專利名稱：磷丙泊酚鈉與阿芬太尼藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方藥物，特別涉及磷丙泊酚鈉與阿芬太尼復(fù)方藥物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前手術(shù)中的麻醉誘導(dǎo)需同時(shí)使用鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜麻醉藥物，臨床上常聯(lián)合給予麻醉鎮(zhèn)痛藥芬太尼類和麻醉鎮(zhèn)靜藥丙泊酚。阿芬太尼(alfentanil)是一種超短效的阿片類藥物，起效快、作用消退快、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，對心血管系統(tǒng)影響小，但鎮(zhèn)靜作用極弱。不良反應(yīng)包括心血管抑制作用、阿片樣中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)、呼吸抑制作用等。丙泊酚是一種短效酚基烷類藥物，起效快、持續(xù)時(shí)間短、蘇醒迅速平穩(wěn)，但鎮(zhèn)痛作用較弱、難溶于水，臨床上使用劑型為乳劑，穩(wěn)定性較差。磷丙泊酹鈉(fospropofol disodium)是丙泊酚的一種水溶性的前體藥物，于2008年12月12日由美國食品藥品管理局(FDA) 批準(zhǔn)上市，該前藥靜脈注射給藥后在體內(nèi)被內(nèi)皮細(xì)胞表面的堿性磷酸酶代謝產(chǎn)生活性藥物丙泊酚，其在大腦組織內(nèi)迅速達(dá)到平衡，從而發(fā)揮劑量依賴性的鎮(zhèn)靜催眠作用。
I期臨床研究表明，活性代謝產(chǎn)物丙泊酚相比脂肪乳劑的丙泊酚可誘導(dǎo)產(chǎn)生更強(qiáng)效的麻醉作用。磷丙泊酚鈉作為一種前體藥物，具有起效快、水溶性強(qiáng)、穩(wěn)定性好的特點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷與不足，本發(fā)明的主要目的是提供一種新的復(fù)方麻醉藥磷阿合劑(磷丙泊酚鈉與阿芬太尼藥物組合物)，將麻醉鎮(zhèn)痛藥和麻醉鎮(zhèn)靜藥聯(lián)合使用能夠兼具鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，減少麻醉醫(yī)師的給藥次數(shù)，使麻醉誘導(dǎo)過程更為便捷。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)過程如下
一種兼具鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用的藥物組合物，包括藥學(xué)上可接受的載體和，
A)第一活性成分阿芬太尼；
B)第二活性成分磷丙泊酚鈉；
經(jīng)試驗(yàn)證明，第一活性成分與第二活性成分的重量比是I :(10(Γ2500)，最好是I : (250 1000)。根據(jù)劑型的不同，第一活性成分與第二活性成分占組合物總重量的1(Γ99. 9%，一般為10 50%。本發(fā)明以常規(guī)藥用制劑的形式來使用。所述的常規(guī)藥物用制劑含作為活性成分在制劑中與藥學(xué)上可接受的載體，該藥用制劑可以是固體形式如片劑、膠囊劑、散劑、丸劑、顆粒劑，也可以是液體形式如注射劑、乳劑等，優(yōu)選劑型為注射液。上述制劑中可含有輔助物質(zhì)、穩(wěn)定劑、潤濕劑和其它常用的添加劑，如氯化鈉、葡萄糖、乳糖、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸鎂、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、 花生油、橄欖油、可可脂、乙二醇、抗壞血酸、甘露醇等。上述的制劑可按照各種制劑常規(guī)的制備工藝制成。
本發(fā)明使用滅菌注射用水，其中作為小水針的滅菌注射用水用量是每劑2-10ml。 以上所述每劑的量，指每一次臨床應(yīng)用時(shí)的使用劑量，或每一單位制劑的組成成分的量，如每一支注射劑的量。本發(fā)明注射劑的附加劑包括pH值調(diào)節(jié)劑和等滲調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明用于調(diào)節(jié)pH值的酸是生理上可接受的有機(jī)酸或無機(jī)酸，其中生理上可接受的酸選自檸檬酸、富馬酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、鹽酸、醋酸、乳糖酸。調(diào)節(jié) PH值的堿是磷酸氫二鈉、碳酸氫鈉等?？紤]人體可接受及常用滅菌注射用水的pH值范圍， 故選擇pH值范圍為6. 0-7.0。本發(fā)明中等滲調(diào)節(jié)劑選用氯化鈉、葡萄糖。其中氯化鈉的濃度范圍是O. 5^0. 9%，葡萄糖的濃度范圍是4 5%。本發(fā)明將麻醉鎮(zhèn)痛藥和麻醉鎮(zhèn)靜藥聯(lián)合使用能夠兼具更好的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，減少麻醉醫(yī)師的給藥次數(shù)，使麻醉誘導(dǎo)過程更為便捷。臨床上通常使用靜脈泵來進(jìn)行麻醉藥的輸入，本發(fā)明具有好的水溶性，方便靜脈輸入，能使患者迅速處于“休眠”狀態(tài)，為器官功能的恢復(fù)贏得時(shí)間，創(chuàng)造條件，使麻醉誘導(dǎo)過程更為便捷。

