可用于治療抑郁癥，焦慮，神經(jīng)機(jī)能癥狀和癲癇。US 3,709,892(Leeming等人)公開了取代的3-苯氧基烷基胺類，例如，3-[(2-環(huán)己基乙基)苯氧基甲基]-1-甲基哌啶，其具有胃抗分泌活性。US 4,877,799；US4,985,446；和US 5,019,582(Drejer等人)；和US 5,158,961和US5,227,379(Jakobsen等人)公開了作為鈣過載抑制劑用于治療缺氧癥，局部缺血，偏頭疼和癲癇的4-苯基-3-苯氧基甲基哌啶衍生物。
US 4,508,724(Taylor等人)公開了具有抗心率失常，抗抑郁和抗高血壓活性的3-苯氧基甲基-3-哌啶醇衍生物。US 4,822,778(Aberg等人)公開了取代或未取代的2-苯氧基甲基哌啶衍生物，特別是N-甲基-2-[(2，6-二甲苯氧基)甲基]-哌啶具有麻醉和抗心率失常活性。
Arya等人在《印度化學(xué)雜志》(Indian J.Chem.)，1977，15B，1125-1128中描述了作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的哌啶基醚，特別是3-(4-氟苯氧基甲基)-1-甲基哌啶的合成和藥理活性。Balsamo等人在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，1987，30，222-225中描述了3-[(2-乙氧基-苯氧基)甲基]-哌啶衍生物的合成和抗抑郁活性。
本發(fā)明目的是式I化合物及其可藥用鹽或N-氧化物，外消旋混合物及其相應(yīng)的對映異構(gòu)體，上述化合物的制備，含有它們的藥物及其制備以及上述這些化合物在控制或預(yù)防神經(jīng)痛癥狀中的用途或相應(yīng)的藥物制備中的用途。
本發(fā)明說明書中所用一般術(shù)語的以下定義無論該術(shù)語單獨(dú)出現(xiàn)還是合并出現(xiàn)都適用。
在“(C1-4)烷基”中的“C1-4”是指含有1，2，3或4個碳的單價支鏈或直鏈飽和烴鏈，因此(C1-4)烷基具體包括，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，或正丁基。類似地，“(C1-2)烷基”中的“C1-2”是指含有1或2個碳原子的飽和烴鏈，因此(C1-2)烷基具體包括甲基和乙基。
“環(huán)烷基”是指含有3-7個碳原子的單價飽和碳環(huán)基，例如，環(huán)丙基，2-甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，3-乙基環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)己基甲基。
“烷氧基”是指其中R是如上定義的(C1-4)烷基的-O-R。
“氟代烷基”是指被1-3個氟原子取代的如上定義的(C1-4)烷基，例如三氟甲基，二氟甲基，2，2，2-三氟乙基等。
“氟代烷氧基”是指其中R’是氟代烷基的-O-R’。
“鹵素”是指氟，氯，溴，或碘，優(yōu)選溴或氯。
“任意的”或“任意地”是指隨后描述的事情或情況可以發(fā)生或不發(fā)生，并且說明書中包括其中的事情或情況發(fā)生和不發(fā)生的例子。
“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”是指在所述反應(yīng)條件下溶劑是惰性的，這類溶劑包括，例如，苯，甲苯，乙腈，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，氯仿(CHCl3)，二氯甲烷(CH2Cl2)，乙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲乙酮，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，叔丁醇，二噁烷，吡啶等。除非特別說明，在本發(fā)明反應(yīng)中所用溶劑均為惰性溶劑。
“保護(hù)基”是指(a)防止活性基團(tuán)參與不希望化學(xué)反應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)；(b)不再需要保護(hù)該活性基團(tuán)后容易被除去的化學(xué)基團(tuán)。
“氨基-保護(hù)基”或“N-保護(hù)基”是指防止活性氨基被某些化學(xué)反應(yīng)修飾的保護(hù)基。該定義包括甲?；蚓哂?-4個碳原子的烷?；?，特別是乙?；虮；?，N-(9-芴基甲氧羰基)或“FMOC”基，烯丙氧羰基或從鹵代碳酸酯類衍生的，如從(C6-C12)芳基低級烷基碳酸酯(如從芐基氯碳酸酯衍生的N-芐氧羰基)衍生的其它保護(hù)基，或從聯(lián)苯基烷基鹵代碳酸酯，或叔烷基鹵代碳酸酯，如叔丁基鹵代碳酸酯，特別是叔丁基氯碳酸酯，或二(低級)烷基二碳酸酯，特別是二(叔丁基)-二碳酸酯衍生的其它保護(hù)基。
“羥基-保護(hù)基”是指防止羥基被某些化學(xué)反應(yīng)修飾的保護(hù)基。適宜的羥基-保護(hù)基包括在完成所有其它反應(yīng)步驟后可容易除去的形成醚的基團(tuán)，如在苯環(huán)中可任意取代的芐基或三苯甲基，甲硅烷基，三烷基甲硅烷基醚基等。
“離去基團(tuán)”是指在化學(xué)反應(yīng)中被其它基團(tuán)置換的不穩(wěn)定基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例是鹵素，任意取代的苯氧基，三氟甲磺酰氧基，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基或酰氧基。
“N-氧化物”是在哌啶氮原子上形成的穩(wěn)定的胺氧化物。
“立體異構(gòu)體”是僅在原子空間排列方式上不同的異構(gòu)體。
“對映異構(gòu)體”是鏡象相互不重疊的一對立體異構(gòu)體。一對對映異構(gòu)體的1∶1混合物是“外消旋”混合物。
本發(fā)明化合物在哌啶3-位可以具有不對稱中心，因此，可能存在立體異構(gòu)體的混合物或單一的(R)-或(S)-立體異構(gòu)體。單一對映異構(gòu)體可通過在某些適當(dāng)合成階段拆分中間體的外消旋或非外消旋混合物，隨后以保護(hù)手性的方式完成該合成而獲得，或者用常規(guī)方法拆分式I化合物而獲得。單一對映異構(gòu)體，及其外消旋和非外消旋混合物屬于本發(fā)明范圍，除非特別說明，所有這些將由說明書中的結(jié)構(gòu)表示。分離異構(gòu)體的具體實(shí)例在實(shí)施例中說明。
取代基前面使用的符號“(R)”或“(S)”是指根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則而規(guī)定的該取代基的絕對立體化學(xué)形式(參見Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385，errata 511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn and Ingold《化學(xué)學(xué)會會志》(J.Chem.Soc.(London))1951，612；Cahn等人，Experientia 1956，12，81；Cahn J.Chem.Educ.1964，41，116)。
“可藥用的”指可用于制備通常是安全，無毒，既無生物學(xué)上副作用也無其它副作用的藥物組合物的，包括對于獸醫(yī)用以及人藥用是可接受的。
“可藥用鹽”是指那些上述定義的可藥用的鹽，并且是具有和保留式I化合物所需藥理活性的那些鹽。利用存在的堿性哌啶氮原子，式I化合物形成酸加成鹽?？梢耘c無機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或與有機(jī)酸如乙酸，丙酸，己酸，庚酸，環(huán)戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，鄰-(4-羥基苯甲?；?-苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，對-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-甲基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羥基萘酸，水揚(yáng)酸，硬脂酸，粘康酸，酒石酸等形成酸加成鹽。優(yōu)選可藥用鹽是與無機(jī)酸形成的鹽。優(yōu)選的具體可藥用鹽是鹽酸鹽。
“治療”指治療哺乳動物，特別是人的疾病，并且包括(i)預(yù)防可能易感染疾病但是還沒有診斷已患病的疾?。?ii)抑制疾病，即阻止其發(fā)展；或(iii)緩解疾病，即緩解疼痛癥狀。
“通過鈉通道阻斷劑給藥可治療的疾病狀態(tài)”是指包括通常在本領(lǐng)域中熟知的一般用鈉通道阻斷劑治療的所有疾病，并已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用本發(fā)明特定的鈉通道阻斷劑(式I化合物)治療這些疾病狀態(tài)是有效的。這些疾病包括但不限于末梢神經(jīng)病，如三叉神經(jīng)痛，帶狀皰疹后神經(jīng)痛，糖尿病神經(jīng)病，舌咽神經(jīng)痛，腰和頸神經(jīng)根病，反射交感神經(jīng)營養(yǎng)障礙和灼性神經(jīng)痛，及繼發(fā)性轉(zhuǎn)移浸潤神經(jīng)痛；肥胖癥疼痛，及發(fā)熱疼痛；及中風(fēng)，丘腦損傷和多發(fā)性硬化病后的中樞神經(jīng)疼痛疾病。
“治療有效量”指給需要治療的哺乳動物給藥時所用的量足以有效進(jìn)行上述定義的治療。治療有效量將依據(jù)要治療的患者和疾病狀態(tài)，嚴(yán)重程度和給藥方式變化，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過常規(guī)方式確定。
本發(fā)明化合物的命名和編號如下所示。式I的苯氧甲基哌啶衍生物的母核編號如下
在本申請中使用的命名法通常以IUPAC規(guī)則為基礎(chǔ)。但是，由于當(dāng)只有一個取代基被改變時，嚴(yán)格遵守這些規(guī)則將導(dǎo)致基本命名的改變，所以以分子基本結(jié)構(gòu)的命名法保持一致的形式命名這些化合物。
在本發(fā)明化合物的家族中，式I的某些化合物是優(yōu)選的。優(yōu)選的式I化合物是其中R1是氫或(C1-4)烷基，更優(yōu)選氫，甲基或乙基，最優(yōu)選氫或甲基；優(yōu)選R2和R6各自獨(dú)立地為氫或烷基，更優(yōu)選氫或甲基，最優(yōu)選R2和R6都是甲基；優(yōu)選R3和R5各自獨(dú)立地是氫或(C1-4)烷基，更優(yōu)選R3和R5都是氫；及R4是氫或鹵素，更優(yōu)選氫或溴，及最優(yōu)選溴的那些化合物。
現(xiàn)在，列舉特別優(yōu)選的化合物包括3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶；3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶N-氧化物；(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶；3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-哌啶；(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-哌啶；3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶；3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶N-氧化物；及(S)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶。
本發(fā)明化合物可通過在下面所示的反應(yīng)流程中描述的方法制備。
在這些化合物的制備中所用的起始原料和試劑為商品，如從AldrichChemical Company購買，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如，下列文獻(xiàn)中指出的方法《用于有機(jī)合成的Fieser和Fieser試劑》(Fieser andFieser’s Reagengts for Organic Synthesis)，第1-15卷(John Wiley and Sons，1991)；《碳化合物的Rodd化學(xué)》(Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds)，第1-5卷和增篇(Elsevier Science Publishers，1989)；及《有機(jī)反應(yīng)》(OrganicReaction)，第1-40卷(John Wiley and Sons，1991)。這些流程僅是可合成本發(fā)明化合物的一些方法的舉例說明?？蓪⑦@些流程進(jìn)行各種改變，并建議涉及本發(fā)明公開的本領(lǐng)域技術(shù)人員采用這些流程。
反應(yīng)的起始原料和中間體如果需要，可用常規(guī)技術(shù)，包括但不限于過濾，蒸餾，結(jié)晶，色譜法等分離和純化。這些物質(zhì)可以用常規(guī)方式表征，包括用物理常數(shù)和波譜數(shù)據(jù)表征。
除非特別說明，這里所述的反應(yīng)在約大氣壓和約-78℃至約150℃進(jìn)行，更優(yōu)選約0℃至約125℃溫度，最優(yōu)選約室溫或環(huán)境溫度，例如，約20℃。
本發(fā)明式I化合物及其可藥用鹽可通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如，通過下述方法制備，該方法包括a)下式化合物
與下式化合物反應(yīng)
其中R1-R6定義如上，及Y是氫或-OY是離去基團(tuán)，或b)下式化合物脫保護(hù)
其中R是氨基保護(hù)基，及R2-R6定義如上，或c)下式化合物烷基化或?；?
