專利名稱：含有活性物質(zhì)flezelastin及其相關(guān)結(jié)構(gòu)的劑量氣霧劑的制作方法
D-18024是一種酞嗪酮的衍生物，其具有抗過敏和抗組胺活性，參閱DE-OS3634942。
D-18024具有以下結(jié)構(gòu)
與D-18024相應(yīng)的該堿的國際非專賣藥命名為flezelastin。D-18024可由不同的方式服用進(jìn)入人體，例如口服或吸入的方式，吸入方式較口服優(yōu)越，因?yàn)榕c口服比較，通過吸入的方式，較高的活性物濃度可達(dá)到局部，即肺內(nèi)，而且顯效較快，預(yù)期副作用的報(bào)道較少。目前酞嗪酮衍生物這類物質(zhì)因其強(qiáng)烈的苦味而不能被吸入。令人驚奇的是D-18024不具這種強(qiáng)烈的苦味，并可使用flezelastin的其他鹽以及其他酞嗪酮衍生物的可用鹽，并選擇性地加入調(diào)味劑。
目前傳統(tǒng)氣霧劑的一個(gè)缺點(diǎn)是含有氯化和氟化的烴類，如推進(jìn)劑，它被懷疑參與地球臭氧層的破壞。
本發(fā)明的目的是具有可接受味道的劑量醇類，它包含flezelastin或它的生理用鹽，或不顯示其缺點(diǎn)的酞嗪酮類。所有生理無毒離子都可用作鹽的形成成份，例如可用無機(jī)強(qiáng)酸的陰離子，如鹽酸鹽，硫酸鹽和磷酸鹽，也可用有機(jī)酸的陰離子，如乙酸鹽，葡萄糖酸鹽，蘋果酸鹽。
這種劑量氣霧劑便于患者攜帶和使用，另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是患者已熟知它們的用法，而且，從壓力容器中放出后的氣霧中的微粒大小分布最適于達(dá)到肺臟的深部區(qū)域，因?yàn)槿绻谕_(dá)到最佳效療的話，有效物質(zhì)必須達(dá)到這些區(qū)域。
D-18024的一種劑量氣霧劑，其不參與地球臭氧層破壞的推進(jìn)劑氣體混合物，可通過D-18024懸于1，1，1，2-四氟化乙烷(＝TG134a)或2H-六氟丙烷(＝TG227)或它們的混合物，并選擇性地加入其他物質(zhì)，如乙醇、戊烷、異戊烷、新戊烷、丙烷、丁烷、1-丁烷、二甲基醚，1，1，-二氟乙烷、異丙醇、丙酮、正丙醇、丙烯、甘醇、乙酸乙酯中得到。
具有其它的酞嗪酮衍生物的劑量氣霧劑可加入相同的推進(jìn)劑氣體和相同的輔助物質(zhì)制得。
有效物質(zhì)如D-18024的懸浮劑可在常壓下起作用，但常壓下懸浮介質(zhì)必須被冷卻至低溫(如-35℃至-55℃)或在壓力容器中常溫下(15-25℃)起作用。
D-18024的懸浮劑是被簡化的，其劑量閥的作用被改進(jìn)，而且當(dāng)加入以下一種或幾種物質(zhì)后，未觀察到此配方微粒體積的增大天然油，如玉米油、橄欖油、棉籽油、向日葵油，山梨聚糖三油酸酯(Span85)山梨聚糖單油酸酯(Span80)山梨聚糖單月桂酸酯(Span20)聚氧化乙烯(20)山梨聚糖單月桂酸酯(Tween20)聚氧化乙烯(20)山梨聚糖單油酸酯(Tween80)卵磷脂(Epikwron200)油酰聚氧化乙烯(2)醚(Brij92)硬脂酰聚氧化乙烯(2)醚(Brij72)月桂酰聚氧化乙烯(4)醚(Brij30)油酰聚氧化乙烯(2)醚(Genapol0-020)環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物(PlwronicsR)
