專利名稱：1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮類化合物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮類化合物，其光學(xué)對映體、消旋體或可藥用鹽，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物，以及這類化合物用于制備預(yù)防和 /或治療疼痛和由阿片類等鎮(zhèn)痛藥物引起的成癮性和耐受性等病癥的藥物的用途。
背景技術(shù)：
疼痛是許多疾病的常見癥狀，目前的研究結(jié)果表明，N型鈣離子通道是疼痛產(chǎn)生和 痛覺傳導(dǎo)過程中的一個重要環(huán)節(jié)，由于針對N型鈣離子通道的阻斷劑直接作用于N型鈣離 子通道，不涉及第二信使或G蛋白，因此不易產(chǎn)生成癮性。高選擇性的N型鈣離子通道阻斷 劑ω-芋螺毒素(co-conotOXin)MVIIA(Piralt )已于2004年12月被美國FDA批準(zhǔn)進入
市場銷售，其臨床實踐表明，N型鈣離子通道阻斷劑已被證實為治療疼痛的一個新型靶標(biāo)， 具有良好的應(yīng)用前景。針對N型鈣離子通道已發(fā)展出了多個系列的小分子化合物(CoxB.，Current Review of Pain, 2000,4 :488_498)，其中，W099/43658 公開的 4-哌啶基苯胺類小分 子化合物作為可口服的選擇性的N型鈣離子通道阻斷劑表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)痛活性；Seko T.等從化合物庫的篩選中也得到了一類具有N型鈣離子通道阻斷劑活性的化合物 (BioorganicMedicinal Chemistry，2003，11 :1901_1913)。Elisabetta T.等人的研究也 得到了較好的結(jié)果(Journal of Medicinal Chemistry，2004，47 :6070_6081)。但總體而 言，目前的研究存在一定缺陷。一方面，這些化合物在結(jié)構(gòu)上與芬太尼等阿片類鎮(zhèn)痛藥物過 于類似，可能具有潛在的成癮性；另一方面，這些化合物的藥代動力學(xué)性質(zhì)較差，需通過外 腦室給藥等在臨床上非簡單易行的給藥途徑才能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性，因而，對開發(fā)新型的N型 鈣離子通道阻斷劑仍存在需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找并開發(fā)新的預(yù)防和/或治療與疼痛有關(guān)疾病的藥物。本發(fā)明 人通過對1，3，8_三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮類化合物進行結(jié)構(gòu)改造，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)具有下通 式I的1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮類化合物表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)痛活性并具有良好 的藥代動力學(xué)性質(zhì)。因此，本發(fā)明的第一方面涉及通式I的1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮類化
合物，其光學(xué)對映體、消旋體或可藥用鹽 其中R1, R2和R3彼此獨立地代表氫原子、C"烷基、取代的Cp8烷基、C3_8鏈烯基、C3_8環(huán) 烷基、取代的c3_8環(huán)烷基、Ci_8烷氧基、c5_2(1芳基、c5_2(1芳氧基、取代的c5_2(1芳基、c3_2(1雜芳基、 C5^20雜芳氧基、取代的C3_2(1雜芳基、c3_20雜環(huán)基、取代的c3_2(1雜環(huán)基或c3_2(1雜環(huán)基氧基；所述取代基選自鹵素、Ci_8烷基、Ci_8烷氧基、C3,環(huán)烷基、氰基、硝基、巰基、三氟 甲基、氨基、單Ci_8烷基氨基、二 CV8烷基氨基、C1^8烷基磺?；?、羥基、苯氧基、c5_20雜芳氧 基、c5_2(l芳基、c3_2(l雜環(huán)基、c3_2(l雜芳基，這些取代基本身還可以任選地被另外的取代基單取 代或多取代，所述另外的取代基選自叔丁基、甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、羥 基、二甲氨基、二乙氨基和亞甲二氧基；條件是RpR2和R3不同時為氫。本發(fā)明第二方面涉及通式I的1，3，8_三氮雜-螺[4. 5]癸烷_4_酮類化合物、其 光學(xué)對映體、消旋體或可藥用鹽的制備方法。本發(fā)明第三個方面涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種通式I的1，3， 8_三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮類化合物、其光學(xué)對映體、消旋體或可藥用鹽以及一種或多 種可藥用載體或賦形劑。本發(fā)明第四個方面涉及通式I的化合物用于制備預(yù)防和/或治療疼痛和由阿片類 等鎮(zhèn)痛藥物引起的成癮性和耐受性等病癥的藥物的用途。本發(fā)明第五個方面涉及采用通式I的化合物治療疼痛和由阿片類等鎮(zhèn)痛藥物引 起的成癮性和耐受性等病癥的方法，所述方法包括給予有此需要的患者預(yù)防和/或治療有 效量的至少一種通式I的化合物、其光學(xué)對映體、消旋體或可藥用鹽。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“鹵素”為氟、氯、溴或碘。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“烷基”表示飽和的直鏈或支鏈的烴鏈。所述烷基優(yōu)選包含1-8 個碳原子，更優(yōu)選1-6個碳原子，最優(yōu)選1-4個碳原。所述烷基的例子包括例如甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-乙基-丁基、己基、庚基、辛基等。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“烷氧基”表示“烷基-0-”，其中烷基如上所定義。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“鏈烯基”表示包含一個或多個雙鍵的碳鏈。所述鏈烯基優(yōu)選包 含2-8個碳原子，更優(yōu)選3-8個碳原子，更優(yōu)選3-6個碳原子，最優(yōu)選2-4個碳原子。所述 鏈烯基的例子包括乙烯基、1-或2-丙烯基、烯丙基、1-，2-或3- 丁烯基、3-甲基-丁 -2-烯 基、4-甲基-3-烯-1-戊基等。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“環(huán)烷基”表示環(huán)狀烷基。所述環(huán)烷基優(yōu)選包含3-10個碳原子， 更優(yōu)選3-8個碳原子，最優(yōu)選3-6個碳原子。所述環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊 基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基等。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“芳基”優(yōu)選包含5-20個碳原子，更優(yōu)選6-18個碳原子，最優(yōu)選
6-12個碳原子。所述芳基的例子包括苯基、萘基、蒽基等。 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“芳氧基”表示“芳基-0-”，其中芳基如上所定義。 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“雜環(huán)基”優(yōu)選包含3-20個碳原子、更優(yōu)選4-18個碳原子、更優(yōu) 選5-16個碳原子，以及1-3個選自氧、氮和硫的雜原子。所述雜環(huán)基的例子包括四氫呋喃 基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基等、噻唑烷基等。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“雜環(huán)基氧基”表示“雜環(huán)基-0-”，其中雜環(huán)基如上所定義。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“雜芳基”優(yōu)選包含3-20個碳原子、更優(yōu)選4-18個碳原子、更優(yōu) 選5-16個碳原子，最優(yōu)選6-12個碳原子，以及1-3個選自氧、氮和硫的雜原子。所述雜芳 基的例子包括吡咯基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲 哚基、喹啉基、批啶并吡啶基等。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“雜芳氧基”表示“雜芳基-0-”，其中雜芳基如上所定義。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“取代的”表示所述基團上含有一個或多個取代基，所述取代基 的例子包括但不局限于鹵素、C1^8烷基、Ci_8烷氧基、c3_1(l環(huán)烷基、氰基、硝基、巰基、三氟甲 基、氨基、單Ci_8烷基氨基、二 Ci_8烷基氨基、CV8烷基磺?；?、羥基、苯氧基、c5_20雜芳氧基、 c5_20芳基、c3_2(l雜環(huán)基和c3_2(l雜芳基。這些取代基本身還可以任選地被一個或多個另外的 取代基取代，所述另外的取代基選自叔丁基、甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、羥 基、二甲氨基、二乙氨基和亞甲二氧基。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物、其光學(xué)對映體、消旋 體、其可藥用鹽 其中R1, R2和R3彼此獨立地代表氫原子、C"烷基、取代的Cp8烷基、C3_8鏈烯基、C3_8環(huán) 烷基、取代的c3_8環(huán)烷基、Ci_8烷氧基、c5_2(1芳基、c5_2(1芳氧基、取代的c5_2(1芳基、c3_2(1雜芳基、 C5^20雜芳氧基、取代的C3_2(1雜芳基、c3_20雜環(huán)基、取代的c3_2(1雜環(huán)基或c3_2(1雜環(huán)基氧基；所述取代基選自鹵素、Ci_8烷基、CV8烷氧基、c3_1(1環(huán)烷基、氰基、硝基、巰基、三氟甲 基、氨基、單Ci_8烷基氨基、二 Ci_8烷基氨基、CV8烷基磺?；?