其中R2-R6定義如上，得到式I化合物，其中R1是(C1-4)烷基，-(CH2)m環(huán)烷基，-(CH2)mNR7R8或-(CH2)mNR7SO2R9，d)氧化式I化合物得到N-氧化物，或e)拆分外消旋混合物得到其對映異構(gòu)體成分，及f)如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)換為可藥用鹽。
方法變體a)描述了從苯酚化合物(1)與哌啶化合物(2)反應(yīng)制備式I化合物的一種方法，其中Y是氫或-OY是離去基團(tuán)，及R1，R2，R3，R4，R5，和R6定義如上。
流程1
一般說，苯酚化合物(1)是商品，例如可從Aldrich Chemical Co.購買，或可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備，例如在制備例1中詳細(xì)描述的方法。
其中Y是氫的哌啶化合物(2)是商品或用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
或者，其中-OY是離去基團(tuán)的哌啶化合物(2)從其中Y是氫的哌啶化合物(2)通過將羥基轉(zhuǎn)換為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)來制備。用于該反應(yīng)的適宜的溶劑是惰性有機(jī)溶劑，如鹵代烴或芳香烴，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，二硫化碳等，優(yōu)選二氯甲烷。
適宜的離去基團(tuán)用標(biāo)準(zhǔn)方法制備，例如通過其中Y是氫的哌啶化合物(2)與烷基或芳基磺酰鹵，如苯磺酰氯，甲磺酰氯，優(yōu)選對-甲苯磺酰氯反應(yīng)制備?；酋｛u為商品或者用(i)Langer，R.F.《加拿大化學(xué)雜志》(Can.J.Chem.)1983，61，1583-1592；(ii)Aveta，R.等人，《意大利化學(xué)公報(bào)》(Gezetta ChemicalItaliana)1986，116，649-652；(iii)King，J.F.；Hillhouse，J.H.《加拿大化學(xué)雜志》(Can.J.Chem.)1976，54，498；和(iv)Szymonifka，M.J.；Heck，J.V.《四面體通訊》(Tet.Lett.)1989，30，2869-2872中所述方法制備。
制備例2詳細(xì)描述了哌啶化合物(2)的制備實(shí)例。
式I化合物通過苯酚化合物(1)與其中Y是氫的哌啶化合物(2)偶合制備。該反應(yīng)在有機(jī)膦如三苯膦，和二烷基偶氮二羧酸酯如二乙基偶氮二羧酸酯的混合物存在下，在Mitsunobu反應(yīng)條件下進(jìn)行。用于該反應(yīng)的適宜溶劑是非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，或四氫呋喃，優(yōu)選四氫呋喃。
或者，式I化合物通過苯酚化合物(1)與其中-OY是離去基團(tuán)的哌啶化合物(2)偶合制備。該反應(yīng)在惰性氣氛中，在堿，例如，碳酸銫，碳酸鈉或碳酸鉀，優(yōu)選碳酸銫的存在下進(jìn)行。用于該反應(yīng)的適宜溶劑是非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氫呋喃等，優(yōu)選二甲基甲酰胺。
實(shí)施例2詳細(xì)描述了制備式I化合物的實(shí)例。
反應(yīng)流程2描述了通過其中P是氨基保護(hù)基，及R2，R3，R4，R5，和R6定義如上的式(3)N-保護(hù)的哌啶中間體制備式I化合物的另一種方法。
流程2
其中P是氨基保護(hù)基的N-保護(hù)的哌啶化合物(2a)用常規(guī)方法制備，例如，用適宜的氨基-保護(hù)劑，如酰鹵，磺酰鹵，二烷基二碳酸酯(例如二叔丁基二碳酸酯)或烷基鹵代碳酸酯，優(yōu)選二叔丁基二碳酸酯，處理其中R1和Y都是氫的哌啶化合物(2)。用于該反應(yīng)的適宜溶劑是非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或四氫呋喃，優(yōu)選四氫呋喃。
制備例2B詳細(xì)描述了制備式(2a)N-保護(hù)的哌啶化合物的實(shí)例。
N-保護(hù)的苯氧基甲基哌啶化合物(3)通過苯酚化合物(1)與N-保護(hù)的哌啶化合物(2a)偶合，并用在反應(yīng)流程1中用于制備式I化合物所述的反應(yīng)條件進(jìn)行制備。
制備例3詳細(xì)描述了制備式(3)N-保護(hù)的苯氧基甲基哌啶化合物的實(shí)例。
其中R1是氫的式Ia化合物通過除去式(3)化合物的N-保護(hù)基制備。脫保護(hù)反應(yīng)在強(qiáng)有機(jī)酸，優(yōu)選三氟乙酸的存在下，在惰性有機(jī)溶劑如鹵代烴或芳香烴，例如苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，二硫化碳等，優(yōu)選二氯甲烷中進(jìn)行。該反應(yīng)還可在強(qiáng)堿，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，在水和質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑，例如甲醇或乙醇，優(yōu)選甲醇的混合物中進(jìn)行。
實(shí)施例1詳細(xì)描述了制備其中R1是氫的式Ia化合物的實(shí)例。
可用反應(yīng)流程I所述方法制備其中R1是甲基的式I化合物。
或者，其中R1是甲基的式I化合物通過用硼烷，硼烷復(fù)合物或金屬氫化物(如氫化鋁鋰)還原其中P是氨基保護(hù)基如氨基甲酸酯(例如叔丁氧羰基)的式(3)的N-保護(hù)基制備。該反應(yīng)在惰性氣氛下在非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑如乙醚，二噁烷或四氫呋喃，優(yōu)選四氫呋喃中進(jìn)行。
或者，其中R1是甲基的式I化合物通過例如用甲醛和甲酸在Eschweiler-Clarke反應(yīng)條件下對式Ia化合物進(jìn)行還原烷基化而制備。
實(shí)施例2和3詳細(xì)描述了制備其中R1是甲基的式I化合物的實(shí)例。
其中R1是(C2-4)烷基或(CH2)m環(huán)烷基的式I化合物通過用酰鹵(例如環(huán)丙酰氯或乙酰氯，優(yōu)選環(huán)丙酰氯)在堿水溶液，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的存在下酰化式Ia化合物而制備。該反應(yīng)在冰冷卻溫度下在惰性氣氛中及非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，N-甲基吡咯烷酮或四氫呋喃，優(yōu)選乙酸乙酯中進(jìn)行。隨后將剩余物用適當(dāng)還原劑如金屬氫化物，例如氫化鋁鋰，在非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑如四氫呋喃中處理。
實(shí)施例4詳細(xì)描述了制備其中R1是(CH2)m環(huán)烷基的式I化合物的實(shí)例。
其中R1是-(CH2)mNR7R8的式I化合物通過式Ia化合物與式Cl(CH2)m-1COCl化合物在兩相系統(tǒng)(用堿水溶液溶劑如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀作第一相；和惰性有機(jī)溶劑，例如乙醚，己烷等，優(yōu)選乙醚，作為第二相)中反應(yīng)制備。該反應(yīng)在約室溫進(jìn)行約30分鐘至3小時，優(yōu)選進(jìn)行2小時。將產(chǎn)物溶解在質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑如甲醇或乙醇中，在冰浴中冷卻，用式HNR7R8化合物處理，隨后用適當(dāng)?shù)倪€原劑如金屬氫化物，例如氫化鋁鋰，在惰性氣氛和非質(zhì)子傳遞溶劑如四氫呋喃中處理。
實(shí)施例5詳細(xì)描述了制備其中R1是-(CH2)mNR7R8的式I化合物的實(shí)例。
其中R1是-(CH2)mNHSO2R9的式I化合物通過式Ia化合物與式Cl(CH2)mNHSO2R9的磺酰胺化合物在無機(jī)堿如碳酸鉀或碳酸鈉，優(yōu)選碳酸鉀的存在下反應(yīng)制備。用于該反應(yīng)的適當(dāng)溶劑是非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，或四氫呋喃，優(yōu)選四氫呋喃。
實(shí)施例6詳細(xì)描述了其中R1是-(CH2)mNHSO2R9的式I化合物的制備實(shí)例。
反應(yīng)流程3描述了從其中R4是羥基的式(1b)；或其中R4是烷氧基或氟代烷氧基的式(1d)；或其中R4是苯基或一或二取代的苯基的式(1f)；及R1不是氫，R2，R3，R5和R6定義如上的相應(yīng)的苯酚化合物中間體制備式I化合物的另一種方法。
流程3
其中R4是羥基的式I化合物通過其中P1是羥基-保護(hù)基的中間體苯酚化合物(1b)制備。
中間體苯酚化合物(1b)用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，例如Corey，E.J；Venkateswarlu，A.《美國化學(xué)會志》(J.Am.Chem.Soc.)1972，94，6190中公開的方法通過保護(hù)式(1a)化合物的羥基而制備。適宜的羥基保護(hù)基包括烷基甲硅烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基。
反應(yīng)按流程1或2進(jìn)行，但是用羥基保護(hù)的苯酚化合物(1b)代替苯酚化合物(1)并且與哌啶化合物(2)或(2a)偶合，結(jié)果產(chǎn)生羥基保護(hù)的苯氧基甲基哌啶化合物。然后，通過常規(guī)方法裂解保護(hù)基，并且在有機(jī)酸如乙酸存在下在非質(zhì)子傳遞溶劑如四氫呋喃中選擇性除去羥基保護(hù)基如烷基鹵化銨，例如叔丁基氟化銨來制備其中R4是羥基的式I化合物。
實(shí)施例7詳細(xì)描述了除去羥基保護(hù)基以形成其中R4是羥基的式I化合物的制備實(shí)例。
通過其中A是烷基或氟代烷基的中間體苯酚化合物(1d)制備其中R4是烷氧基或氟代烷氧基的式I化合物。