發(fā)明內(nèi)容
以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不限于實(shí)施例。實(shí)施例I
根據(jù)阿芬太尼及磷丙泊酚鈉的常用劑量及相關(guān)實(shí)驗(yàn)，確定復(fù)方制劑的配方為
阿芬太尼5mg
磷丙泊酹鈉2500mg
氯化鈉9mg
注射用水加至 IOml
加適量O. lmol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6. 0-7. O,充分混合，灌瓶(每瓶2ml)
本發(fā)明的制備方法包括以下幾步在配液容器中加入少量滅菌注射用水，加入氯化鈉及準(zhǔn)確處方量的阿芬太尼和磷丙泊酚鈉，攪拌使溶解，慢慢滴加PH值調(diào)節(jié)劑如鹽酸、磷酸二氫鈉等，調(diào)pH值范圍為6.0-7.0，補(bǔ)加水至全量，然后加入0.01%-1.0% (W/V)的藥用炭， 攪拌30-60min，砂濾棒粗濾脫碳，并用O. 22Mm的微孔濾膜濾至澄明度合格，定裝量并分裝于安瓿瓶中，于121°C熱壓滅菌I小時(shí)。實(shí)施例2
阿芬太尼5mg
磷丙泊酹鈉3000mg
氯化鈉9mg
注射用水加至IOml
制備方法與實(shí)施例I相同。實(shí)施例3
阿芬太尼5mg
磷丙泊酹鈉1250mg
葡萄糖40mg注射用水加至 IOml 制備方法與實(shí)施例I相同。實(shí)施例4
阿芬太尼5mg
磷丙泊酹鈉1250mg
葡萄糖40mg
注射用水加至 IOml 制備方法與實(shí)施例I相同。實(shí)施例5 :穩(wěn)定性試驗(yàn)
將按比例配制好的實(shí)施例I注射液Iml注入2ml安瓿中，121°C熱壓滅菌I小時(shí)，再將注射液進(jìn)行影響因素試驗(yàn)及加速試驗(yàn)
1.高溫試驗(yàn)將制備好的注射液置于60°C高溫條件下留樣觀察10天，分別于O天、5 天、10天取樣進(jìn)行檢測；
2.光照試驗(yàn)將制備好的注射液置于光照強(qiáng)度為4500土 500 Lx的光照箱內(nèi)，分別于 O天、5天、10天取樣進(jìn)行檢測；
3.加速試驗(yàn)將制備好的注射液置于40±2°C條件下留樣觀察半年，分別于1、2、3、6 個(gè)月時(shí)檢測。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該注射液穩(wěn)定，無降解產(chǎn)物出現(xiàn)，外觀、性狀、pH值無變化。經(jīng)HPLC 檢測，阿芬太尼及磷丙泊酚鈉在復(fù)方中的含量變化不超過3%。實(shí)施例6:藥效學(xué)研究
本實(shí)驗(yàn)主要針對該制劑在鎮(zhèn)痛和催眠兩方面的應(yīng)用，發(fā)明人在第四軍醫(yī)大學(xué)進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)，使用實(shí)施例I制得的藥物作為以下藥效研究使用，各種實(shí)驗(yàn)情況如下
I.試驗(yàn)材料實(shí)驗(yàn)試藥及儀器
阿芬太尼(A)，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號090401 ;磷丙泊酚鈉(F)，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號100701 ;磷阿合劑(A-F)，制備方法如實(shí)施例I所述。試驗(yàn)動物及飼養(yǎng)條件
昆明種小鼠，雌雄各半，體重18_22g，由第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供；室溫 20-25°C，相對濕度為38%-41%，人工照明，明暗各12h，供固體飼料和自來水，自由攝食飲水，良好通風(fēng)。每日打掃室內(nèi)衛(wèi)生2次，保持室內(nèi)沒有明顯的氨臭味。2.試驗(yàn)方法 (I)鎮(zhèn)痛效應(yīng)
鎮(zhèn)痛效應(yīng)采用熱板法評價(jià)。以用藥前二次痛反應(yīng)的平均值為基礎(chǔ)痛閾，取基礎(chǔ)痛閾在 10-30S內(nèi)的小鼠進(jìn)行試驗(yàn)。將痛閾合格的雌性小鼠50只隨機(jī)分為以下5組(n=10):①陰性對照組:給予生理鹽水(10. 0ml/kg, i. v.);②A組致痛前Imin給予A (O. 5mg/kg, i. v.)； ③F組致痛前Imin給予F (250mg/kg, i. V.);④A-F組分別在致痛前Imin給予A-F (I. Oml/kg, i. v.)。(2)催眠效應(yīng)
小鼠50只，雌雄各半，隨機(jī)分為以下5組(n=10):①陰性對照組給予生理鹽水(10. Oml/kg, i. V.);② A 組致痛前 Imin 給予 A (O. 5mg/kg，i. ν·);③ F 組致痛前 Imin 給予 F (250mg/kg, i. v. ) !④ A-F 組分別在致痛前 Imin 給予 A-F (I. Oml/kg, i. v.)。給藥后觀察翻正反射消失率(以翻正反射消失>30 s為計(jì))計(jì)算入睡率；以注藥至翻正反射消失的時(shí)間作為睡眠潛伏期；以翻正反射消失至翻正反射恢復(fù)時(shí)間作為睡眠持續(xù)期。(3)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