、羥基、苯氧基、c5_20雜芳氧基、 c5_20芳基、c3_20雜環(huán)基和c3_2(l雜芳基，這些取代基本身還可以任選地被另外的取代基單取 代或多取代，所述另外的取代基選自叔丁基、甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、羥 基、二甲氨基、二乙氨基和亞甲二氧基；條件是R1、R2和R3不同時為氫。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，通式I的化合物為以下化合物、其光學(xué)對映體、消旋體或可藥用鹽 其中R1為氫、苯基、4- 二甲氨基苯基、2-甲氧基-4- 二甲氨基苯基、4- 二乙氨基苯基、 5-甲基呋喃-2-基、5-溴呋喃-2-基、3，5- 二甲基-4-羥基-苯基、3，5- 二叔丁基_4_羥 基-苯基、4-甲氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4- 丁氧基苯基、4-己氧基苯基、4-氰基苯基、 4-芐氧基苯基、3-芐氧基苯基、2-芐氧基苯基、3，4_亞甲二氧基-苯基、4，5-亞甲二氧 基-2-氯-苯基、4，5-亞甲二氧基-2-溴-苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-叔 丁基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3，5- 二(三氟甲基)-苯基、4-(1_哌啶基)-3-硝基-苯 基、4- (1-吡咯基)-3-硝基-苯基、3，4- 二甲氧基-苯基、3，5- 二甲基-4-芐氧基-苯基、 叔丁氧基或3-溴-4-氟-苯基；R2為氫、3-甲基丁基、3-甲基-2-烯丁基、2-甲氧基乙基、2_乙基丁基、己基、 辛基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、環(huán)丙甲基、2-環(huán)丙基乙基、2-吡咯乙基、2-(N-乙 基吡咯-2-基)_乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3，4_ 二甲氧基苯乙基；R3為氫、苯基、芴基、4-二甲氨基苯基、2-甲氧基-4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯 基、5-甲基呋喃-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-溴呋喃-2-基、3，5- 二甲基-4-羥基-苯 基、3，5- 二溴-4-羥基-苯基、3，5- 二甲氧基-4-羥基-苯基、3，5- 二叔丁基_4_羥基-苯 基、4-甲氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4- 丁氧基苯基、4-己氧基苯基、4-氰基苯基、4-芐 氧基苯基、3-芐氧基苯基、2-芐氧基苯基、3，4-亞甲二氧基-苯基、2-氯-4，5-亞甲二氧 基-苯基、4，5-亞甲二氧基-2-溴-苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基 苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3，5_ 二(三氟甲基)-苯基、4-(1_哌啶基)-3_硝基-苯基、 4- (1-吡咯基)-3-硝基-苯基、3，4- 二甲氧基-苯基、3，5- 二甲基-4-芐氧基-苯基、叔丁 氧基、3-溴-4-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、3，4- 二甲氧基苯 基、2，3- 二甲氧基苯基、2-羥基-4，5- 二氯-苯基、2-甲氧基-4-溴-苯基、2-氟-4-甲氧 基-苯基、3-溴-5-甲氧基-苯基、2-氯-5-硝基-苯基、4-(4-氟-芐氧基)-苯基、5-苯 基_呋喃-2-基、3-甲氧基-4-羥基-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、2-羥基-4-溴-苯 基、4-[ (2-氰基乙基)甲胺基]-苯基或2-(4-氯苯基巰基)-苯基；根據(jù)本發(fā)明，通式I的化合物優(yōu)選為下列化合物、其光學(xué)對映體、消旋體或可藥用鹽。(士)8-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士)8-(3_甲基-丁?；?-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮)，(士)(1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮_8_基)-酮-乙酸甲酯，
(士)8-(4_甲氧基-苯甲?；?-l-苯基-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士)8_環(huán)戊甲酰基-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士)8-(3，3_ 二甲基-丁?；?-1_ 苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷 _4_ 酮，
(士)(1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮_8_基)-酮-乙酸乙酯，(士)8-(4_氯-苯甲?；?-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士)8-(3_苯基-丙酰基)-1-(4-氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)8-(3_ 甲基-丁酰基)-1-(4-氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士) [1-(4_ 氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷 _4_ 酮 _8_ 基]-酮-乙 酸甲酯，(士)8-[2-(4_甲氧基_苯基-乙?；?-1-(4_氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮，(士)8-(4_氯-苯甲?；?-1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)8-(2_氟-苯甲?；?-1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)8-(3_甲氧基-苯甲?；?-1-(4_氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)8-(4_甲氧基-苯甲?；?-1-(4_氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)8-二苯基乙酰基-1-(4-氟-苯基_)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士)8_環(huán)戊甲酰基-l-(4-氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士) [1-(4_ 氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷 _4_ 酮 _8_ 基]-酮-乙 酸乙酯，(士)8- (3，3- 二甲基-丁?；?-1- (3，5- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮，(士)8- (3-甲基-2-苯基-丁酰基)-1- (4-氟-苯基 _) -1，3，8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮，(士)8-(2_ 甲基-丁?；?-1-(3，3_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)(2-氯基-4-硝基-苯甲酰基)-1-(4_氟-苯基_)-8-1，3，8_三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮，(士)8-(4_氟-苯甲?；?-1-(4_氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)[1-(3，5- 二 甲基-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮-8-基]-酮-乙酸乙酯，(士)[1-(3，5- 二 甲基-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮-8-基]-酮-乙酸甲酯，
(士)8-(2_ 乙基-丁?；?-l-(4-氟-苯基)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(士)8- (4-氟基-苯甲?；?-1- (3，3- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮，(士)1-(3，3_ 二甲基-苯基)-4_酮-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_8_甲酸芐 酯，(士)8-(2-乙基-丁?；?-1_ (3，3-二甲基-苯基)_1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)8- [2- (3-甲氧基-苯乙?；?-1- (3，3- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮，(士)8_二苯乙?；?l-(3，3-二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)8-(4_氟-苯甲酰基)-1-(3，3_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)8-(3，4_ 二甲氧基-苯甲酰基)-1-(3，3_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮，(士)8_環(huán)戊甲?；?l-(3，3-二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)8- (2-氯-4-硝基-苯甲?；?-1- (3，3- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮，(士)8-(4_氟-苯甲?；?-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士)8-(2-乙基-丁酰基)-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士)8-(4_甲氧基-苯甲?；?-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士)8_( 二苯基乙酰基)-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士)8- (3-甲氧基-苯甲?