通過對-羥基苯基乙酸酯化合物(1c)與式AY的烷基化劑(其中A是烷基或氟代烷基及Y是離去基團(tuán)如鹵素，烷基鹵磺酸酯或芳基磺酸酯，例如三氟乙基三氟甲磺酸酯)反應(yīng)制備中間體苯酚化合物(1d)。該反應(yīng)在堿性條件下如碳酸鉀或碳酸鈉，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如丁酮，四氫呋喃或二甲基甲酰胺，優(yōu)選丁酮中進(jìn)行。隨后在堿條件下，用醇鹽陰離子如甲醇鈉，例如在質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑如甲醇或乙醇，優(yōu)選甲醇中將乙酯基團(tuán)水解。實(shí)施例1B詳細(xì)描述了中間體苯酚化合物(1d)的制備實(shí)例。
進(jìn)行過程如反應(yīng)流程1或2，但是用中間體苯酚化合物(1d)代替苯酚化合物(1)并且與哌啶化合物(2)或(2a)偶合，制備其中R4是烷氧基或氟代烷氧基的式I化合物。
通過其中R4是苯基或一或二取代的苯基的中間體苯酚化合物(1f)制備其中R4是苯基或一或二取代的苯基的式I化合物。
通過式(1e)的溴化合物與芳基硼酸如硝基苯基硼酸和零價鈀催化劑如四(三苯膦)鈀(0)在無機(jī)堿如碳酸鈉或碳酸鉀的存在下進(jìn)行鈀-催化偶合反應(yīng)制備中間體苯酚化合物(1f)。適于該反應(yīng)的溶劑是非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，或四氫呋喃，優(yōu)選四氫呋喃。
進(jìn)行過程如反應(yīng)流程1或2，但是用中間體苯酚化合物(1f)代替苯酚化合物(1)并且與哌啶化合物(2)或(2a)偶合，制備其中R4是苯基或一或二取代的苯基的式I化合物。
其中R4是苯基或一或二取代的苯基，及R1不是氫，R2，R3，R5和R6定義如上的式I化合物，可從式I的其它化合物制備。
A.例如，通過其中R4是溴的式I化合物與芳基硼酸如硝基苯基硼酸和零價鈀催化劑如四(三苯膦)鈀(0)在無機(jī)堿如碳酸鈉或碳酸鉀的存在下進(jìn)行鈀-催化偶合反應(yīng)，制備其中R4是3-甲氧基苯基的式I化合物。適宜該反應(yīng)的溶劑是非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，或四氫呋喃，優(yōu)選四氫呋喃。
實(shí)施例8詳細(xì)描述了其中R4是3-甲氧基苯基的式I化合物的制備實(shí)例。
B.例如，通過將3-硝基苯基化合物(其制備如上述其中R4是苯基或取代的苯基的反應(yīng)流程III所述)的硝基還原為氨基制備其中R4是3-氨基苯基的式I化合物。適宜的硝基還原條件包括鐵金屬和氯化銨的乙醇/水，硼化鎳的酸性甲醇或用鉑或鈀催化劑(例如氧化鉑或鈀-炭)在醇溶劑如甲醇或乙醇，優(yōu)選乙醇中進(jìn)行催化氫化。該反應(yīng)在惰性氣氛中進(jìn)行。
實(shí)施例9詳細(xì)描述了其中R4是3-氨基苯基的式I化合物的制備實(shí)例。
C.例如，用酰化劑如酰鹵或酸酐(例如乙酸酐)在有機(jī)堿(例如三乙胺或吡啶，優(yōu)選吡啶)存在下處理上述B部分中的3-氨基苯基化合物制備其中R4是3-乙?；被交氖絀化合物。用于該反應(yīng)的適宜溶劑是惰性有機(jī)溶劑，如鹵代烴或芳香烴，例如苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，二硫化碳等，優(yōu)選二氯甲烷。
實(shí)施例10詳細(xì)描述了其中R4是3-乙酰基氨基苯基的式I化合物的制備實(shí)例。
反應(yīng)流程4描述了其中R1不是氫，及R2，R3，R4，R5和R6定義如上的式I化合物的N-氧化物的制備。
流程4
通過用適當(dāng)?shù)难趸瘎┤邕^氧化物或過酸，例如間-氯過苯甲酸或過氧化氫，優(yōu)選間-氯過苯甲酸，氧化式I化合物而制備式Ib化合物的N-氧化物。用于該反應(yīng)的適宜溶劑是惰性有機(jī)溶劑，如鹵代烴或芳香烴，例如苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等，優(yōu)選二氯甲烷。
實(shí)施例11詳細(xì)描述了制備式Ib化合物的N-氧化物的制備實(shí)例。
通過常規(guī)拆分方法，例如分離(例如分級結(jié)晶)由式I化合物與光學(xué)活性酸在0℃至用于分級結(jié)晶的溶劑回流溫度內(nèi)結(jié)合形成的非對映異構(gòu)體鹽，可將式I化合物拆分為單一(S)-和(R)-對映異構(gòu)體。這種光學(xué)活性酸的實(shí)例是樟腦-10-磺酸，2-溴-樟腦-10-磺酸，樟腦酸，烷氧基(menthoxy)乙酸，酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，蘋果酸，二乙?；剖幔量┩?5-羧酸等。然后將分離后的純非對映異構(gòu)體鹽用標(biāo)準(zhǔn)方法裂解，例如用堿處理，得到式I化合物的(S)-或(R)-對映異構(gòu)體。
或者，通過常規(guī)方法如用單一立體異構(gòu)體中間體合成并且以不影響手性中心的方式反應(yīng)可制備式I化合物的(S)-或(R)-對映異構(gòu)體。例如，可用光學(xué)純的羥基甲基哌啶化合物為原料按照反應(yīng)流程II所述方法制備式I化合物。光學(xué)純的羥基甲基哌啶化合物可經(jīng)過還原乙基哌啶羧酸酯衍生的對映異構(gòu)體獲得。用光學(xué)活性酸鹽拆分3-哌啶羧酸乙酯形成光學(xué)活性的(R)-或(S)-對映異構(gòu)體在化學(xué)文獻(xiàn)中有很好的實(shí)例，例如，Zeng等人，《手性)》(Chirality)1995，7，90-95；和Akkerman等人，Rec.Trac.Chim.pays-Bas 1951，70，899-916。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物及其可藥用鹽和N-氧化物具有有價值的藥理性質(zhì)，特別是在標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)中，它們已顯示出可用作鈉通道阻斷劑的性質(zhì)。
式I化合物阻斷鈉通道的能力可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的多種測定法證明，如在Local Anesthetics，Springer-Verlag，NeW York，1987中所述的Kourtney和Stricharz的體外測定，或其改進(jìn)方法。該測定在實(shí)施例18中說明。
式I化合物阻斷鈉通道的能力還可以通過體內(nèi)測定證明，如在實(shí)施例19中所述的機(jī)械的異常性疼痛測定；實(shí)施例20中所述的冷異常性疼痛測定；實(shí)施例21中所述的機(jī)械的痛覺過敏分析；及在實(shí)施例22中所述的熱痛覺過敏測定。
因此，這些化合物及含有它們的可藥用的藥物組合物在調(diào)節(jié)涉及鈉通道阻斷的生理現(xiàn)象中是有用的。并且是多種慢性疼痛綜合征，包括末梢神經(jīng)痛如三叉神經(jīng)痛，帶狀皰疹后神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛；繼發(fā)性轉(zhuǎn)移浸潤神經(jīng)痛；及發(fā)熱疼痛的非常有效的治療劑。
臨床證據(jù)證實(shí)了鈉通道阻斷劑在治療源于末梢神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)痛中的治療作用，這些神經(jīng)痛包括頸和腰神經(jīng)根病(Nagaro等人，《日本麻醉學(xué)雜志》(Japanese J.Anesthesiology)1995，44，862-867；Ferrante等人，《麻醉與止痛》(Anesthesia & Analgesia)1996，82，91-97)，糖尿病型神經(jīng)痛(Dejgard等人，Lancet 1988，1，9-11)，神經(jīng)痛(Marchettini等人，《疼痛》(Paiu)1992，48，377-382；Rowbotham，MC.等人，《神經(jīng)學(xué)》(Neurology)1991，41，1024-1028)，及末梢神經(jīng)損傷(Chabal等人，《麻醉學(xué)》(Anesthesiology)1992，76，513-517)。除了這些疾病外，在以前的兩個臨床研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些藥劑使與反射交感神經(jīng)營養(yǎng)障礙和灼痛有關(guān)的疼痛得到部分至完全緩解(Edwars等人，《區(qū)域麻醉》(Regional Anesthesia)1985，10，1-6；Galer等人，《神經(jīng)學(xué)》(Neurology)1993，43，1233-1235)。中風(fēng)，丘腦損傷和多發(fā)性硬化病后的中樞神經(jīng)疼痛也對這些藥劑的治療有反應(yīng)(Edmondson等人，《南方醫(yī)學(xué)雜志》(Southern Med.J.)1993，86，1093-1096；Negaro等人，1995，出處同上)。
臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)證實(shí)鈉通道阻斷劑在治療癌癥疼痛(Nagaro等人，1995，出處同上；Chong等人，《疼痛和綜合征處理雜志》(J.Pain & SymptomManagement)1997，13，112-117)和許多慢性，非惡性疼痛癥狀，包括肌骨骼源的疼痛，肥胖癥疼痛，(Arkinson等人，《國際肥胖雜志》(InternationalJ.Obesity)1982，6，351-357；Petersen，P.和Kastrup，J.《疼痛雜志》(Pain)1987，28，77-80)及局部頭疼(cluster headaches)(Robbins等人，《頭痛》(Headache)1995，35，83-84)或偏頭疼(Kudrow等人，《頭痛》(Headache)1995，35，79-82；Maizels等人，JAMA 1996，276，319-321)中的治療作用。
