專(zhuān)利名稱(chēng)：黃連素或其衍生物在制備腫瘤診斷顯像劑中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及黃連素或其衍生物在制備腫瘤診斷顯像劑中用途。
背景技術(shù)：
腫瘤是危害人們生命和健康的主要疾病之一。為提高腫瘤病人的生存率，腫瘤的早期診斷尤為重要。放射性核素腫瘤顯像對(duì)腫瘤早期診斷有臨床應(yīng)用價(jià)值，對(duì)于良惡性腫瘤鑒別，復(fù)發(fā)和殘留組織的檢測(cè)及轉(zhuǎn)移灶的探查有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。目前采用的腫瘤顯像劑有一、67Ga 67Ga的物理半衰期為78h，生物半衰期2 3周，發(fā)射以下能量的Y射線93keV(40%), 184keV (24%), 296keV (22%)和 388keV (7%)。67Ga 在血中的半清除時(shí)間約為 12h。胃腸道是注藥24h后的主要排泄途徑，小部分經(jīng)肝和膽道清除。在延遲顯像前應(yīng)給輕瀉藥，以清除結(jié)腸放射性。67Ga必須無(wú)載體，因大量的載體鎵會(huì)改變67Ga在體內(nèi)的生物分布，導(dǎo)致骨骼放射性增加。、1311-*1231-MIBG :MIBG類(lèi)似去甲腎上腺素和呱乙啶，用于腎 上腺髓質(zhì)和富交感神經(jīng)的組織顯像，可用1231或1311標(biāo)記，如用1231-MIBG，注射量比1311-MIBG大7倍，這樣24hl23I的光子流量比1311高10倍，48h則高3倍。123I159keV的光子能量易在Y相機(jī)上獲得高的空間分辨率，然而2種示蹤劑對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷效果無(wú)明顯差異。三、201H :20111主要積聚在腫瘤活細(xì)胞內(nèi)，在含炎性細(xì)胞的結(jié)締組織內(nèi)也有少量積聚，而壞死組織則不濃聚201T1。201H在腫瘤內(nèi)的濃聚是多因素的，包括血流、腫瘤活性、鈉-鉀ATP酶系統(tǒng)、非能量依賴(lài)性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、鈣離子通道系統(tǒng)和細(xì)胞膜通透性等。201H的攝取不受類(lèi)固醇、化療或放療的影響，但放療和化療可抑制67Ga的積聚。治療前測(cè)定腫瘤對(duì)201T1的親和力是判斷治療反應(yīng)的重要因素。201H腫瘤顯像的最佳時(shí)間是注藥后20 60min，淋巴瘤則為注藥后3h，因此時(shí)201H病灶與本底比值較高。一般劑量為111 148MBq。正常情況下201H分布在側(cè)腦室脈絡(luò)叢、淚腺、甲狀腺、心肌、肝、脾、腎、腸等，肌肉攝取均勻，骨髓無(wú)放射性，愈合傷口處有少量放射性攝取。201H的清除較慢，生物半衰期10d。201T1診斷腫瘤的靈敏度為100%，組織細(xì)胞增多癥、良性骨腫瘤、應(yīng)力性骨折和炎癥患者可出現(xiàn)假陽(yáng)性。四、99Tcm-MIB1:99Tcm用于閃爍顯像與201T1比較有許多優(yōu)點(diǎn)，99Tcm-MIBI已顯示出對(duì)多種腫瘤有診斷價(jià)值。(丁虹，等，常用腫瘤顯像劑及其臨床應(yīng)用，《中華核醫(yī)學(xué)雜志》，1999年19卷I期)。五、18F-FDG已用于腫瘤的分期、療效判斷及預(yù)后評(píng)估，但18F-FDG不具有腫瘤特異性，炎癥、感染性疾病也可攝取18F-FDG15目前，為了提高PET/CT對(duì)腫瘤診斷的特異性，非18F-FDG腫瘤靶向正電子核素標(biāo)記化合物的研發(fā)正在緊鑼密鼓地進(jìn)行中。黃連素是一種傳統(tǒng)口服抗菌藥物，據(jù)近年的研究報(bào)告，黃連素通過(guò)與腺嘌呤核苷酸的易位發(fā)生相互作用，誘導(dǎo)線粒體功能障礙，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。黃連素可以抑制多種腫瘤細(xì)胞，包括結(jié)腸癌、前列腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胃癌、表皮樣癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、口腔癌、舌癌、白血病和黑色素瘤等多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。