；?-1- (3，3- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮，(士)1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮_8_甲酸芐酯，(士)8- [2- (3-甲氧-苯基)-乙?；鵠-1- (4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮，(士)1-(3，5_ 二氟-苯基)-4-[1_(4 氟-苯基)-1，3，8_ 三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮-8-基]-1，4-丁二酮，(士)8-(4_氯-苯甲?；?-1-(3，5_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)-8_苯甲?；?l-(3，5-二甲基-苯基)1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士)8-(2_氟-苯甲?；?-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮)，或(士)8-[2-(3_甲氧基-苯基)-乙?；鵠-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮?？梢圆捎萌缦路磻?yīng)方案中所示的合成路線合成本發(fā)明的通式I的化合物，另外， 也可參見本發(fā)明實施例中的詳細描述。根據(jù)需要，還可以使本發(fā)明的通式I的化合物與酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。反應(yīng)方案 對于螺環(huán)母核的合成，第一步反應(yīng)采用冰醋酸做溶劑，使芐基哌啶酮、芳胺及氰化 鉀反應(yīng)，室溫攪拌6小時至72小時，因芳胺取代基的位阻差異而定。反應(yīng)完畢后直接倒入冰 /氨水混合物中，即可析出固體，抽濾后用乙醚洗滌可除去全部雜質(zhì)。第二步反應(yīng)是用90% 的硫酸催化水解氰基生成酰胺，反應(yīng)溫度為50-150°C，反應(yīng)時間為10分鐘至2小時，反應(yīng)完 畢后倒入冰水中，機械快速攪拌，用氨水堿化至PH為10即可析出固體。第三步反應(yīng)用甲酰 胺做溶劑同時作為反應(yīng)原料，關(guān)環(huán)形成螺環(huán)。該步反應(yīng)在常規(guī)加熱150-180°C條件下攪拌反 應(yīng)12小時，也可采用微波催化。反應(yīng)完畢，冷卻溶液可析出目標(biāo)產(chǎn)物。第四步反應(yīng)是氫化 脫芐，該步反應(yīng)使用鈀碳催化，常壓氫化反應(yīng)，溫度為25-80°C，抽濾除去鈀碳，旋干后即可 得到各種R1取代的母核結(jié)構(gòu)。然后再與適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)試劑如酰氯或鹵代烴在堿如有機堿或 碳酸鉀存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┤绫蟹磻?yīng)即可得到帶有各種取代基R2、R3的通式I的化合 物。根據(jù)需要，通式I的化合物還可以與適宜的酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。根據(jù)本發(fā)明，通式I的化合物的可藥用鹽包括其無機酸鹽或有機酸鹽，其中包括 但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸 鹽、羥乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、草酸鹽、三氟乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、 酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、苦味酸鹽、天冬氨酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲 磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙酮酸鹽、乙醇酸鹽、丙二酸鹽、 三氟乙酸鹽、蘋果酸鹽、水楊酸鹽、對氨基水楊酸鹽、撲酸鹽和抗壞血酸鹽等；優(yōu)選通式I的 化合物的鹽酸鹽。本發(fā)明通式I的化合物或其可藥用鹽還可以形成溶劑化物，例如水合物、醇合物 等。上述化合物還可以是前藥或可在體內(nèi)代謝變化后釋放出所述活性成分的形式。選擇和 制備適當(dāng)?shù)那八幯苌锸潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知技術(shù)。根據(jù)本發(fā)明，通式I的化合物如以立體異構(gòu)體形式存在，其中的不對稱中心可為 R-構(gòu)型或S-構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體如對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，以及 兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物，例如對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的任何所需比例的 混合物。如果存在順/反異構(gòu)體，本發(fā)明涉及其順式形式或反式形式或二者的混合物。如果需要，單一立體異構(gòu)體的制備可根據(jù)常規(guī)方法拆分混合物，或通過立體選擇性合成制備。 如果存在機動的氫原子，本發(fā)明也涉及其互變異構(gòu)形式。實驗結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在小鼠醋酸扭體模型和熱板模型中，在灌胃給藥條件下即能夠表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)痛活性，表明其藥代動力學(xué)性質(zhì)和鎮(zhèn)痛活性較好，可以通過口 服給藥途徑用來預(yù)防和/或治療手術(shù)后疼痛、偏頭痛、內(nèi)臟痛、神經(jīng)性疼痛等各種疼痛病 癥；另一方面，本發(fā)明化合物不僅具有與4-哌啶基苯胺類化合物如芬太尼不同的結(jié)構(gòu)特 征，鎮(zhèn)痛實驗的研究結(jié)果還表明，這類化合物的鎮(zhèn)痛作用與阿片受體的作用沒有相關(guān)性，因 此其在產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的同時不會導(dǎo)致成癮性的發(fā)生。進一步的實驗結(jié)果還提示，該類化合 物可以增強嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，并且還具有治療和/或預(yù)防由阿片類鎮(zhèn)痛藥物引起的成癮性 和耐受性等病癥的用途。因此，本發(fā)明化合物可以用于預(yù)防和/或治療手術(shù)后疼痛、偏頭 痛、內(nèi)臟痛、神經(jīng)性疼痛等各種疼痛以及由阿片類等鎮(zhèn)痛藥物引起的成癮性和耐受性等病 癥。本發(fā)明的活性化合物可以本身形式給藥，或者以藥物組合物形式給藥，其中活性 化合物是與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的。本發(fā)明的藥物組合 物通常是按常規(guī)方式配制的，使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體或賦形劑，它們有利 于將活性化合物加工成可以在藥學(xué)上使用的制劑。適當(dāng)?shù)闹苿┤Q于所選擇的給藥途徑， 可以按照本領(lǐng)域熟知的常識進行制備。可用于本發(fā)明藥物組合物的藥用載體或賦形劑包括但不限于離子交換劑，氧化 鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸 鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉， 磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)二氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質(zhì)，聚乙二 醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。本發(fā)明的通式I的化合物或含有它的藥物組合物的給藥途徑可為腸道或非腸道， 如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜或直腸等。給藥劑型為例如片劑、膠囊、滴 丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、脂質(zhì)體、透皮劑、口含片、栓劑、凍干 粉針劑等。還可以制備成緩釋制劑、控釋制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。本文所用的術(shù)語“給藥”包括所有直接與間接釋放化合物到其預(yù)期作用部位的手 段。本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可以單獨給藥或與其它本發(fā)明化 合物聯(lián)合給藥，和/或與其它已知治療劑聯(lián)合給藥。本發(fā)明化合物針對不同患者的特定使用劑量和使用方法決定于諸多因素，包括患 者的年齡，體重，性別，自然健康狀況，營養(yǎng)狀況，化合物的活性強度，服用時間，代謝速率， 病癥的嚴(yán)重程度以及診治醫(yī)師的主觀判斷。通常，本發(fā)明化合物的給藥量將在0.01mg/kg 體重至100mg/kg體重的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為0. lmg/kg體重至10mg/kg體重，特別是lmg/kg 體重至5mg/kg體重。本發(fā)明化合物的單位劑型通常將含有0. 1至99重量％活性物質(zhì)，更通常為5至75 重量％活性物質(zhì)。舉例來說，單位劑型可以含有Img至Ig化合物，更通常為IOmg至500mg 化合物，例如在50mg與400mg化合物之間，劑量通常為IOOmg至200mg化合物。
