專利名稱：氨基卟啉-聚n-異丙基丙烯酰胺銪配合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氨基卟啉-聚N-異丙基丙烯酰胺銪配合物及其制備方法，所述配合物是一種具有腫瘤靶向性和溫敏性、帶有大環(huán)共軛結(jié)構(gòu)的高分子化合物，利用氨基卟啉的酸性環(huán)境敏感性使其在體內(nèi)循環(huán)過程中富集在腫瘤組織附近，再用405nm或者630nm波長激光照射腫瘤靶向部位，使卟啉被激發(fā)進(jìn)而促使活性氧產(chǎn)生，由其殺死癌細(xì)胞，屬于高分子光動力學(xué)療法技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
PDT (photodynamic therapy,光動力學(xué)療法)是近20年發(fā)展起來的一種新型的治療惡性腫瘤的方法?，F(xiàn)在，PDT在治療非腫瘤疾病方面也得到了廣泛的重視，在不久的將來能成為治療皮膚病、老年失明、冠心病、艾滋病、自體免疫系統(tǒng)疾病和白血病等頑疾的有效手段。它與手術(shù)、化療和放療等三大傳統(tǒng)治療腫瘤手段相比，具有如下優(yōu)點一是對腫瘤有相對的選擇特異性，能定向地消滅原發(fā)和復(fù)發(fā)腫瘤，很少損傷正常組織，毒副作用小，例如一般的化療藥物進(jìn)入人體后無需外加條件便具有細(xì)胞毒性，在殺傷癌細(xì)胞的同時，也會對正常器官和細(xì)胞造成不同程度的損傷，是一種全身性的毒性作用，而PDT則不然；二是不影響其他治療，可與化療、放療同時進(jìn)行，且具有一定的協(xié)同作用，可重復(fù)治療；三是對各種癌癥都有療效， 抗瘤譜較廣。光動力學(xué)療法的作用基礎(chǔ)是光動力學(xué)反應(yīng)，是一種有氧分子參與的伴隨生物效應(yīng)的光敏化反應(yīng)。其過程是在特定波長激光的照射下，被人體組織吸收的光敏劑如TPP(四苯基卟啉)、酞菁類化合物等受到激發(fā)，激發(fā)態(tài)的光敏劑又把能量傳遞給周圍的氧，生成活性很強的單線態(tài)氧-O2，單線態(tài)氧和相鄰的生物大分子中的氧化敏感基團(tuán)發(fā)生作用，導(dǎo)致其氧化失活，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞受損乃至死亡，卟啉等作為一種治療光敏劑得到認(rèn)可。可見，采用PDT時，光敏藥物經(jīng)注射進(jìn)入人體以后，很快會在不同的組織中形成不同的濃度分布，之后又以不同的速率下降，并在數(shù)天后大部分排出體外。攝取了該光敏藥物的人體組織如果沒有受到光的照射就不會引發(fā)光動力反應(yīng)，也就不會產(chǎn)生細(xì)胞毒性。即使受到了光的照射，只要光的波長、輻照量或人體組織中的藥物濃度不符合或者未達(dá)到要求，細(xì)胞也不會受到大的損傷。所以，PDT其作用是一種局部可控光毒性作用。20世紀(jì)40年代末Figge等發(fā)現(xiàn)血卩卜啉(hematoporphyrin)可被淋巴結(jié)、腫瘤、胚胎或創(chuàng)傷組織攝取，當(dāng)被紫外線照射后，能產(chǎn)生一種明亮的橘紅色熒光。1955年Rasmussen-Taxdal等給10例惡性腫瘤患者靜脈注射500 IOOOmg的血卩卜啉,發(fā)現(xiàn)8例患者腫瘤部位有突光。20世紀(jì)60年代開始應(yīng)用HpD(Hematoporphyrin Derivative,血卩卜啉衍生物)對惡性腫瘤進(jìn)行熒光定位診斷，如Lipson等先后報道了 50例支氣管肺癌和食管癌患者的診斷結(jié)果，80%以上得到確診，并首次提出了熒光內(nèi)鏡檢查法的概念。這些研究成果使得HpD成為最早用于PDT的檢測用光敏劑。但是，包括HpD在內(nèi)的TPP水溶性差，有細(xì)胞毒性，進(jìn)入人體后會形成全身性分布。