雖然已有大量體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)黃連素具有抗腫瘤活性，尚無(wú)任何科學(xué)研究能證實(shí)其在活體動(dòng)物內(nèi)仍具有腫瘤靶向性及其分布、代謝特征。目前，黃連素抗腫瘤研究還處于起步階段，尚無(wú)18F標(biāo)記黃連素用于腫瘤靶向分子顯像的相關(guān)研究報(bào)導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了黃連素或其衍生物在制備腫瘤診斷顯像劑中的用途。本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了 18F標(biāo)記黃連素或其衍生物在制備腫瘤診斷顯像劑中的用途。本發(fā)明提供 了黃連素或其衍 生物在制備腫瘤診斷顯像劑中的用途。其中，18F標(biāo)記黃連素或其衍生物在制備腫瘤診斷顯像劑中的用途。其中，所述的腫瘤為鱗狀上皮細(xì)胞癌。所述的18F標(biāo)記的黃連素衍生物的結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.黃連素或其衍生物在制備腫瘤診斷顯像劑中的用途。
2.18F標(biāo)記的黃連素或其衍生物在制備腫瘤診斷顯像劑中的用途。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于所述腫瘤為鱗狀上皮細(xì)胞癌。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于所述18F標(biāo)記的黃連素衍生物的結(jié)構(gòu)式為
5.—種18F標(biāo)記黃連素前體化合物，其結(jié)構(gòu)式為
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的18F標(biāo)記黃連素前體化合物，其特征在于所述離去基團(tuán)為-OTs 或-OTf。
7.—種18F標(biāo)記的黃連素衍生物，其結(jié)構(gòu)式為
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的18F標(biāo)記的黃連素衍生物，其特征在于所述化合物結(jié)構(gòu)式為
9.一種合成權(quán)利要求7所述18F標(biāo)記黃連素衍生物的方法，其特征在于所述化合物的合成方法包括如下步驟 a、取式I化合物，與R-O-(CH2) n-0-R在堿性環(huán)境中生成前體化合物；
10.一種合成權(quán)利要求8所述18F標(biāo)記黃連素衍生物的方法，其特征在于所述化合物的合成方法包括如下步驟 a、利用全合成的單取代黃連素鹽酸鹽(I)作為底物進(jìn)行衍生化，與對(duì)甲基苯磺?；Ｗo(hù)的1，3-丙二醇(Propane-1, 3-ditosylate, 2)在堿性環(huán)境中對(duì)接生成用于正電子標(biāo)記的前體化合物(3)；
全文摘要
本發(fā)明提供了黃連素或其衍生物在制備腫瘤診斷顯像劑中的用途。本發(fā)明還提供了18F標(biāo)記黃連素或其衍生物在制備腫瘤診斷顯像劑中的用途。本發(fā)明還提供了一種18F標(biāo)記黃連素前體化合物。本發(fā)明還提供了一種18F標(biāo)記黃連素衍生物以及該衍生物的合成方法。本發(fā)明對(duì)黃連素的結(jié)構(gòu)特性進(jìn)行剖析，對(duì)其進(jìn)行衍生化，在不改變黃連素關(guān)鍵活性基團(tuán)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，制備出能夠進(jìn)行18F標(biāo)記的黃連素衍生物，并完成18F核素標(biāo)記。建立兔VX2肌肉腫瘤模型，進(jìn)一步研究放射性核素18F標(biāo)記黃連素衍生物在活體腫瘤動(dòng)物模型體內(nèi)的分布、代謝與顯像特性，首次初步實(shí)現(xiàn)18F標(biāo)記黃連素衍生物活體荷瘤動(dòng)物的腫瘤靶向分子顯像，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)廣譜腫瘤靶向放射性新藥奠基。
文檔編號(hào)A61K101/02GK102989017SQ20121056451
公開(kāi)日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2012年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月23日
發(fā)明者范成中, 吳小艾, 梅小莉, 梁正路, 李云春, 何菱, 肖恒怡 申請(qǐng)人:四川大學(xué)華西醫(yī)院