具體實施例方式下面的實施例用來說明本發(fā)明，但對本發(fā)明不構(gòu)成任何限制。實施例1 :(士)8-(3_甲氧基-苯甲?；?-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(401)取1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮 0. llg(約 0. 0005mol)置 于50ml的磨口三角瓶中，加入無水碳酸鉀0. 5g，丙酮30ml，稍過量的3-甲氧苯甲酰氯 (0. 15ml，約 0. 0012mol)，室溫攪拌 12 小時，TLC(C12CH2 CH3OH 5 1)監(jiān)測反應(yīng)，至原料 點消失，旋干后加入30ml水和30ml 二氯甲烷，分離后，無水硫酸鈉干燥，過濾后旋干，加入 少量丙酮溶解，加入通氯化氫的乙醚析出固體，抽濾，固體用丙酮/無水乙醚重結(jié)晶，干燥 后得產(chǎn)物 0. 12g，產(chǎn)率 66. 7%。m. p. 216-218°C。M++1 (m/z) :365。1HNMR(DMS0_d6，ppm) δ 7. 35-7. 39 (t, 1H, J = 8Hz)，7. 25-7. 29 (t,2H, J = 8Hz)，6. 96-7. 03 (m, 3H)，6. 77-6. 80 (m, 3H)，4. 61 (s，2H)，4. 41 (s, 1H)，3. 77 (s,3H)，3. 6 (m, 1H)，3. 32 (s,2H)，2. 50 (m, 2H)，2. 35 (s, 1H)，1. 74(d，2H，J = 8Hz)。實施例2 :(士)8-(3-甲基-丁?；?-l-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮(402)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0.0005mol)和稍過量的異戊酰氯(0. 15ml，約0. OOlmol)。得到目標(biāo) 化合物 0. 12g，產(chǎn)率為 76. 4%。m. p. 80-820C0 M++1 (m/z) :345。實施例3:(士)(1-苯基-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮_8_基)-酮-乙 酸甲酯(403)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0.0005mol)和稍過量的甲基草酰氯(0. 15ml，約0. 0013mol)。得到 目標(biāo)化合物 0. IOg,產(chǎn)率為 69. 2%。m. p. 178-180°C。M++1 (m/z) :318。實施例4 :(士)8-(4-甲氧基-苯甲?；?-l-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮(404)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的4-甲氧基苯甲酰氯(0. 15ml，約0. OOlmol)。 得到目標(biāo)化合物 0. 13g，產(chǎn)率為 68. 7%。測熔點 148-150°C。M++l(m/z) 379。1HNMR (DMS0_d6， ppm) δ :7. 24-7. 26(d，2H，J = 8. 4Hz)，7· 12-7. 14 (t，2H，J = 8. 4Hz) ,6. 86-6. 93 (m, 2Η), 6. 70-6. 73 (t, 1Η, J = 8. OHz)，6. 45-6. 47 (d, 2Η, J = 8Ηζ)，4. 54 (s, 2Η)，4. 36 (dd, 1Η, J = 4. 8,7. 6Ηζ)，3. 83 (s, 1Η)，3. 79 (s, 1Η)，3. 69 (s, 3H)，3. 39 (t, 1H, J = 7. 2Hz)，3. 32 (s, 2H)， 3. 24 (m, 1H)，2. 24 (m, 1H)，2. 01 (m, 1H)，1. 48-1. 58 (q, 2H, J = 14Hz)。實施例5 :(士)8-環(huán)戊甲?；?1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮 (405)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的環(huán)戊甲酰氯(0. 15ml，約0. 0012mol)。得到目 標(biāo)化合物 0. 15g，產(chǎn)率為 75%。m. p. 120-122°C。M++1 (m/z) :327。1HNMR(DMS0_d6，ppm) δ 6. 76-7. 23 (m, 5H)，4. 62 (d, 2H, J = 6. OHz)，3. 48-3. 57 (dd, 4H, J = 12Hz)，3. 28 (d, 4H, J = IOHz)，2. 80-2. 87 (m, 4H)，1. 77-1. 80 (m, 6H)。
實施例6 :(士)8-(3，3_ 二甲基-丁?；?-l-苯基-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮(406)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0.0005mol)和稍過量的叔丁酰氯(0. 15ml，約0. 0012mol)。得到目 標(biāo)化合物 0. 09g，產(chǎn)率為 56. 2%。m. p. 238-240°C。M++1 (m/z) :329。1HNMR(DMS0_d6，ppm) δ 6. 76-7. 21 (m, 5H)，4. 62 (s,2H)，4. 36 (dd, 1H, J = 4. 8，10Hz)，3. 94 (s, 1H)，3. 51 (m, 2H)，3. 28 (m, 2H)，2. 82 (t, 2H, J = 8. 4)，2. 25 (m, 1H)，1. 78 (d, 2H, J = 14Hz)，1. 01 (s，6H)， 0. 90(s，3H)。 實施例7:(士)(1-苯基-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮_8_基)-酮-乙 酸乙酯(407)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0.0005mol)和稍過量的乙基草酰氯(0. 15ml，約0. 0012mol)。得到 目標(biāo)化合物 0. lg，產(chǎn)率為 66. 7%。m. p. 156-158°C。M++1 (m/z) :331。實施例8:(士)8-(4_氯-苯甲?；?-l-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮(408)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的4-氯-苯甲酰氯(0. 15ml，約0. 0012mol)。 得到目標(biāo)化合物 0. 12g，產(chǎn)率為 65%。m. p. 90-920C0 M++1 (m/z) :365。實施例9 :(士)8-(3_苯基-丙?；?-l-(4-氟-苯基-)-l，3，8_三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮(409)按照化合物401的合成方法制備。原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺 [4,5]癸烷-4-酮0. 12g (約0. 0005mol)和稍過量的苯丙酰氯(0. 15ml，約0. OOllmol)。得 到目標(biāo)化合物 0. 08g，產(chǎn)率為 42%。m.p· 120-122°C。M++1 (m/z) :381。實施例10 :(士)8-(3-甲基-丁?；?-l-(4-氟-苯基-)_1，3，8-三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮(410)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g(約0. 0005mol)和稍過量的異戊酰氯(0. 15ml,約 0. 0012mol) ο 得到目標(biāo)化合物 0. 13g，產(chǎn)率為 78%。m. p. 158_160°C。M++1 (m/z) :333。實施例11 :(士)[1-(4_ 氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮-8-基]-酮-乙酸甲酯(411)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g(約0.0005mol)和稍過量的甲基草酰氯(0. 15ml，約 0. 0012mol) ο 得到目標(biāo)化合物 0. llg，產(chǎn)率為 71. 7%。m. p. 180_182°C。M++1 (m/z) :335。實施例12 :(士)8-[2-(4_甲氧基-苯基-乙?；?-1-(4_氟-苯基-)_1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮(412)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g(約0. 0005mol)和稍過量的4-甲氧基-苯乙酰氯(0. 15ml， 約 0. OOlmol)。得到目標(biāo)化合物 0. 13g，產(chǎn)率為 65. 6%。m. p. 188-1900C0 M++1 (m/z) :397。 1HNMR (DMS0-d6, ppm) δ :6· 89-7. 23 (m, 6Η)，6. 53-6. 54 (m, 2Η)，4. 32 (m, 4H)，3. 70-3. 72 (m,6H)，3. 57 (m, 1H)，3. 24 (t, 1H, J = 3. 2Hz)，2. 02 (m, 1H)，1. 81 (m, 1H)，1. 49 (m, 2H)。實施例13 :(士)8-(4_氯-苯甲酰基)-1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮(413)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g (約0. 0005mol)和稍過量的4-氯-苯甲酰氯(0. 15ml，約 0. 0012mol) ο 得到目標(biāo)化合物 0. 09g，產(chǎn)率為 46. 1%。m. p. 218_220°C。M++1 (m/z) :387。
實施例14 (士)8- (2-氟-苯甲?；?-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮(414)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g (約0. 0005mol)和稍過量的2-氟-苯甲酰氯(0. 15ml，約