實(shí)驗(yàn)證據(jù)證實(shí)了鈉通道阻斷劑作為神經(jīng)保護(hù)劑或腦保護(hù)劑的治療作用，并且對于神經(jīng)病學(xué)損傷(例如，局部缺血，頭損傷，缺氧癥，中風(fēng))提供有效治療。其長效影響中腦動脈閉合后的神經(jīng)缺陷，識別缺陷及腦損傷(Smith，S.E，《神經(jīng)科學(xué)》(Neuroscience)1997，77，1123-1135)；神經(jīng)保護(hù)，抗驚厥和在腦球瞬時缺血中的鎮(zhèn)靜性質(zhì)(Doble，A.，《神經(jīng)學(xué)》(Neurology)1996，47(6 Suppl 4)，S233-41)；及減少急性硬腦膜下血腫模型后缺血性腦損傷(Tsuchida E.等人，《神經(jīng)外科雜志》(J.Neurosurgery)1996，85，104-111)在嚙齒動物模型中得到證明。
臨床證據(jù)證實(shí)了在低、無毒、系統(tǒng)濃度時鈉通道阻斷劑對于先占性(pre-emptive)痛覺缺失的治療作用(Strichartz，G.，《麻醉學(xué)》(Anesthesiology)1995，83，654-655)。在許多外科手術(shù)過程中，對觸覺和疼痛刺激的過敏反應(yīng)可能導(dǎo)致軟組織或主要神經(jīng)的破壞。這種現(xiàn)象可能自開始手術(shù)后持續(xù)幾周甚至更長的時間。因?yàn)殁c通道在神經(jīng)過度興奮中起基礎(chǔ)作用，因此用鈉通道阻斷劑先占治療可能限制外科手術(shù)的任何潛在的過敏反應(yīng)。
在使用本發(fā)明化合物治療上述疾病時，所述活性化合物及其鹽的給藥可以是經(jīng)過任何可接受的給藥方式，包括口服(包括舌下或頰)，鼻內(nèi)，非腸道及其它系統(tǒng)途徑給藥?？梢允褂萌魏嗡帉W(xué)上可接受的給藥方式，包括固體，半固體或液體劑型，例如，片劑，栓劑，丸劑，膠囊，粉末，液體，懸浮液，噴霧劑等，優(yōu)選適于精確劑量單一給藥的單位劑量形式，或可延長化合物維持預(yù)定的給藥速率或緩釋給藥的劑量形式。該組合物通常包括常規(guī)藥物載體或賦形劑及式I的活性化合物及其可藥用鹽，另外，還可包括其它藥劑，藥物，載體，輔劑等。
當(dāng)然，活性化合物的給藥量將取決于要治療的患者，疾病的嚴(yán)重程度，給藥方式及處方醫(yī)生的判斷。但是，對于口服，非腸道和其它系統(tǒng)給藥途徑，有效劑量在約0.1-5mg/kg/天范圍內(nèi)。對于平均體重為70kg的人，其劑量應(yīng)為每天10-350mg。
對于治療所述疾病的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，不需要過度試驗(yàn)，而且根據(jù)個人的知識及本申請的公開，就能夠確定用于所述疾病的式I化合物的有效量。
對于固體組合物，常規(guī)無毒固體載體包括，例如，藥用級別的山梨糖醇，乳糖，纖維素，纖維素衍生物，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，淀粉，硬脂酸鎂，糖精鈉，滑石，葡萄糖，蔗糖，碳酸鎂等。例如，用聚亞烷基二醇類，乙?；母视腿サ茸鳛檩d體可將如上定義的活性化合物制成栓劑。例如，通過溶解，分散等方法，將如上定義的化合物和任選藥用輔劑在載體(例如水，鹽水，葡萄糖水溶液，甘油，乙醇等)中可制備可液體給藥的藥物組合物，進(jìn)而形成溶液或懸浮液。如果需要，要給藥的藥物組合物中還可含有少量無毒輔劑物質(zhì)如濕潤劑或乳化劑，pH緩沖劑等，例如乙酸鈉，山梨醇單月桂酯，三乙醇胺乙酸鈉，山梨醇單月桂酯，三乙醇胺油酸酯等。要給藥的組合物或制劑在任何情況下均含有緩解患者要治療的癥狀的有效量的活性化合物。
可以制備由無毒載體平衡的含有0.25-95％范圍的活性成分(式I化合物或其鹽)的藥物劑型或組合物。
對于口服給藥，通過加入任何通常使用的賦形劑，例如，藥用級別的山梨糖醇，乳糖，纖維素，纖維素衍生物，交聯(lián)羧甲纖維素納，淀粉，硬脂酸鎂，糖精鈉，滑石，葡萄糖，蔗糖，碳酸鎂等，形成可藥用無毒組合物。這種組合物可以是溶液，懸浮液，片劑，丸劑，膠囊，粉劑，緩釋制劑等。這種組合物可以含有1％-95％活性成分，更優(yōu)選2-80％，最優(yōu)選5-50％。
腸胃外給藥通常通過表皮下，肌內(nèi)或靜脈注射進(jìn)行?？勺⑸涞闹苿槌Ｒ?guī)形式，如溶液或懸浮液，適于在注射前被制成溶液或懸浮液等液體的固體形式，或乳液。適宜的賦形劑是，例如水，鹽水，葡萄糖，甘油，乙醇等。另外，如果需要，要給藥的藥物組合物中還可含有少量無毒輔劑物質(zhì)如濕潤劑或乳化劑，pH緩沖劑等，例如乙酸鈉，山梨醇單月桂酯，三乙醇胺油酸酯，三乙醇胺乙酸鈉等。
最近，建議腸胃外給藥方法采用植入緩釋或持久釋放體系，使劑量保持恒定水平。參見，例如美國專利3,710,795。
活性化合物在這種藥物組合物中的百分含量主要依賴于化合物特定性質(zhì)及其活性，和患者的需要。但是，可使用活性成分的百分含量為0.1％-10％的溶液，如果組合物是將被稀釋為上述百分含量的固體，其活性成分的百分含量更高。優(yōu)選組合物為含有0.2-2％活性劑的溶液。
與適用于哺乳動物的其它局部給藥的組合物類似，本發(fā)明組合物也可以制成任何方便給藥的方式。借助于任何多種藥物載體或輔劑，本發(fā)明組合物可以任何方便使用的方式存在。對于局部給藥，可藥用無毒制劑可以是半固體，液體，或固體形式，例如，凝膠，乳膏，洗液，溶液，懸浮液，軟膏，粉劑等形式。作為例子，可用乙醇，丙二醇，碳酸丙烯酯(propylene carbonate)，聚乙二醇，己二酸二異丙酯，甘油，水等，與適當(dāng)?shù)某赡z劑，如Carbomer，Klucels等將活性成分制成凝膠。如果需要，這種制劑中還可含有少量無毒輔劑物質(zhì)如防腐劑，抗氧劑，pH緩沖劑，表面活性劑等。制備這種劑型的實(shí)際方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，或顯而易見的；例如，參見，Remington’s《藥物科學(xué)》(Pharmaceutical Sciences)，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，19th Editon，1995。
本發(fā)明藥物組合物對于持續(xù)治療優(yōu)選以單一單位劑量形式給藥，或如果特別需要緩解癥狀，可不限量地以單一單位劑量形式給藥。含有式I化合物的代表性藥物組合物在實(shí)施例12-17中描述。
實(shí)施例下面給出制備例和實(shí)施例使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)該被理解為是限制本發(fā)明范圍，而只是為了說明本發(fā)明和作為本發(fā)明的代表。
制備例1式(1)化合物的制備A.其中R2和R6是甲基，R3和R5是氫，及R4是3-硝基苯基的(1)的制備向4-溴-2，6-二甲基苯酚(2.58g，12.8mmol)和3-硝基苯基硼酸(2.08g，12.5mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入四(三苯膦)鈀(0)(0.48g，0.42mmol)和2M碳酸鈉(6.3mL，13mmol)。將混合物在100℃攪拌22小時，同時再加入鈀催化劑(150mg)。將混合物再加熱20小時后冷卻至室溫。將混合物在水和乙酸乙酯中分配。干燥有機(jī)相并濃縮。將剩余物在硅膠上純化，用12％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到4-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基苯酚為黃色固體(0.932g，31％)。
B.其中R2和R6是甲基，R3和R5是氫，及A是2，2，2-三氟乙基的(1d)的制備將2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯(1.02g，4.40mmol)和碳酸鉀(1.10g，1.01mmol)加到4-羥基-2，6-二甲基苯基乙酸酯(673mg，3.73mmol)的2-丁酮(15mL)溶液中。將混合物在70℃攪拌72小時，然后冷卻至室溫并濃縮。將剩余物在水和乙酸乙酯中分配。用水和鹽水洗滌有機(jī)相兩次并干燥。真空除去溶劑并將剩余物在硅膠上純化，用10％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基乙酸酯(733mg，75％)。
2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基乙酸酯(733mg，2.80mmol)的甲醇(10mL)用鈉金屬處理并在室溫?cái)嚢柽^夜。除去溶劑并將剩余物在乙酸乙酯和水中分配。用鹽水洗滌有機(jī)相兩次并干燥。除去溶劑得到2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚。
制備例2式(2)化合物的制備A.其中R1是甲基及Y是對-甲苯磺?；?2)的制備將(R)-3-羥基甲基-1-甲基哌啶(2.6g，20mmol)的二氯甲烷(70mL)的溶液冷卻至5℃并且在15分鐘內(nèi)分批加入甲苯磺酰氯(3.8g，20mmol)。加完后，讓反應(yīng)升至室溫并攪拌20小時。然后濃縮反應(yīng)混合物并將剩余物在10％氫氧化鉀(50mL)和乙醚(100mL)中分配。除去乙醚相并將水相用乙醚(50mL)再萃取一次。用硫酸鎂干燥合并的乙醚相并濃縮，得到(R)-3-甲苯磺酰氧甲基-1-甲基哌啶為白色固體(2.4g，42％，m.p.74.5-81.0℃)。
B.其中P是叔丁氧羰基的(2a)的制備將3-哌啶羧酸乙酯(200g)與(-)-D-酒石酸(191g)的95％的熱乙醇合并。將所得沉淀過濾并從95％乙醇中重結(jié)晶6次，得到用手性HPLX分析測定為高光學(xué)純度的(S)-3-哌啶羧酸乙酯D-酒石酸鹽。
將氫氧化鈉水溶液(31.2g于100mL水中)加到(S)-3-哌啶羧酸乙酯D-酒石酸鹽(100g)的四氫呋喃(1L)溶液中，同時保持溫度在8℃以下。加完后，保持溫度在10℃以下滴加二叔丁基二碳酸酯(100g)的四氫呋喃(200mL)。2.5小時后，將反應(yīng)物在乙酸乙酯(2L)和水(2L)中分配。除去有機(jī)相，用水(2×500mL)和鹽水(300mL)洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。將剩余物溶解在無水四氫呋喃(1L)中并冷卻至10℃。
保持溫度在10℃以下滴加硼氫化鋰(200mL，2.0M的四氫呋喃溶液)，并將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?4小時。再加入硼氫化鋰(20mL)并且將反應(yīng)混合物在室溫再攪拌20小時。慢慢加入硫酸鈉十水合物(50g)，并過濾混合物。用乙酸乙酯(200mL)洗滌固體，濃縮，并分配在乙醚(1L)和鹽水(500mL)中。用硫酸鎂干燥乙醚相并濃縮，得到(S)-N-(叔丁氧羰基)-3-羥基甲基哌啶為白色固體(47g)。