油酸合成卵磷脂二乙烯基甘醇二油酸酯四氫糠基油酸酯油酸乙基酯肉豆蔻酸異丙基酯甘油酰三油酸酯甘油酰單月桂酸酯甘油酰單油酸酯甘油酰三油酸酯甘油酰單蒽麻酸酯丙烯甘醇單硬脂酸酯丙烯甘醇二硬脂酸酯十六醇十八醇聚乙二醇400氯化十六基吡啶山梨聚糖倍半油酸酯油醇肉豆蔻醇聚氧化乙烯(25)-甘油酰三油酸酯(TagatRTo)
聚氧化乙烯(30)-甘油酰單油酸酯(TagatRo)聚氧化乙烯(20)-甘油酰單油酸酯(TagatRo2)聚氧化乙烯油酸酯(AtlasG5507)聚氧化乙烯(20)-山梨聚糖倍半油酸酯(TweenR83)聚氧化乙烯(20)-山梨聚糖三油酸酯(TweenR85)和其他懸浮穩(wěn)定劑可溶于TG227和/或TG134a，例如可溶的全氟化的懸浮穩(wěn)定劑如WO92/00107中所描述，例如全氟化丁炔酸、全氟化辛酸、全氟化己酸和全氟化羧酸鋁鹽混合物，它們是3M以FC-143和FC-95商標(biāo)出售的。
也可在D-18024和其他酞嗪酮衍生物的配方中使用WO92/00061所述的懸浮穩(wěn)定劑，如SynperonicOP，SynperonicNP，SynperonicLF，SynperonicT，hynperonicT701，SynperonicT304，SynperonicT702，還有環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，其商品名為SynperonicPE(ICI)或Plaronic(BASF)。也可用通式為
的全氟化亞磺酰氨基醇磷酸酯。
其中
RF是通式CnF2n+1的全氟化基團(tuán)，其中n值為4-10，基團(tuán)RF可為環(huán)脂肪族。
R可為氫或含4-12碳的烷基，R1可為含2-8碳的烯基m是1-3的整數(shù)。
還可用EP504112所述的單乙酰化或二乙?；膯胃视王ヮ惖膽腋》€(wěn)定劑，商品名Myvacet(Eartman)。
這些物質(zhì)被衛(wèi)生管理部門認(rèn)可作為食品添加劑，如美國的食品與藥物管理署。EP499344所述的懸浮穩(wěn)定劑也可應(yīng)用。而且磷酸酯可用作懸浮劑穩(wěn)定劑。各種懸浮穩(wěn)定劑的混合物也可使用。
令人驚奇的發(fā)現(xiàn)當(dāng)應(yīng)用聚氧化乙烯-(25)-甘油酰三油酸酯(TagatRTO)或聚氧化乙烯-(30)-甘油酰單油酸酯(TagatRO)或聚氧化乙烯-(20)-甘油酰單油酸酯(TagatRO2)時(shí)，活性物質(zhì)的微小體積微粒的穩(wěn)定懸浮劑可通過加入重量少于2%(相對于氣霧劑混合物)的乙醇得到。
如此少的乙醇含量具有以下優(yōu)點(diǎn)氣霧劑混合物不燃燒，而且患者代謝乙醇的負(fù)荷較目前使用的配方少。
進(jìn)一步講，氣霧劑的微粒體積較小，可導(dǎo)致肺臟下部微粒的沉積增加，從而提高該配方的整體療效。較高的乙醇含量可引起罐中壓力的減低，影響懸浮劑的微?；Ａ硗?，異丙醇、丙酮或乙酸乙酯可代替乙醇。
為了減少懸浮微粒的附聚作用，可加入微粒化物質(zhì)，如硫酸鈉、氯化鈉、蔗糖、特別是乳糖。
懸浮劑被均化，然后裝入帶有劑量閥或隨后關(guān)閉的壓力罐。
實(shí)例11000克2氫-六氟丙烷(＝推進(jìn)劑227)冷卻至大約-55℃的溫度，與攪抖中的11.7克油酸的52.5克純乙醇反應(yīng)，然后加入16.8克微?；腄-18024和16.8克無水微?；娜樘牵瞥傻膽腋┏浞志?。該懸浮劑通過與推進(jìn)劑227的進(jìn)一步冷卻和攪抖至1170.0克，然后邊攪拌邊將懸浮劑裝入金屬罐中，該金屬罐用每按壓一次噴出50μl懸浮劑的劑量閥封口，每按一次放出1毫克D-18024。