0.0012mol) ο 得到目標(biāo)化合物 0. 12g，產(chǎn)率為 64. 7%。m. p. 105-1070C0 M++1 (m/z) :371。 1HNMR (DMS0-d6, ppm) δ :7· 11-7. 60 (m, 6Η)，6. 84-6. 85 (m, 2Η)，4. 57 (m, 2H)，3. 35-3. 39 (m, 4H)，2. 28 (m, 1H)，2. 06 (m, 1H)，1. 79 (d, 1H, J = IOHz)，1. 67 (d, 1H, J = IOHz)，1. 09 (t, 1H, J =6. 8Hz)。實施例15 (士)8- (3-甲氧基-苯甲?；?-1- (4-氟-苯基_) -1，3，8-三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮(415)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜_螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g(約0. 0005mol)和稍過量的3-甲氧甲基-苯甲酰氯 (0. 15ml，約 0. OOlmol)。得到目標(biāo)化合物 0. llg，產(chǎn)率為 57. 9%。m. p. 146-1480C0 M++1 (m/ ζ) :3830 1HNMR(DMS0-d6，ppm) δ 7. 11-7. 37(m,6H) ,6. 90-6. 93(m,2H) ,4. 54(d,2H), 3. 70-3. 76 (m, 5H) 2. 28 (m, 1H)，2. 07 (m, 1H)，1. 75 (m, 3H)，1. 06 (t, 1H, J = 6. 8Hz)。實施例16 (士)8- (4-甲氧基-苯甲?；?-1- (4-氟-苯基-)-1，3，8_三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮(416)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g(約0. 0005mol)和稍過量的4-甲氧基-苯甲酰氯(0. 15ml， 約 O.OOlmol)。得到目標(biāo)化合物 0. 13g，產(chǎn)率為 68.4%。m. p. 226_227°C。M++1 (m/z) :383。 1HNMR (DMS0-d6，ppm) δ -J. 73-7. 75 (d, 2Η, J = 8. 4Ηζ)，7. 39-7. 4 (d, 2Η, J = 8. 4Ηζ)，6. 85 (d, 2Η, J = 8. 4Ηζ)，6. 75 (d, 2Η, J = 4. 4Ηζ)，4. 57 (s, 2Η)，3. 72-3. 78 (m, 5H)，2. 08-2. 21 (m, 2H)，
1.73 (m, 3H)，1. 06 (t, 1H, J = 6. 8Hz)。
實施例17 :(士)8_ 二苯基乙?；?l-(4-氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮(417)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g (約0.0005mol)和稍過量的二苯乙酰氯(0. 25ml)。得到目 標(biāo)化合物 0. 15g，產(chǎn)率為 68. 2%。m.p· 208_210°C。M++1 (m/z) :443。1HNMR(DMSO-C^ppm) δ 7. 21-7. 38 (m, 10H)，7· 04(m，2H)，6· 54(m，2H)，5. 59 (s, 1H)，4· 50(s，2H)，4· 01 (d, 1H, J = 10Hz)，4. 05 (d, 1H, J = 12Hz)，3. 71 (m, 1H) ,3. 31 (m, 1H)，2. 08 (m, 2H)，1. 63 (m, 2H)，1. 45 (t, 1H, J = 6. 8Hz)。實施例18 :(士)8-環(huán)戊甲?；?1-(4-氟-苯基-)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮(418)
按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg(約0. 0005mol)和稍過量的環(huán)戊甲酰氯(0. 15ml， 0. 0012mol) ο 得到目標(biāo)化合物 0. 13g，產(chǎn)率為 74. 9%。m. p. 141_142°C。M++1 (m/z) :345。實施例19 :(士)[1-(4-氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮-8-基]-酮-乙酸乙酯(419)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg(約0.0005mol)和稍過量的乙基草酰氯(0. 15ml，約 0. 0013mol) ο 得到目標(biāo)化合物 0. 12g，產(chǎn)率為 75%。m. p. 160_162°C。M++1 (m/z) :349。實施例20 (士)8- (3，3- 二甲基-丁?；?-1- (3，5_ 二甲基-苯基)_1，3，8_ 三氮 雜_螺[4. 5]癸烷-4-酮(420)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)_1，3， 8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的叔丁酰氯(0. 15ml，約 0. 0012mol) ο 得到目標(biāo)化合物 0. 13g，產(chǎn)率為 74.9%。m. p. 172_173°C。M++1 (m/z) :347。實施例21 :(士)8-(3_甲基-2-苯基-丁酰基)-l-(4-氟-苯基-)_1，3，8-三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮(421)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg(約0.0005mol)和稍過量的3-甲基_2_苯基-丁酰氯 (0.25ml)。得到目標(biāo)化合物 0. 15g，產(chǎn)率為 73. 3%。m. p. 168_170°C。M++1 (m/z) :421。實施例22 (士)8- (2-甲基-丁?；?(3，3_ 二甲基-苯基)_1，3，8_三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮(422)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的2-甲基丁酰氯(0. 15ml，約 0. 0012mol) ο 得到目標(biāo)化合物 0.08g，產(chǎn)率為 48.2%。m. p. 286-2880C0 M++1 (m/z) :427。實施例23 :(士) (2-氯基-4-硝基-苯甲酰基)-1_ (4-氟-苯基_)-8-1，3，8-三 氮雜_螺[4. 5]癸烷-4-酮(423)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg(約0.0005mol)和稍過量的2-氯-4硝基苯甲酰氯 (0.25ml)。得到目標(biāo)化合物 0. 13g，產(chǎn)率為 60. 2%。m. ρ· 140-141 °C。M++1 (m/z) :432。實施例24:(士)8-(4_氟-苯甲?；?-l-(4-氟-苯基-)-l，3，8_三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮(424)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg(約0.0005mol)和稍過量的4-氟苯甲酰氯(0. 15ml，約 0. 0012mol) ο 得到目標(biāo)化合物 0.09g，產(chǎn)率為 48.5%。m. p. 150_152°C。M++1 (m/z) :369。實施例25 :(士)[1-(3，5- 二甲基-苯基-)_1，3，8_ 三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮-8-基]-酮-乙酸乙酯(425)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)_1，3， 8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的乙基草酰氯(0. 15ml， 0. 0013mol) ο 得到目標(biāo)化合物 0. 10g，產(chǎn)率為 60.4%。m. p. 91-930C0 M++1 (m/z) :359。實施例26 :(士)[1-(3，5- 二甲基-苯基-)_1，3，8_ 三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮-8-基]-酮-乙酸甲酯(426)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)_1，3， 8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的甲基草酰氯(0. 15ml， 約 0.0012mol)。得到目標(biāo)化合物 0. llg，產(chǎn)率為 69. 4%。m. p. 210_212°C。M++1 (m/z) :345。
實施例27 :(士)8-(2_乙基-丁?；?-l-(4-氟-苯基)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮(427)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4.5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0.0005mol)和稍過量的2-乙基丁酰氯(0. 15ml， 0. 0012mol) ο 得到目標(biāo)化合物 0. 07g，產(chǎn)率為 40.3%。m. p. 181_183°C。M++1 (m/z) :347。實施例28 :(士)8-(4_氟基-苯甲酰基)-l-(3，3-二甲基-苯基)-l，3，8-三氮 雜_螺[4. 5]癸烷-4-酮(428)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的4-氟-苯甲酰氯(0. 15ml，約 0. 0012mol) ο 得到目標(biāo)化合物 0. 12g，產(chǎn)率為 63. IV0o M++1 (m/z) :381。1HNMR(DMSO-C^ppm) δ 7. 31-7. 40 (m, 4H)，6. 39-6. 44 (m, 3H)，4. 59 (m, 2H)，4. 57 (d, 1H, J = 4. 8Hz)，3. 74 (d, 1H, J = 3. 2Hz)，3. 47 (d, 1H, J = 3. 2Hz)，3. 39 (m, 1H)，2. 49 (s, 1H)，2. 27 (s,6H)，2. 08-2. 21 (m, 2H)，1. 75 (d, 1H, J = 12Hz)，1. 62 (d, 1H, J = 12Hz)。實施例29 :(士)1-(3，3_ 二甲基-苯基)-4_酮-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-8-甲酸芐酯(429)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)_1，3， 8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的芐氧甲酰氯(0. 