制備例3式(3)化合物的制備A.其中R2和R6是甲基，R3，R4和R5是氫，及P是叔丁氧羥基的(3)的制備在干燥的氮?dú)夥障?，?S)-N-(叔丁氧羰基)-3-羥基甲基哌啶(11.0g，51.1mmol)和三苯膦(14.7g，56.2mmol)加到溶解在無水四氫呋喃(200mL)中的2，6-二甲基苯酚(6.24g，51.1mmol)溶液中。用冰浴冷卻該溶液并以保持溫度在10℃以下的速度滴加偶氮二羧酸二乙酯(6.9mL，56.2mmol)的四氫呋喃(40mL)溶液。加完后，將混合物在室溫?cái)嚢?8小時。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯(1L)和水(1L)中。用水(3×300mL)，鹽水(200mL)洗滌有機(jī)相，干燥，過濾并且在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用乙酸乙酯/己烷(9∶1)洗脫并濃縮，得到(S)-(N-叔丁氧羰基)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶為澄清油(13.0g，45.2％)。
B.其中R2和R6是甲基，R3和R5是氫，R4是溴，及P是叔丁氫羰基的(3)的制備在1.5小時內(nèi)將偶氮二羧酸二乙酯(16.1mL，102.2mmol)的四氫呋喃(50mL)滴加到冰冷卻的(S)-N-(叔丁氧羰基)-3-羥基甲基哌啶(20.0g，92.9mmol)，4-溴-2，6-二甲基苯酚(18.7g，92.9mmol)，和三苯膦(26.8g，102.2mmol)的四氫呋喃(300mL)溶液中，同時保持溫度在10℃以下。加完后，將混合物在室溫?cái)嚢?8小時。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯(1L)和水(1L)中。再用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水相后，用鹽水(250mL)洗滌合并的乙酸乙酯相，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到稠的黃色油狀物。將該油狀物與己烷(500mL)和乙醚(50mL)合并并攪拌30分鐘。過濾除去所得白色沉淀并用己烷(50mL)洗滌。濃縮合并的濾液得到(S)-(N-叔丁氧羰基)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶，為澄清黃色油(44g)。
實(shí)施例1
式Ia化合物的制備A.其中R2和R6是甲基，R3和R5是氫，R4是溴的Ia的制備在20分鐘內(nèi)及溫度5℃，將三氟乙酸(80mL)滴加到(S)-(N-叔丁氧羰基)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶(37.0g，92.9mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中。加完后，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時。然后蒸發(fā)溶劑并將剩余物分配在25％氫氧化鈉水溶液(200mL)和乙醚(500mL)中。除去有機(jī)相并用另外的乙醚(2×300mk)萃取水相。用鹽水(100mL)洗滌合并的乙醚相，用硫酸鎂干燥2小時，過濾得到(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶。
用1M鹽酸的乙醚(102mL)溶液處理(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶的乙醚溶液。過濾所得白色沉淀，并真空干燥得到(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽(29.5g，94.5％，m.p.＞280℃)。
B.類似地，用其它式(3)化合物代替(S)-(N-叔丁氧羰基)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶，按照實(shí)施例1A的方法，制備下列式Ia化合物3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽，m.p.263.3-264.7℃；3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽，m.p.204.1-205.7℃；(S)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽，m.p.228.4-229.8℃；3-(4-氯-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽，m.p.176.1-178.2℃。
實(shí)施例2式I化合物的制備其中R1，R2和R6是甲基，R3和R5是氫，R4是溴的I的制備A.在0℃及干燥氮?dú)庀?，?-羥基甲基-1-甲基哌啶(0.4mL，3.14mol)和三苯膦(1.01g，3.85mmol)加到4-溴-2，6-二甲基苯酚(517mg，2.57mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中，隨后滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.57mL，3.60mmol)。將混合物在0℃攪拌4小時并真空除去溶劑。將剩余物在硅膠上純化。用含有0.25％氫氧化銨的5％甲醇的二氯甲烷洗脫得到3(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶，為油狀物(531mg，66％)。
用1N鹽酸的乙醚處理3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶，并將沉淀的鹽從乙腈/叔丁基甲基醚中重結(jié)晶得到3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.180.9-183.5℃。
B.類似地，按照上述實(shí)施例2A的方法，只是用其它式(1)化合物代替4-溴-2，6-二甲基苯酚，制備下列式I的其它化合物3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.163.2-163.7℃；3-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶富馬酸鹽，m.p.155.4-155.9℃；3-(4-氯-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.160.1-161.3℃；3-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶富馬酸鹽，m.p.171.0-172.3℃；3-[(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.124.7-125.8℃；3-(2，4，6-三甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽鹽，m.p.169.0-171.2℃；3-(2，6-二甲基-4-苯基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.243.6-244.6℃；3-苯氧基甲基-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.155.2-156.2℃；3-(4-氯苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.211.4-211.6℃；3-(4-溴苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p 236.0-237.3℃；3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.148.3-148.9℃；3-(2-甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.191.6-192.3℃；3-(3-甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.140.8-141.9℃；3-(4-甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.173.8-174.5℃；3-(2，4-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.180.3-183.5℃；3-(3，5-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.182.0-182.5℃；3-(4-溴-2-甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.192.9-193.3℃；3-(2，6-二氯苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.170.5-172.2℃；3-(2，6-二氯-4-氟苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.151.0-151.7℃；3-(2，4，6-三氯苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.159.9-160.4℃；3-[2，6-甲基-4-(3-硝基苯基)苯氧基甲基]-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.198.5-199.5℃；及3-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶鹽酸鹽，1H NMR(300 Mhz，CDCl3)a 0.16(s，6H)，0.96(s，9H)，1.10-1.19(m，1H)，1.63-1.96(m，5H)，2.10-2.18(m，1H)，2.19(s，6H)，2.30(s，3H)，2.79(br d，J＝11Hz，1H)，3.11(br d，J＝11 Hz，1H)，3.56(d，J＝6 Hz，2H)，6.45(s，2H).