實(shí)例2如實(shí)例1，其中11.7克聚氧化乙烯-(20)-甘油酰三油酸酯代替11.7克油酸，和11.7克純乙醇代替52.5克純乙醇。
實(shí)例3如實(shí)例1，其中4份重的2氫-六氟丙烷和1份重1，1，1，2-四氟乙烷的混合物替代2氫-六氟丙烷。
實(shí)例4如實(shí)例1，其中13份重的純乙醇和40份重的1，1，1，2-四氟乙烷混合物替代2氫-六氟丙烷。
實(shí)例5
如實(shí)例1，其中等量的PlaronicRF68(一種聚氧化乙烯-聚氧化丙烯聚合物，生產(chǎn)者瓦多特化學(xué)公司、瓦多特、密執(zhí)安，美國)替代11.7克的油酸。
權(quán)利要求
1.含有flezelavtin或其生理可用鹽，推進(jìn)劑氣體和懸浮穩(wěn)定劑的藥物組合物，其特征是聚氧化乙烯-(25)-甘油酰三油酸酯(TagatRTO)或聚氧化乙烯-(30)-甘油酰單油酸酯(TagatRO)或聚氧化乙烯-(20)-甘油酰單油酸酯(TagarRO2)或油酸或PlaronicRF68或含4-10碳的全氟羧酸或全氟化的羧酸鹽或Synpeonic類或全氟化亞磺酰氨基醇的磷酸酯或單乙?；瘑胃视王セ蚨阴；瘑胃视王セ蛞陨衔镔|(zhì)的混合物用作懸浮劑穩(wěn)定劑。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其特征是懸浮劑穩(wěn)定劑的含量，按混合物的總重量計(jì)，介于0.01%和5%之間。
3.權(quán)利要求1的藥用組合物，其特征是懸浮劑穩(wěn)定劑的含量，按混合物的總重量計(jì)，介于0.2%和2.5%之間。
4.權(quán)利要求1的藥用組合物，其特征是懸浮劑穩(wěn)定劑的含量，按混合物的總重量計(jì)，介于0.75%和1.5%之間。
5.權(quán)利要求1的藥用組合物的制備方法，其特征是一種推進(jìn)劑或一種推進(jìn)劑混合物，一種懸浮劑穩(wěn)定劑，選擇性乙醇和活性物質(zhì)被混合并裝入罐中。
6.權(quán)利要求5的藥用組合物的制備方法，其特征是懸浮劑穩(wěn)定劑的含量介于0.01%和5%(重量)之間。
7.權(quán)利要求5的藥用組合物的制備方法，其特征是懸浮劑穩(wěn)定劑的含量介于0.2%和2.5%(重量)之間。
8.權(quán)利要求5的藥用組合物的制備方法，其特征是懸浮劑穩(wěn)定劑的含量介于的0.75%和1.5%(重量)之間。
9.權(quán)利要求1-4的藥用組合物，其特征是TG227和/或TG134a用作推進(jìn)劑。
10.權(quán)利要求5-8的方法，其特征是TG227和/或TG134a用作推進(jìn)劑。
全文摘要
具有活性物flezelastin，推進(jìn)劑2H-六氟丙烷(TG227)和/或1，1，1，2-四氟乙烷(TG134a)和懸浮劑穩(wěn)定劑Tagat
文檔編號A61K31/445GK1080852SQ93102569
公開日1994年1月19日 申請日期1993年3月15日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月17日
發(fā)明者H·海徹, J·恩格爾 申請人:Asta藥物股份公司