15ml， 約 0.0012mol)。得到目標(biāo)化合物 0. 14g，產(chǎn)率為 71. 2%。m. p. 164-1660C0 M+ (m/z) :393。 1HNMR (DMS0-d6, ppm) δ -J. 33-7. 37(m，5H)，6. 33-6. 43(m，3H)，4. 57 (m，2H)，3. 94 (m, 2H)， 3. 42 (s，1H)，3. 39 (m, 1H)，2. 50 (s,2H)，2. 15 (s,6H)，2. 08-2. 21 (m, 2H)，1. 63 (d, 2H, J = 14Hz)。實施例30 (士)8- (2-乙基-丁?；?-1- (3，3- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮(430)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的2-乙基-丁酰氯(0. 15ml， 約 0. 0012mol)。得到目標(biāo)化合物 0. 06g，產(chǎn)率為 33. 6%。M++1 (m/z) :357。實施例31 (士)8- [2- (3-甲氧基-苯乙?；?-1- (3，3_ 二甲基-苯基)_1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮(431)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的3-甲氧基苯乙酰氯(0. 15ml， 約 O.OOlmol)。得到目標(biāo)化合物 0. 16g，產(chǎn)率為 80%。m. p. 215_217°C。M++1 (m/z) :407。實施例32 (士)8- 二苯乙酰基-1- (3，3- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮(432)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的二苯乙酰氯(0. 25ml)。得到目標(biāo)化合物 O. 14g，產(chǎn)率為 61. 8%。m. P. 228-230°C。M++1 (m/z) :453。實施例33 (士)8- (4-氟-苯甲?；?-1- (3，3- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮(433)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g (約0. 0005mol)和稍過量的4-氟基-苯甲酰氯(0. 15ml， 約 0. 0012mol)。得到目標(biāo)化合物 0. llg，產(chǎn)率為 57. 9%。m. p. 201-2030C0 M++1 (m/z) :381。實施例34 :(士)8-(3，4_ 二甲氧基-苯甲?；?-1-(3，3-二甲基-苯基)_1，3， 8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮(434)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的3，4-二甲氧基-苯甲酰氯 (0.25ml)。得到目標(biāo)化合物 0. 15g，產(chǎn)率為 71. 4%。m. p. 148_150°C。M++1 (m/z) :423。實施例35 (士)8-環(huán)戊甲?；?1- (3，3- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮的合成(435)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)_1，3， 8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的環(huán)戊甲酰氯(0. 15ml， 約 0.0012mol)。得到目標(biāo)化合物 0. 13g，產(chǎn)率為 73. 4%。m. p. 218-2200C0 M++1 (m/z) :355。實施例36 :(士)8-(2_氯-4-硝基-苯甲?；?-1-(3，3_ 二甲基-苯基)_1，3， 8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮(436)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的2-氯-4-硝基-苯甲酰氯 (0.25ml)。得到目標(biāo)化合物 0. 17g，產(chǎn)率為 77. 3%。m. p. 138-1400C0 M++1 (m/z) :442。實施例37:(士)8-(4_氟-苯甲?；?-l-苯基-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮(437)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的4-氟-苯甲酰氯(0. 15ml，0. 0012mol)。得 到目標(biāo)化合物 0. 12g，產(chǎn)率為 67.9%。m. p. 178-180°C。M++1 (m/z) :352。實施例38 :(士)8-(2_乙基-丁?；?苯基_1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮(438)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的2-乙基-丁酰酰氯(0. 15ml，約0. 0012mol)。 得到目標(biāo)化合物 0. 07g，產(chǎn)率為 42. 5%。m. p. 218-2200C0 M++1 (m/z) :329。實施例39 :(士)8-(4_甲氧基-苯甲酰基)-l-苯基-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮(439)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的4-甲氧基-苯甲酰氯(0. 15ml，約0. OOlmol)。 得到目標(biāo)化合物 0. 13g，產(chǎn)率為 71. 2%。m.p. 102_103°C。M++1 (m/z) 364實施例40 (士)8- (二苯基乙?；?-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷_4_酮 (440)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0.0005mol)和稍過量的二苯乙酰氯(0.25ml)。得到目標(biāo)化合物 0. 18g，產(chǎn)率為 84. 7%。m. p. 118-120°C。M++1 (m/z) :425。
實施例41 :(士)8-(3_甲氧基-苯甲酰基)-1-(3，3_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮(441)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(3，3_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g (約0.0005mol)和稍過量的3-甲氧基苯甲酰氯(0. 15ml， 約 O.OOlmol)。得到目標(biāo)化合物 0. 16g，產(chǎn)率為 81. 4%。m. p. 138-1400C0 M++1 (m/z) :393。實施例42 :(士)1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮_8_甲酸芐酯(442)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0.0005mol)和稍過量的芐氧甲酰氯(0. 15ml，約0. 0012mol)。得到 目標(biāo)化合物 0. llg，產(chǎn)率為 60. 3%。m. p. 125-128°C。M++1 (m/z) :365。實施例43 :(士)8-[2_(3-甲氧-苯基)-乙酰基]-1-(4_氟-苯基)_1，3，8_三氮 雜_螺[4. 5]癸烷-4-酮(443)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg(約0. 0005mol)和稍過量的3-甲氧基-苯甲酰氯(0. 15ml， 約 O.OOlmol)。得到目標(biāo)化合物 0. 15g，產(chǎn)率為 75. 6%。m. p. 140_142°C。M++1 (m/z) 397實施例44 (士)1-(3，5_ 二氟-苯基)-4_[1_(4 氟-苯基)_1，3，8_ 三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮-8-基]-1，4- 丁二酮(444)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 1 Ig (約0. 0005mol)和稍過量的4- (3-氟-5-甲基-苯基)-4- 丁 酰氯(0.25ml)。得到目標(biāo)化合物 0. 17g，產(chǎn)率為 76. 4%。m. p. 109-1 Il0C0 M++1 (m/z) :445。實施例45 :(士)8-(4_氯-苯甲?；?-l-(3，5-二甲基-苯基)-l，3，8-三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮(445)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的4-氯-苯甲酰氯(0. 15ml， 約 0.0012mol)。得到目標(biāo)化合物 0. 13g，產(chǎn)率為 62. 9%。m. p. 136_138°C。M++1 (m/z) :397。實施例46 :(士)-8_苯甲?；?1_(3，5-二甲基-苯基)1，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮(446)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯基)_1，3， 8_三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g (約0.0005mol)和稍過量的苯甲酰氯(0.15ml，約 0. 0012mol) ο 得到目標(biāo)化合物 0. 13g，產(chǎn)率為 71.6%。m. p. 125_127°C。M++1 (m/z) :364。實施例47:(士)8-(2_氟-苯甲?；?-l-苯基-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮(447)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的2-氟-苯甲酰氯(0. 15ml，約0. 0012mol)。 得到目標(biāo)化合物 0. 10g，產(chǎn)率為 56. 6%。m.p. 163_165°C。M++1 (m/z) :397。實施例48 :(士)8-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰基]-1-苯基-1，3，8_三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮(448)按照化合物401的合成方法制備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg(約0.0005mol)和稍過量的3-甲氧基-苯乙酰氯(0.15ml，約0. 0012mol) ο 得到目標(biāo)化合物 0. 14g，產(chǎn)率為 73. 8%。m. p. 121_123°C。M++1 (m/z) :380。下面的生物試驗用來進一步說明本發(fā)明。實施例49 實施例化合物的鎮(zhèn)痛作用實驗?zāi)康臏y定化合物在小鼠醋酸扭體模型上的鎮(zhèn)痛活性實驗材料昆明種小鼠(18_22g)，雌雄各半，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物中心提 {共。實驗方法將小鼠稱重，標(biāo)記，分組，每組10只，灌胃給藥(40mg/kg)。40分鐘后，腹腔注射 0. 6%醋酸0. 4ml，5分鐘后記錄在隨后15分鐘內(nèi)小鼠扭體的次數(shù)，按下式計算藥物對小鼠