C.或者，將(R)-3-甲苯磺酰氧基甲基-1-甲基哌啶(100mg，0.35mmol)，4-溴-2，6-二甲基苯酚(75mg，0.37mmol)，和碳酸銫(240mg，0.74mmol)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液在氮?dú)庀录訜嶂?5℃ 1.5小時。將溶液冷卻至室溫并在乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)中分配。除去有機(jī)相并用乙酸乙酯(30mL)萃取水相1次。用硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯層并濃縮得到(R)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基-哌啶，為澄清油。用手性HPLC(Chiralpak AD，97∶3∶0.1己烷/2-丙醇/二乙胺)分析時，該物質(zhì)與實(shí)施例2E制備的物質(zhì)相同。
D.或者，將甲酸(16.7mL，333mmol)和甲醛水溶液(37％，9.1mL)滴加到在冰浴中冷卻的(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶(24.1g，80.8mmol)中。加完后，將反應(yīng)放在溫度95℃的油浴中4小時。將混合物冷卻至室溫并在15％氫氧化鈉水溶液(200mL)和乙醚(600mL)中分配。再用乙醚(300mL)萃取水相兩次，并合并乙醚相，用鹽水(150mL)洗滌，干燥并濃縮。將剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用丙酮/己烷(1∶1)洗脫并濃縮得到(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基-哌啶，為澄清油。
將(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-l-甲基-哌啶溶解在乙醚(600mL)中并用lM鹽酸的乙醚(90mL)溶液處理。過濾所得白色沉淀并真空干燥得到(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基-哌啶鹽酸鹽(25.5g，87％，m.p.209.7-210.5℃)。
E.類似地，用(R)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶代替(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶，并按照上述實(shí)施例2D的方法制備化合物(R)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-l-甲基-哌啶，m.p.211.6-212.6℃。
實(shí)施例3式I化合物的另一種制備其中R1，R2和R6是甲基，R3，R4和R5是氫的I的制備A.在干燥的氮?dú)夥障?，?0分鐘內(nèi)，將lM氫化鋁鋰(45mL，45mmol)滴加到(S)-N-(叔丁氧羰基)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶(13.0g，40.6mmol)的無水四氫呋喃(250mL)中。加完后，將反應(yīng)混合物加熱回流4小時，在室溫?cái)嚢?0小時，并通過小心加入固體硫酸鈉十水合物(70g)淬滅。過濾除去硫酸鈉并用乙酸乙酯(3×150mL)洗滌。濃縮合并的濾液，并將剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇(9.5∶0.5)洗脫得到(S)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基-哌啶，為澄清油(8.0g)。
將(S)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基-哌啶(8.0g)溶解在乙醚(500mL)中并用lM鹽酸的乙醚(37.7mL)處理。過濾分離稠的白色沉淀，用乙醚(75mL)洗滌，并干燥得到(S)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基-哌啶鹽酸鹽(8.6g，93％，m.p.149.8-151.3℃)。
B.類似地，用其它式(3)化合物代替(S)-N-(叔丁氧羰基)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶，按照上述實(shí)施例3A的方法，制備下列式I化合物(R)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基-哌啶鹽酸鹽，m.p.151.7-152.8℃；(S)-3-(4-氯-2，6-二甲基苯氧基甲基)-l-甲基-哌啶鹽酸鹽，m.p.172.0-173.0℃；(S)-3-苯氧基甲基-l-甲基-哌啶鹽酸鹽，m.p.152.7-153.2℃；及(R)-3-苯氧基甲基-1-甲基-哌啶鹽酸鹽，m.p.152.5-153.4℃。
實(shí)施例4式I化合物的另一種制備其中R1是環(huán)丙基甲基，R2和R6是甲基，R3，R4和R5是氫的I的制備A.在15分鐘內(nèi)將環(huán)丙基碳酰氯(1.7mL，18mmol)滴加到冰冷卻的含有(S)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽(4.4g，17mmol)，碳酸氫鈉水溶液(75mL)，及乙酸乙酯(100mL)的混合物中。加完后，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時，分離所得乙酸乙酯相并濃縮。在氮?dú)夥障聦⑹Ｓ辔锶芙庠跓o水四氫呋喃(125mL)中并滴加1M氫化鋁鋰的四氫呋喃(18.9mL)溶液。加完后，將反應(yīng)混合物加熱回流2小時，然后冷卻至室溫。在攪拌下慢慢加入硫酸鈉十水合物(10g)并過濾混合物。濃縮濾液并在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用丙酮/己烷(1∶3)洗脫得到(S)-1-環(huán)丙基甲基-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶，為油狀物。
將(S)-1-環(huán)丙基甲基-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶溶解在無水乙醚(125mL)中并用1M鹽酸的乙醚(18.9mL)處理。收集白色沉淀并真空干燥得到(S)-1-環(huán)丙基甲基-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽(3.6g，66％，m.p.137.3-137.5℃)。
B.類似地，用其它式Ia化合物代替(S)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽，并任意用其它酰氯代替環(huán)丙基碳酰氯，按照上述實(shí)施例4A的方法制備下列式I化合物1-環(huán)丙基甲基-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽，m.p.147.5-148.0℃；(R)-1-環(huán)丙基甲基-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽，m.p.137.5-138.1℃；3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-乙基哌啶鹽酸鹽，m.p.157.2-160.0℃；3-苯氧基甲基-1-乙基哌啶鹽酸鹽，m.p.168.3-169.8℃；及3-苯氧基甲基-1-環(huán)丙基甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.151.7-153.3℃。
實(shí)施例5式I化合物的另一種制備其中R1是2-二甲氨基乙基，R2和R6是甲基，R3，R4和R5是氫的I的制備將氯乙酰氯(1.5mL，19mmol)滴加到冰浴冷卻的3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽(4.0g，16mmol)的飽和碳酸氫鈉水溶液(70mL)和乙醚(100mL)混合物中。加完后，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時。除去乙醚相并濃縮，將剩余物溶解在無水甲醇(100mL)，同時用冰浴冷卻。將二甲胺氣體慢慢通入上述溶液15分鐘，并將混合物在室溫?cái)嚢?0小時。蒸發(fā)溶劑并在氮?dú)夥障聦⑹Ｓ辔锶芙庠跓o水四氫呋喃(150mL)中，加入1M氫化鋁鋰的四氫呋喃(17.2mL)。將反應(yīng)混合物加熱回流4小時并在室溫?cái)嚢?0小時。慢慢加入固體硫酸鈉十水合物(25g)并過濾混合物。將固體用乙酸乙酯(100mL)洗滌兩次并濃縮合并的有機(jī)相。將剩余物在10％鹽酸水溶液(40mL)和乙醚(50mL)中分配。用50％氫氧化鉀將水相堿化并用乙醚(3×50mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合并的有機(jī)相并干燥得到3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-(2-二甲氨基乙基)哌啶的溶液。
將3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-(2-二甲氨基乙基)哌啶溶液用1M鹽酸的乙醚(17.2mL)溶液處理。過濾分離所得白色沉淀，然后真空干燥得到3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-(2-二甲氨基乙基)哌啶鹽酸鹽(4.0g，71％，m.p.263.2-263.5℃)。
實(shí)施例6式I化合物的另一種制備其中R1是3-甲磺酰氨基丙基，R2和R6是甲基，R3，R4和R5是氫的I的制備將3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽(1.0g，3.9mmol)懸浮在乙酸乙酯(60mL)中并用10％氫氧化鈉水溶液(50mL)洗滌。除去乙酸乙酯相，干燥并濃縮后，將剩余物溶解在二甲基甲酰胺(15mL)中。加入碳酸鉀(0.65g，4.7mmol)然后將N-(3-環(huán)丙基)-甲磺酰胺(810mg，4.7mmol)滴加到上述混合物中，并在室溫?cái)嚢?0小時，然后在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)中分配。用另外的乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相，并用鹽水(60mL)洗滌合并的乙酸乙酯相，干燥，并濃縮。將剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用含有1％三乙胺的丙酮/己烷(1∶1)洗脫并濃縮，得到3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-(3-甲磺酰氨基)丙基哌啶，為澄清油。
將3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-(3-甲磺酰氨基)丙基哌啶溶解在乙醚(30mL)中并用1M鹽酸的乙醚(4.7mL)處理。過濾分離所得白色沉淀得到3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-(3-甲磺酰氨基)丙基哌啶鹽酸鹽(650mg，43％，m.p.收縮51℃)。
實(shí)施例7式I化合物的另一種制備其中R1，R2和R6是甲基，R3和R5是氫，及R4是羥基的I的制備向3-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶(3.2g，8.8mmol)的含有20％的乙酸(5.5mL，19mmol)在0℃的四氫呋喃(50mL)溶液中加入1M四丁基氟化銨的四氫呋喃(17.5mL)。將該混合物從0℃到室溫?cái)嚢柽^夜并真空濃縮。將剩余物在水和二氯甲烷中分配。干燥有機(jī)相并濃縮，將剩余物在硅膠上純化，用含有0.25％氫氧化銨的5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到3-(4-羥基-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶。