有關(guān)PNIPAM(聚N-異丙基丙烯酰胺)的現(xiàn)有技術(shù)包括一是在該聚合物的末端引入各種功能性基團(tuán)形成嵌段聚合物，從而改變其作為一種溫敏性聚合物的LCST(最低臨界溶解溫度)，二是使NIPAM (N-異丙基丙烯酰胺)與某種單體發(fā)生共聚合反應(yīng)形成共聚物，從而改變該聚合物的LCST。ATRP (原子轉(zhuǎn)移自由基聚合法)也稱金屬催化自由基聚合法，其引發(fā)劑為有機(jī)鹵化物(R-X)，聚合體系的催化劑由低價的過渡金屬鹽與有機(jī)配體形成的過渡金屬配合物組成，所述的過渡金屬鹽如CuCl，所述的有機(jī)配體如聯(lián)二吡啶、多元胺等給電子體。聚合過程借助于氧化還原反應(yīng)，能夠在活性自由基與休眠種間形成動態(tài)的可逆平衡，從而達(dá)到使聚合反應(yīng)活性、可控的目的。現(xiàn)有技術(shù)采用ATRP合成PNIPAM,聚合反應(yīng)的動力學(xué)曲線顯示出此聚合反應(yīng)為活性、可控聚合，所制得的聚合物分子量分布很窄，多分散系數(shù)在1. 06^1. 08范圍內(nèi)。稀土元素獨特的4f電子構(gòu)型使得它的化合物具有優(yōu)良的電、光、磁性能，尤其是其光譜學(xué)性質(zhì)使得稀土化合物成為一種重要的發(fā)光材料。稀土高分子發(fā)光材料誕生于1963年，Wolff等將小分子配合物Eu (TTA) 3加入到了 PMMA (聚甲基丙烯酸甲酯)中，其中TTA為a -噻吩甲酰三氟丙酮，是一種有機(jī)小分子配體。也就是在聚合物中引入銪和有機(jī)小分子配體，得到二元和三元配位聚合物，成為一種能夠用于生物標(biāo)記和熒光分子探針領(lǐng)域的稀土高分子發(fā)光材料。例如，把聚合物分別與銪和TTA配位，制得了二元配合物Ar-PNIPAM/Eu(III)和三元配合物 PNIPAM/Eu(III)/TTA。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，獲得一種卟啉藥物，用于光動力學(xué)療法中的腫瘤檢測與治療，同時阻隔卟啉本身的細(xì)胞毒性，增強該藥物的水溶性和腫瘤靶向性，為此我們發(fā)明了一種氨基卟啉-聚N-異丙基丙烯酰胺銪配合物及其制備方法。本發(fā)明之氨基卟啉-聚 N-異丙基丙烯酰胺銪配合物制備方法其特征在于，將(NH2)n-TPP制備成ATRP引發(fā)劑NH2-TPP-X, X為齒素；采用所述引發(fā)劑引發(fā)NIPAM聚合得到聚合物(NH2)n-TPP-PNIPAM ;將三價銪通過有機(jī)小分子配體TTA與所述聚合物配位得到配合物(NH2)n-TPP-PNIPAM-Eu(III)-TTA，n=l, 2，3。本發(fā)明之氨基卟啉-聚N-異丙基丙烯酰胺銪配合物其特征在于，其簡式為(NH2) n-TPP-PNIPAM-Eu (III) -TTA,式中TPP為四苯基卟啉，簡稱卟啉，PNIPAM為聚N-異丙基丙烯酰胺，Eu(III)為三價銪，TTA為a -噻吩甲酰三氟丙酮；其結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種氨基卟啉-聚N-異丙基丙烯酰胺銪配合物制備方法，其特征在于，將(NH2)n-TPP制備成ATRP引發(fā)劑NH2-TPP-X, X為鹵素；采用所述引發(fā)劑引發(fā)NIPAM聚合得到聚合物(NH2)n-TPP-PNIPAM ;將三價銪通過有機(jī)小分子配體TTA與所述聚合物配位得到配合物(NH2)n-TPP-PNIPAM-Eu(III)-TTA，n=l, 2，3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨基卟啉-聚N-異丙基丙烯酰胺銪配合物制備方法，其特征在于，采用Adler法合成TPP，經(jīng)過硝化、還原得到(NH2)n-TPP, n=l, 2，3，反應(yīng)式為