醋酸扭體的抑制率，從而評價藥物的鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果見表1。
抑制率(% )＝
生理鹽水組扭體次數(shù)-藥物組扭體次數(shù)/生理鹽水組扭體次數(shù)X100％表1 小鼠醋酸扭體實驗結(jié)果 以上實施例化合物鎮(zhèn)痛作用評價結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在小鼠醋酸扭體模型上 表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)痛作用。實施例50 實施例化合物的N-型鈣通道電流抑制活性實驗?zāi)康臏y定化合物對爪蟾卵母細胞瞬時表達的N型鈣通道(α 1Β/β lb/a 2J 的電流抑制作用。實驗材料爪蟾卵母細胞。實驗方法⑴細菌培養(yǎng)100LB溶液，100 μ L氨芐青霉素，Iml表達α 1Β的大腸桿菌于37°C下，以200轉(zhuǎn)/ 分的轉(zhuǎn)速振搖12-17小時，備用。⑵提取質(zhì)粒取4ml細菌培養(yǎng)物用臺式離心機(13000g)離心5分鐘，棄取上輕液，并將試管倒 置于紙巾上吸去剩余的培養(yǎng)液。加入250 μ L細胞懸浮液，旋渦震蕩或吹打以充分懸浮細胞(細胞充分懸浮十分關(guān) 鍵)，將懸浮的細胞轉(zhuǎn)移至5ml的消毒離心管中(注意以后不要再旋渦震蕩以免切斷染色 體DNA)。加入250 μ L細胞裂解液并顛倒4次，以充分混合。孵育時間大約1_5分鐘，不要 超過5分鐘，否則質(zhì)粒DNA會出現(xiàn)缺口(注意加入堿性蛋白酶溶液前觀察裂解液部分澄清 非常必要，但是孵育時間不要超過5分鐘)。加入10 μ L堿性蛋白酶溶液并顛倒離心管4次以充分混合，于室溫孵育5分鐘。堿 性蛋白酶能夠滅活核酸酶以及其他細菌裂解過程中釋放出的能夠影響分離質(zhì)粒質(zhì)量的蛋 白。
加入350 μ L中和液并迅速顛倒4次以充分混合，于室溫將細胞裂解液以最大速度 (14000g)離心10分鐘。將澄清的裂解液大約850 μ L轉(zhuǎn)移到準(zhǔn)備好的離心柱中，不要攪動或?qū)⑷魏伟咨?沉淀與上清液一同轉(zhuǎn)移。用離心機以最大速度于室溫離心1分鐘，從收集管上取下離心管并棄去收集管中 的液體，將離心柱重新插入到收集管上。加入750 μ L先前用95%的乙醇稀釋過的柱清洗液。 用離心機以最大速度于室溫離心1分鐘，從收集管上取下離心管并棄去收集管中 的液體，將離心柱重新插入到收集管上。加入250 μ L柱清洗，重復(fù)清洗一次。用離心機以最大速度于室溫離心2分鐘。將離心柱轉(zhuǎn)移至一個新的1. 5ml消毒的離心管中，操作時需小心，不要將清洗液
與離心柱一同轉(zhuǎn)移。將離心柱再轉(zhuǎn)移至一個新的1. 5ml消毒的離心管中，加入100 μ L去核算酶的水， 以洗脫質(zhì)粒DNA(可等2分鐘，便于完全溶解)，于室溫用離心機以最大速度離心1分鐘。洗脫后將離心柱取出，并棄之。合并離心液于_20°C條件下保存?zhèn)溆谩?3)爪蟾卵母細胞的分離和培養(yǎng)將手術(shù)器械在75%的乙醇中浸泡30分鐘，取出涼干。5號絲線在沸水中消毒10 分鐘。將爪蟾掩埋于碎冰中約40分鐘，使其麻醉。取出已麻醉的爪蟾，腹部向上置于平 鋪的碎冰上，并用碎冰掩埋其頭部和四肢。用酒精棉球消毒下腹部皮膚，然后用針頭挑起 (正中偏左或右)，用眼科剪刀剪開Icm左右的小口。用同樣的方法剪開肌肉層(注意不要 損傷任何內(nèi)臟器官，剪開肌肉層后即可看到卵母細胞)。用鑷子和剪刀取出Icm3大小的小 葉，放入預(yù)先準(zhǔn)備好的含有0R-2(含青霉素)的培養(yǎng)液皿中，分別縫合肌肉層和皮膚層。將卵母細胞轉(zhuǎn)移到無菌的玻璃管中重復(fù)用0R-2溶液清洗，至洗凈殘留的血液為 止。加入膠原酶溶液振搖消化約1小時，更換新膠原酶溶液繼續(xù)振搖約1小時(此時可看 到大多數(shù)已分離或單個細胞)。除去消化液，用0R-2溶液清洗5-6次，轉(zhuǎn)入盛有ND-96溶液的培養(yǎng)皿中挑選V期 成熟的細胞置于ND-96溶液中，于1°C條件下用生化培養(yǎng)箱保存?zhèn)溆?，每天換液一次。(4)注入質(zhì)粒將質(zhì)粒α1Β，α2δ，i3lb按照1 1 1的比例注入爪蟾卵母細胞，每個細胞約注 入50nM。注入后的細胞置于ND-96培養(yǎng)液中，溫度18°C放置培養(yǎng)48小時后記錄電流。(5)電流記錄灌流方法給藥，流速為3ml/min，藥物濃度為50ymol/L。采用雙電極電壓鉗技術(shù)， 將細胞鉗制在-100mV，以IOmV為步階，去極化至+60mV，記錄電流。N-型鈣通道電流抑制實驗結(jié)果見表2。表2 =N-型鈣通道電流抑制實驗結(jié)果
權(quán)利要求
通式I的1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮類化合物，其光學(xué)對映體、消旋體或可藥用鹽其中R1、R2和R3彼此獨立地代表氫原子、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、C3-8鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、取代的C3-8環(huán)烷基、C1-8烷氧基、C5-20芳基、C5-20芳氧基、取代的C5-20芳基、C3-20雜芳基、C5-20雜芳氧基、取代的C3-20雜芳基、C3-20雜環(huán)基、取代的C3-20雜環(huán)基或C3-20雜環(huán)基氧基；所述取代基選自鹵素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10環(huán)烷基、氰基、硝基、巰基、三氟甲基、氨基、單C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基、C1-8烷基磺酰基、羥基、苯氧基、C5-20雜芳氧基、C5-20芳基、C3-20雜環(huán)基、C3-20雜芳基，這些取代基本身還可以任選地進一步被選自叔丁基、甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、羥基、二甲氨基、二乙氨基和亞甲二氧基的取代基單取代或多取代；條件是R1、R2和R3不同時為氫。F2009101198131C0000011.tif
2.如權(quán)利要求1中所述的通式I的化合物、其光學(xué)對映體、消旋體或可藥用鹽，其中 R1為氫、苯基、4-二甲氨基苯基、2-甲氧基-4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、5-甲基呋喃-2-基、5-溴呋喃-2-基、3，5- 二甲基-4-羥基-苯基、3，5- 二叔丁基_4_羥基-苯基、4-甲氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-己氧基苯基、4-氰基苯基、4-芐氧基苯 基、3-芐氧基苯基、2-芐氧基苯基、3，4-亞甲二氧基-苯基、4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯 基、4，5-亞甲二氧基-2-溴-苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、4- (1-哌啶基)-3-硝基-苯基、4- (1-吡 咯基)-3-硝基-苯基、3，4- 二甲氧基-苯基、3，5- 二甲基-4-芐氧基-苯基、叔丁氧基或3-溴-4-氟-苯基；R2為氫、3-甲基丁基、3-甲基-2-烯-1- 丁基、2-甲氧基乙基、2-乙基丁基、己基、辛 基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、環(huán)丙甲基、2-環(huán)丙基乙基、2-吡咯乙基、2-(N-乙基 吡咯-2-基)_乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3，4_ 二甲氧基苯乙基；R3為氫、苯基、芴基、4- 二甲氨基苯基、2-甲氧基-4- 二甲氨基苯基、4- 二乙氨基苯基、5-甲基呋喃-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-溴呋喃-2-基、3，5-二甲基-4-羥基-苯基、 3，5- 二溴-4-羥基-苯基、3，5- 二甲氧基-4-羥基-苯基、3，5- 二叔丁基_4_羥基-苯 基、4-甲氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4- 丁氧基苯基、4-己氧基苯基、4-氰基苯基、4-芐 氧基苯基、3-芐氧基苯基、2-芐氧基苯基、3，4_亞甲二氧基-苯基、2-氯-4，5-亞甲二氧 基-苯基、4，5-亞甲二氧基-2-溴-苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基 苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3，5_ 二(三氟甲基)-苯基、4-(1_哌啶基)-3_硝基-苯基、4-(1-吡咯基)-3-硝基-苯基、3，4- 二甲氧基-苯基、3，5- 二甲基-4-芐氧基-苯基、叔丁氧基、3-溴-4-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、3，4- 二甲氧基苯 基、2，3- 二甲氧基苯基、2-羥基-4，5- 二氯-苯基、2-甲氧基-4-溴-苯基、2-氟-4-甲氧 基-苯基、3-溴-5-甲氧基-苯基、2-氯-5-硝基-苯基、4-(4-氟-芐氧基)-苯基、5-苯 基_呋喃-2-基、3-甲氧基-4-羥基-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、2-羥基-4-溴-苯 基、4- [ (2-氰基乙基)甲胺基]-苯基或2- (4-氯苯基巰基)_苯基；