將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽并從乙醇/叔丁基甲基醚中重結(jié)晶得到3-(4-羥基-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽(1.46g，58％，m.p.224.5-225.5℃)。
實(shí)施例8式I化合物轉(zhuǎn)換為其它式I化合物其中R1，R2和R6是甲基，R3和R5是氫，及R4是3-甲氧基裝基的I的制備向3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶(531mg，1.70mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入3-甲氧基苯基硼酸(319mg，2.10mmol)，四-(三苯膦)鈀(0)(58mg，0.05mmol)，和2M碳酸鈉(1.7mL，3.4mmol)。將該混合物在100℃攪拌過夜并冷卻至室溫。將溶液在水和乙酸乙酯中分配。有機(jī)相用水，鹽水洗滌兩次，并濃縮。除去溶劑并將剩余物在硅膠上純化，用含有0.25％氫氧化銨的5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到3-[4-(3-甲氧基苯基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶。
將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽并從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到3-[4-(3-甲氧基苯基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶鹽酸鹽(301mg，45％，m.p.175.2-178.8℃)。
實(shí)施例9式I化合物轉(zhuǎn)換為其它式I化合物的另一種方法其中R1，R2和R6是甲基，R3和R5是氫，及R4是3-氨基苯基的I的制備將3-[2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)苯氧基甲基]-1-甲基哌啶(785mg，2.21mmol)，乙醇(10mL)，及乙酸乙酯(5mL)的混合物在氫氣氛下用氧化鈀(50mg)氫化過夜。將反應(yīng)用氮?dú)馇逑床⒂霉柙逋吝^濾。用甲醇和乙酸乙酯洗滌固體。將濾液和洗液合并得到3-[4-(3-氨基苯基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶，為黃色油狀物(735mg，定量)。
將上述部分油狀物(175mg)用1N鹽酸鹽的乙醚處理并從甲醇/乙醚中重結(jié)晶，得到3-[4-(3-氨基苯基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶鹽酸鹽(193mg，m.p.272.3-273.9℃)。
實(shí)施例10式I化合物轉(zhuǎn)換為其它式I化合物的另一種方法其中R1，R2和R6是甲基，R3和R5是氫，及R4是3-乙酰氨基苯基的I的制備在0℃向3-[4-(3-氨基苯基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶(513mg，1.58mmol)的二氯甲烷溶液中加入吡啶(1.3mL，16mmol)和乙酸酐(0.75mL，8.0mmol)。將該混合物在0℃至室溫?cái)嚢柽^夜，并用水和乙酸乙酯稀釋。用二氯甲烷(3X)萃取水相，干燥有機(jī)相并濃縮。將剩余物在硅膠上純化，用含有0.5％氫氧化銨的10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到3-[4-(3-乙酰氨基苯基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶(479mg，82％)。
將3-[4-(3-乙酰氨基苯基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶用1N鹽酸的乙醚處理并從甲醇/叔丁基甲基醚中重結(jié)晶，得到3-[4-(3-乙酰氨基苯基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶鹽酸鹽(m.p.231.0-231.9℃)。
實(shí)施例11式I化合物的N-氧化物的制備其中R1，R2和R6是甲基，R3和R5是氫，及R4是溴的I的N-氧化物的制備A.將(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽(338mg，0.97mmol)在乙醚和氫氧化鈉水溶液中分配。干燥乙醚并濃縮得到一種油狀物，將其溶解在二氯甲烷(10mL)中。向該溶液中加入間-氯過苯甲酸(327mg，50-60％)。30分鐘后，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，然后用10％硫代硫酸鈉水溶液洗滌并用碳酸氫鈉水溶液洗滌3次。干燥后，濃縮二氯甲烷溶液并將剩余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶N-氧化物(90.1mg，m.p.210.0-211.0℃)。
B.類似地，用(S)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽代替(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，按照上述實(shí)施例11A的方法制備(S)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶-N-氧化物(m.p.203.5-204.8)。
實(shí)施例12該實(shí)施例說明含有式I活性化合物，例如(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽的口服代表性藥物制劑的制備。
成分 每片中的量，mgs活性化合物 200乳糖，噴霧干燥 148硬脂酸鎂 2將上述成分混合并裝入硬明膠膠囊中。
在該實(shí)施例的口服藥物制劑的制備中可使用其它式I化合物作為活性化合物。
實(shí)施例13該實(shí)施例說明另一種含有式[活性化合物，例如(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽的口服代表性藥物制劑的制備。
成分 每片中的量，mgs活性化合物 400玉米淀粉50乳糖145硬脂酸鎂5將上述成分立即混合并壓成單個標(biāo)記的片劑。
在該實(shí)施例的口服藥物制劑的制備中可使用其它式I化合物作為活性化合物。
實(shí)施例14該實(shí)施例說明含有式I活性化合物，例如(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽的代表性藥物制劑的制備。
具有下列組分的口服懸浮液。
成分活性化合物 1.0g富馬酸 0.5g氯化鈉 2.0g羥苯甲酸甲酯0.1g?；? 25.5g山梨糖醇(70％的溶液)12.85g硅酸鎂鋁(Vanderbilt Co.)1.0g矯味劑 0.035ml色素0.5mg蒸餾水 適量至100ml在該實(shí)施例的口服藥物制劑的制備中可使用其它式I化合物作為活性化合物。
實(shí)施例15該實(shí)施例說明含有式I活性化合物，例如(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽的代表性口服藥物制劑的制備。
制備含有下列組分的緩沖至pH為4的可注射制劑成分活性化合物 0.2g乙酸鈉緩沖液(0.4M) 2.0mlHCl(1N) 適量至pH4水(蒸餾，滅菌) 適量至20ml在該實(shí)施例的注射制劑的制備中可使用其它式I化合物作為活性化合物。
實(shí)施例16
該實(shí)施例說明含有式I活性化合物，例如(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽的代表性表面使用的藥物制劑的制備。
成分 克活性化合物 0.2-10Span 60 2Tween60 2礦物油 5凡士林 10羥苯甲酸甲酯0.15羥苯甲酸丙酯0.05BHA(丁基化的羥基茴香醚) 0.01水 適量至100將上述所有成分(除了水)合并在攪拌下加熱至60℃。然后在劇烈攪拌下加入足量的60℃水以乳化所有成分，然后加水適量至100g。
在該實(shí)施例的表面制劑的制備中可使用其它式I化合物作為活性化合物。
實(shí)施例17該實(shí)施例說明含有式I活性化合物，例如(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽的代表性的藥物制劑的制備。
制備含有下列組分的總量為2.5g的栓劑成分活性化合物 500mgWitepsol H-15*平衡(*飽和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson Inc.的產(chǎn)品，New York，N.Y.)在該實(shí)施例的栓劑制劑的制備中可使用其它式I化合物作為活性化合物。
實(shí)施例18鈉通道阻斷劑的體外測定該試驗(yàn)用來測定式I化合物在體外模型中作為鈉通道阻斷劑的效能，該效能表現(xiàn)為對分離的神經(jīng)制劑中化合物作用電位傳播的抑制。
鈉通道的測定按Kourtney和Stricharz，《局部麻醉劑》(Local Anesthetics)，Springer-Verlag，New York，1987所述方法進(jìn)行。簡而言之，從大鼠體取出迷走神經(jīng)，接著用對比溶液或試驗(yàn)化合物溶液對它們進(jìn)行過冷處理。電擊神經(jīng)以刺激神經(jīng)搏動的傳播。測量同步化合物作用電位的幅度；通過灌注化合物使鈉通道被阻斷而使幅度降低。
該研究表明式I化合物是極有應(yīng)用前景的鈉通道阻斷劑，尤其是用這種方法以較高頻率試驗(yàn)時。
實(shí)施例19機(jī)械異常性疼痛的體內(nèi)測定該試驗(yàn)用來測定式I化合物在體內(nèi)模型中對緩解由脊柱神經(jīng)結(jié)扎產(chǎn)生的一種神經(jīng)痛癥狀(即機(jī)械異常性疼痛)的效能。
用Kim和Chung，《疼痛》(Pain)，1992，50355-363所述方法引發(fā)大鼠的觸覺異常性疼痛。簡而言之，用腹膜內(nèi)劑量戊巴比妥鈉(65mg/kg)加必要劑量的麻醉劑將大鼠麻醉。然后使各動物呈俯臥狀，外側(cè)開一個3cm的切口，在L4-S2位置將左側(cè)脊柱旁肌肉與脊突分離。為了直觀驗(yàn)明L4-L6脊柱神經(jīng)，將L6橫切突除下。然后分別剝離L5和L6脊柱神經(jīng)并用絲線扎緊。傷口用絲綢縫合線逐層縫合。這些措施使大鼠對機(jī)械刺激的敏感性顯著增加，而所說刺激不會引起正常大鼠任何反應(yīng)。
機(jī)械敏感性用Chaplan等人，《神經(jīng)科學(xué)方法雜志》(J.Neurosci.Methods)，1994，5355-63所述方法測定。簡而言之，用一組8根各種剛度的Von Frey絲和以綁住的力量將與結(jié)扎部位同側(cè)的后爪的足底表面綁住。絲線綁在這個位置不超過3秒鐘或直到大鼠呈現(xiàn)陽性異常性疼痛反應(yīng)。陽性異常性疼痛反應(yīng)表現(xiàn)為當(dāng)拍打或握住爪子時該爪子立刻舉起。使用各絲線的順序和頻率用Dixon上-下方法測定。試驗(yàn)從中長絲線開始使用，然后以連貫的方式接下去，長度或者遞增，或者遞減，取決于最初的絲線得到的是陰性反應(yīng)還是陽性反應(yīng)。
結(jié)果表明口服給藥后1小時，式I化合物的最小有效劑量低到300mg/kg。總之，用這種方法試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物對緩解(扭轉(zhuǎn))機(jī)械異常性疼痛等癥狀是有效的。
實(shí)施例20冷異常性疼痛的體內(nèi)測定該試驗(yàn)用來測定化合物對緩解單側(cè)單神經(jīng)病產(chǎn)生神經(jīng)痛的一種癥狀(即冷異常性疼痛)的效能。