所得試驗(yàn)數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理軟件進(jìn)行計(jì)算，試驗(yàn)結(jié)果均表示為i ±s，使用ANOVA進(jìn)行多組均數(shù)之間差別的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，兩兩比較采用LSD法，入睡率的比較采用X2檢驗(yàn)。P〈0.05認(rèn)為差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.試驗(yàn)結(jié)果
(I)鎮(zhèn)痛效應(yīng)
試驗(yàn)結(jié)果表明，試驗(yàn)動物的基礎(chǔ)痛閾無顯著性差異(P>0. 05)oF組未觀察到鎮(zhèn)痛效應(yīng)， 各時(shí)間點(diǎn)痛閾與陰性對照組相比均無顯著性差異(P>0. 05) ；A組有較強(qiáng)鎮(zhèn)痛效應(yīng)，時(shí)間持續(xù)約lOmin，給藥后l、5、10min痛閾與陰性對照組及F組相比均有顯著性差異(P〈0. 05)； A-F組在給藥后l、5、10min的鎮(zhèn)痛效應(yīng)與陰性對照組、A組相比均顯著增強(qiáng)(P〈0. 05)，Imin 痛閾比陰性對照組、A組延長41.8s、6.3s，5min痛閾比陰性對照組、A組延長11. 4s、 2.8s。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，A-F具有較好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表I。
表I小鼠熱板法痛閾值實(shí)驗(yàn)Cn=IO, X土s)
權(quán)利要求
1.一種兼具鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用的藥物組合物，其特征在于包括藥學(xué)上可接受的載體和，A)第一活性成分阿芬太尼；B)第二活性成分磷丙泊酚鈉；第一活性成分與第二活性成分的重量比是I :(10(Γ2500)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的兼具鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用的藥物組合物，其特征在于第一活性成分與第二活性成分的重量比是I :(250 1000)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的兼具鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用的藥物組合物，其特征在于第一活性成分與第二活性成分占組合物總重量的10、9. 9%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的兼具鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用的藥物組合物，其特征在于第一活性成分與第二活性成分占組合物總重量的10飛0%。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的兼具鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用的藥物組合物，其特征在于所述組合物可配制成醫(yī)藥上允許的任意劑型。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的兼具鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用的藥物組合物，其特征在于所述組合物為片劑、膠囊劑、散劑、丸劑、顆粒劑、注射劑或乳劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的兼具鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用的藥物組合物，其特征在于所述組合物為注射劑。
8.權(quán)利要求I所述藥物組合物在制備兼具鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種兼具鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用的藥物組合物，其含有阿芬太尼和磷丙泊酚鈉，二者的重量比是1(100~2500)。本發(fā)明以常規(guī)藥用制劑的形式來使用，優(yōu)選劑型為注射液。本發(fā)明將麻醉鎮(zhèn)痛藥和麻醉鎮(zhèn)靜藥聯(lián)合使用能夠兼具更好的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，減少麻醉醫(yī)師的給藥次數(shù)，使麻醉誘導(dǎo)過程更為便捷。
文檔編號A61P29/00GK102579465SQ20121002093
公開日2012年7月18日 申請日期2012年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月30日
發(fā)明者關(guān)月, 文愛東, 熊利澤, 王超, 賈娜 申請人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)