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨基卟啉-聚N-異丙基丙烯酰胺銪配合物制備方法，其特征在于，用a - 代酰鹵將(NH2)n-TPP制備成(NH2)n-TPP-X, n=l, 2，3，其中X為鹵素。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氨基卟啉-聚N-異丙基丙烯酰胺銪配合物制備方法，其特征在于，當(dāng) n=2 時，(NH2)n-TPP 有兩種異構(gòu)體:ciS-TPP- (NH2) 2 和 trans-TPP- (NH2)2,Cis-TPP-(NH2)2 被制備成(NH2)2-TPP-Cl 的反應(yīng)式為
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨基卟啉-聚N-異丙基丙烯酰胺銪配合物制備方法，其特征在于，在Cu⑴X/有機(jī)配體催化體系中由(NH2)n-TPP-X引發(fā)NIPAM聚合，得到(NH2)n-TPP-PNIPAM, n=l, 2，3。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的氨基卟啉-聚N-異丙基丙烯酰胺銪配合物制備方法，其特征在于，當(dāng)(NH2)n-TPP-X為由Cis-TPP-(NH2)2制備的(NH2)2-TPP-Cl時，引發(fā)的聚合反應(yīng)式為
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨基卟啉-聚N-異丙基丙烯酰胺銪配合物制備方法，其特征在于，當(dāng)(NH2)n-TPP-PNIPAM為由Cis-TPP-(NH2)2制備的(NH2)2-TPP-Cl所引發(fā)而生成的聚合物時，產(chǎn)生(NH2)2-TPP-PNIPAM-Eu(III)-TTA 的反應(yīng)式為
8.一種氨基卟啉-聚N-異丙基丙烯酰胺銪配合物，其特征在于 A.其簡式為(NH2)n-TPP-PNIPAM-Eu(III )_TTA，式中TPP 為四苯基卟啉，PNIPAM 為聚N-異丙基丙烯酰胺，EudII)為三價銪，TTA為a -噻吩甲酰三氟丙酮； B.其結(jié)構(gòu)式為
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的氨基卟啉-聚N-異丙基丙烯酰胺銪配合物，其特征在于，(NH2)n-TPP-PNIPAM-Eu (III) -TTA是一種卟啉化合物，分子量在4000 20000范圍之內(nèi)；組成該卟啉化合物的基本骨架是卟吩自由堿環(huán)，而組成卟吩的是四個吡咯環(huán)和四個次甲基，它們橋聯(lián)起來構(gòu)成一個具有大n共軛體系的芳香性平面型卟吩分子，葉吩分子結(jié)構(gòu)式為
全文摘要
氨基卟啉-聚N-異丙基丙烯酰胺銪配合物及其制備方法屬于高分子光動力學(xué)療法技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明之氨基卟啉-聚N-異丙基丙烯酰胺銪配合物制備方法其特征在于，將(NH2)n-TPP制備成ATRP引發(fā)劑NH2-TPP-X，X為鹵素；采用所述引發(fā)劑引發(fā)NIPAM聚合得到聚合物(NH2)n-TPP-PNIPAM；將三價銪通過TTA與所述聚合物配位得到配合物(NH2)n-TPP-PNIPAM-Eu(Ⅲ)-TTA，n=1,2,3。本發(fā)明之氨基卟啉-聚N-異丙基丙烯酰胺銪配合物其特征在于，其簡式為(NH2)n-TPP-PNIPAM-Eu(Ⅲ)-TTA，式中TPP為四苯基卟啉，簡稱卟啉，PNIPAM為聚N-異丙基丙烯酰胺，Eu(Ⅲ)為三價銪，TTA為α-噻吩甲酰三氟丙酮。
文檔編號A61P35/00GK103059184SQ20121056705
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月24日
發(fā)明者段潛, 楊揚, 李艷輝, 常晶晶 申請人:長春理工大學(xué)