基本用Bennet和Xie，《疼痛》(Pain)，1988，3387-107所述方法用慢性縮窄損傷(Chronic Constriction Injury)模型誘發(fā)大鼠單側(cè)單神經(jīng)病。簡而言之，用腹膜內(nèi)劑量戊巴比妥鈉(65mg/kg)將大鼠麻醉。用Novasan將每個大鼠的后肢的外側(cè)洗凈刮凈。采用無菌技術(shù)在后肢的大腿中部外側(cè)開一個切口。股二頭肌被解剖開，露出坐骨神經(jīng)。將每個大鼠右后肢的坐骨神經(jīng)每隔1-2毫米寬松地綁扎4道。在每個大鼠的左側(cè)也同樣解剖，只是不綁扎坐骨神經(jīng)。用連續(xù)方式縫合肌肉，皮膚也用傷口夾閉合。
評價患有單側(cè)單神經(jīng)病大鼠對急性和慢性冷異常性疼痛敏感性。簡而言之，將每個大鼠放在裝有金屬盤的有機(jī)玻璃箱中，金屬盤距底部6cm。在箱中灌入冰水，水面高于金屬盤2.5cm。整個實(shí)驗(yàn)過程中保持溫度為0℃。啟動定時器，測量大鼠的反應(yīng)潛伏期，精確至十分之一秒?！胺磻?yīng)”被定義為結(jié)扎的右后爪迅速從水中全部拽出，同時動物靜止不動。動物走動時夸張的腿不記作反應(yīng)。最大浸泡時間是20秒，每次試驗(yàn)的間隔為20分鐘。篩選的標(biāo)準(zhǔn)是1)兩次試驗(yàn)的平均時間少于或等于13秒，及2)兩次試驗(yàn)的評分是一致的。在手術(shù)后4-10天對冷過敏的動物進(jìn)行篩選，并對基于上述標(biāo)準(zhǔn)的劑量反應(yīng)研究進(jìn)行選擇。服藥前篩選值被用作動物的冷異常性疼痛評分基線。
對于急性研究，動物接受口服注射并在服藥后第1，3和5小時進(jìn)行冷異常性疼痛試驗(yàn)。劑量取決于式I化合物的游離堿形式。當(dāng)試驗(yàn)是進(jìn)行急性冷異常性疼痛測定時，要達(dá)到抗異常性疼痛效果式I化合物的劑量一般為100mg/kg。高劑量(高達(dá)600mg/kg)抑制冷異常性疼痛的效果可延續(xù)到服藥后5小時。
對于慢性研究，動物接受口服注射載體(去離子水，10mL/kg)或式I化合物(10或20mg/kg)，前4天日服兩次，第5天服一次。在第一天上午8點(diǎn)之后第1，3和5小時對動物進(jìn)行冷異常性疼痛試驗(yàn)，和在第3和5天的上午8點(diǎn)給藥之后的第5小時進(jìn)行試驗(yàn)。2天后(第7天)對進(jìn)行冷異常性疼痛試驗(yàn)的動物進(jìn)行測定，檢查是否有試驗(yàn)藥物失去。在進(jìn)行冷異常性疼痛篩選之后，動物再接受上述劑量的口服注射載體或式I化合物以產(chǎn)生顯著的強(qiáng)烈抗異常性疼痛效果(300mg/kg口服)。這次給藥1小時后，再對動物進(jìn)行冷異常性疼痛試驗(yàn)。對于慢性研究，以限制劑量的一部分進(jìn)行式I化合物的口服給藥可以產(chǎn)生15倍第5天急性劑量的抗異常性疼痛效果(即20mg/kg慢性對300mg/kg急性)。在第7天，48小時清洗之后，對動物重新進(jìn)行試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，異常性疼痛又回到它們的基線分。因此認(rèn)為，式I化合物產(chǎn)生的緩解作用是對神經(jīng)病經(jīng)歷的病理生理學(xué)癥狀無改善作用。重要的是，式I化合物的急性活性劑量(300mg/kg)用在慢性研究結(jié)束時(第7天)產(chǎn)生顯著的抗異常性疼痛效果，表示不對慢性給藥作用產(chǎn)生耐藥性。
在這種測定方法中看到的長效和強(qiáng)效作用，為本發(fā)明化合物在治療神經(jīng)痛提供了強(qiáng)有力的支持。
實(shí)施例21機(jī)械痛覺過敏的體內(nèi)測定該試驗(yàn)用來測定化合物對緩解由單側(cè)單神經(jīng)病產(chǎn)生的一種神經(jīng)痛癥狀(即機(jī)械痛覺過敏)的效能。
用Bennet和Xie，《疼痛)》(Pain)，1988，3387-107所述方法通過寬松綁扎右側(cè)普通坐骨神經(jīng)造成用慢性縮窄損傷。讓左面的普通坐骨神經(jīng)可以看見但不產(chǎn)生虛假癥狀。
根據(jù)Koch等人，《麻醉學(xué)》(Analgesia)，1996，2(3)，157-164對有慢性縮窄損傷的大鼠用針刺刺激進(jìn)行機(jī)械痛覺過敏測定。簡而言之，將大鼠放在裝有溫暖有穿孔的金屬底板的有機(jī)玻璃箱的各格中。輕輕針刺結(jié)扎(右)和虛假(左)后爪的足底表面之后測量后爪拽回的時間。
本發(fā)明化合物將這種試驗(yàn)時帶慢性縮窄損傷的鼠被針刺刺激引起的機(jī)械痛覺過敏緩解(逆轉(zhuǎn))延長了5小時。
實(shí)施例22熱痛覺過敏的體內(nèi)測定該試驗(yàn)用來測定化合物對緩解由單側(cè)單神經(jīng)病產(chǎn)生的一種神經(jīng)痛癥狀(即熱痛覺過敏)的效能。
對實(shí)施例21A中所述的已經(jīng)手術(shù)的大鼠在手術(shù)后至少10天進(jìn)行熱痛覺敏感性評價。簡而言之，將鼠放在于可提升玻璃平臺上倒放的有機(jī)玻璃籠下面，玻璃下面的輻射熱源對準(zhǔn)后爪的足底。測量后爪從底板拽出前的時間，精確到十分之一秒。終止熱刺激的時間為20秒。要對火進(jìn)行標(biāo)定使得在刺激期間不致燒到或燎到皮膚。在每個試驗(yàn)階段對每個后爪進(jìn)行4個潛伏期的測量，試驗(yàn)期間每隔5分鐘交換一下左右后爪。將每一側(cè)的潛伏期進(jìn)行平均，得到差值。從手術(shù)后12天起隨機(jī)指定預(yù)先選擇的大鼠接受藥物或載體注射。
口服本發(fā)明化合物對患有單側(cè)單神經(jīng)病的大鼠產(chǎn)生有效的抗痛覺過敏作用。試驗(yàn)證明劑量高達(dá)300mg/kg也沒有副作用。式I化合物能有效抑制患有單側(cè)單神經(jīng)病的大鼠的熱痛覺過敏，同時口服后也完全是安全的。因此，用這種方法試驗(yàn)時本發(fā)明化合物對治療神經(jīng)痛將是有效的，而且產(chǎn)生副作用的概率較低。
本發(fā)明已經(jīng)用具體實(shí)施例進(jìn)行了說明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，不脫離本發(fā)明真實(shí)構(gòu)思和范圍的各種變化和等價替換都可以進(jìn)行。另外，可以采取許多適應(yīng)具體情況、材料、物質(zhì)、方法、方法步驟或步驟組合的改進(jìn)措施，來達(dá)到本發(fā)明構(gòu)思和范圍的目的。所有這些改進(jìn)都在本文所附權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽或N-氧化物，單一異構(gòu)體或外消旋或非外消旋異構(gòu)體混合物
其中R1是氫，(C1-4)烷基，-(CH2)m環(huán)烷基，-(CH2)mNR7R8，或-(CH2)mNR7SO2R9；m是1-3；R7和R8各自是氫或(C1-4)烷基；及R9是(C1-4)烷基；R2，R3，R5，和R6分別是氫，(C1-4)烷基，或鹵素；R4是氫，(C1-4)烷基，羥基，烷氧基，氟代烷氧基，鹵素，或苯基或一或二取代的苯基，該取代基選自烷氧基，氨基，硝基，或乙酰氨基；條件是當(dāng)R1是氫時，R2，R3，R4，R5和R6中至少兩個不是氫；并且進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1是甲基及R2，R3，R5和R6是氫時，R4不是氟。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫，(C1-4)烷基，或-(CH2)m環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是氫，甲基，乙基，或-(CH2)m環(huán)烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2，R3，R5和R6各自是氫或(C1-4)烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R2，R3，R5和R6各自是氫，甲基，或乙基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R4是氫或鹵素。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R4是氫或溴，或氯。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1，R3，R5是氫，R2和R6是甲基，及R4是溴。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中R1，R2和R6是甲基，R3和R5是氫，及R4是溴。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中R1，R2和R6是甲基，R3，R4和R5是氫。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中單個異構(gòu)體是(S)-異構(gòu)體。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中可藥用鹽是鹽酸鹽。
13.選自下列的化合物3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶；3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶N-氧化物；(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶；3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-哌啶；(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-哌啶；3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶；3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶N-氧化物；及(S)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶。
14.含有一種或多種用于治療疾病的權(quán)利要求1-13之一的化合物或其可藥用鹽或N-氧化物和至少一種可藥用賦形劑的藥物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物，用于控制或治療以鈉通道阻斷劑的治療適應(yīng)癥為基礎(chǔ)的疾病，包括控制或治療神經(jīng)痛癥狀。
16.一種制備如權(quán)利要求1定義的式I化合物的方法，該方法包括a)下式化合物
與下式化合物反應(yīng)
其中R1-R6定義如上及Y是氫或-OY是離去基團(tuán)，或b)下式化合物脫保護(hù)
其中R是氨基保護(hù)基，及R2-R6定義如上，或c)下式化合物烷基化或?；?br> 其中R2-R6定義如上，得到式I化合物，其中R1是(C1-4)烷基，-(CH2)m環(huán)烷基，-(CH2)mNR7R8或-(CH2)mNR7SO2R9，d)氧化式I化合物得到N-氧化物，或e)拆分外消旋混合物得到其對映異構(gòu)體成分，及f)如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)換為可藥用鹽。
17.用權(quán)利要求16的方法或其等價方法制備的權(quán)利要求1-13之一的化合物。
18.權(quán)利要求1-13之一的化合物在控制或治療以鈉通道阻斷劑的治療適應(yīng)癥為基礎(chǔ)的疾病中的應(yīng)用，包括治療神經(jīng)痛癥狀，或在制備含有上述化合物的藥物中的應(yīng)用。
19.前面所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及苯氧基甲基哌啶衍生物,及其可藥用鹽和N－氧化物,它們是鈉通道阻斷劑,因此顯示有用的藥理學(xué)性質(zhì),包括用于治療神經(jīng)痛癥狀。
文檔編號A61K31/445GK1194977SQ98106139
公開日1998年10月7日 申請日期1998年4月2日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月3日
發(fā)明者李·A·弗利平, 林曉發(fā), 戴維·G·拉菲黑德, 羅伯特·J·韋克特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司