3.如權(quán)利要求1中所述的通式I的化合物、其光學(xué)對映體、消旋體或可藥用鹽，所述化 合物選自(士)8-(3_甲氧基-苯甲酰基)-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷_4_酮， (士)8-(3_甲基-丁?；?-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷_4_酮)， (士)(1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮-8-基)-酮-乙酸甲酯， (士)8-(4_甲氧基-苯甲?；?-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷_4_酮， (士)8_環(huán)戊甲?；?1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8- (3，3- 二甲基-丁?；?-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)(1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮-8-基)-酮-乙酸乙酯， (士)8- (4-氯-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8- (3-苯基-丙酰基)-1- (4-氟-苯基-)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8- (3-甲基-丁?；?-1-(4-氟-苯基-)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)[1-(4_氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮-8-基]-酮-乙酸甲酯，(士)8-[2- (4-甲氧基-苯基-乙酰基)-1-(4-氟-苯基-)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮，(士)8- (4-氯-苯甲?；?-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8- (2-氟-苯甲?；?-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8-(3_甲氧基-苯甲酰基)-1-(4_氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮，(士)8-(4_甲氧基-苯甲酰基)-1-(4_氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮，(士)8- 二苯基乙?；?1- (4-氟-苯基-)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8-環(huán)戊甲酰基-1- (4-氟-苯基-)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)[1-(4-氟-苯基-)-1,3,8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮-8-基]-酮-乙酸乙酯，(士)8- (3，3- 二甲基-丁酰基)-1- (3，5- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮，(士)8-(3_甲基-2-苯基-丁?；?-1-(4_氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮，(士)8-(2_甲基-丁?；?-1-(3，3_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮，(士)(2-氯基-4-硝基-苯甲酰基)-1-(4-氟-苯基-)-8-1,3,8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮，(士)8- (4-氟-苯甲?；?-1- (4-氟-苯基-)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士) [1-(3，5_二甲基-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷_4_酮-8-基]-酮-乙 酸乙酯， (士) [1-(3，5_二甲基-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷_4_酮-8-基]-酮-乙 酸甲酯，(士)8- (2-乙基-丁?；?-1- (4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8-(4_氟基-苯甲?；?-1-(3，3_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮，(士)1-(3，3_ 二甲基-苯基)-4_酮-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷_8_甲酸芐酯， (士)8-(2_乙基-丁?；?-1-(3，3_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮， (士)8- [2- (3-甲氧基-苯乙?；?-1- (3，3- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮，(士)8_ 二苯乙?；?l-(3，3-二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4. 5]癸烷_4_酮， (士)8-(4_氟-苯甲酰基)-1-(3，3_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮，(士)8-(3，4_二甲氧基-苯甲?；?-1-(3，3_二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮，(士)8-環(huán)戊甲?；?1-(3，3- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8-(2_氯-4-硝基-苯甲?；?-1-(3，3_二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮，(士)8- (4-氟-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8- (2-乙基-丁?；?-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8-(4_甲氧基-苯甲?；?-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷_4_酮， (士)8- ( 二苯基乙酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8-(3_甲氧基-苯甲酰基)-1-(3，3_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮，(士)1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮-8-甲酸芐酯， (士)8- [2- (3-甲氧-苯基)-乙?；鵠-1- (4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮，(士)1-(3，5_ 二氟-苯基)-4-[1-(4 氟-苯基)-1，3，8_ 三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮-8-基]-1，4-丁二酮，(士)8-(4_氯-苯甲?；?-1-(3，5_二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮，(士)-8-苯甲酰基-1- (3，5- 二甲基-苯基)1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8-(2_氟-苯甲酰基)-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷_4_酮)，和 (士)8-[2-(3_甲氧基-苯基)-乙?；鵠-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮。
4.藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種如權(quán)利要求1-3中任一項所述的通式I的化合物、其光學(xué)對映體、消旋體或可藥用鹽以及一種或多種可藥用載體或賦形劑。
5.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的通式I的化合物用于制備預(yù)防和/或治療疼痛和由 阿片類等鎮(zhèn)痛藥物引起的成癮性和耐受性等病癥的藥物的用途。
6.如權(quán)利要求5所述的用途，其中所述的疼痛為手術(shù)后疼痛、偏頭痛、內(nèi)臟痛或神經(jīng)性 疼痛。
7.治療疼痛和由阿片類等鎮(zhèn)痛藥物引起的成癮性和耐受性等病癥的方法，所述方法包 括給予有此需要的患者預(yù)防和/或治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1-3中任一項所述的 通式I的化合物、其光學(xué)對映體、消旋體或可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I所示的1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮類化合物，其異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、消旋體或可藥用鹽，含有它們的藥用組合物，以及所述化合物用于制備預(yù)防或治療手術(shù)后疼痛、偏頭痛、內(nèi)臟痛、神經(jīng)性疼痛等各種疼痛以及由阿片類等鎮(zhèn)痛藥物引起的成癮性和耐受性等病癥的用途。
文檔編號A61P25/30GK101838269SQ20091011981
公開日2010年9月22日 申請日期2009年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月18日
發(fā)明者吳寧, 張城, 張樹卓, 惲榴紅, 李錦 , 蔣興凱, 鄭健全 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所