專利名稱：用作治療劑的苯并咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及作為高級糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)的調(diào)制劑，及該受體與其配體如高級糖基化終產(chǎn)物(AGEs)、S100/鈣粒蛋白/EN-RAGE、β-淀粉狀蛋白和兩性素(amphoterin)的相互作用的調(diào)制劑，用以處理、治療、控制由RAGE引起的疾病或作為該疾病的輔助治療的化合物。
背景技術(shù)：
用醛糖培育蛋白質(zhì)或類脂導致蛋白質(zhì)氨基的非酶促糖基化和氧化，形成Amadori加合物。隨時間推移，該加合物發(fā)生另外的重排、脫水和與其它蛋白質(zhì)交聯(lián)，形成稱為高級糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的復合物。促進AGEs形成的因素包括蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換延遲(例如，淀粉樣變性中那樣)，賴氨酸含量高的大分子的累積，以及高血糖值(例如，糖尿病中那樣)(Hori等，J.Biol.Chem.27025752-761，(1995))。AGEs牽涉到多種病癥，包括與糖尿病和自然老化關聯(lián)的并發(fā)癥。
AGEs與微脈管系統(tǒng)的內(nèi)皮細胞、單核細胞和巨噬細胞、平滑肌細胞、膜細胞(mesengial cell)、和神經(jīng)元的細胞表面受體具有特異和可飽和的結(jié)合。高級糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)是細胞表面分子的免疫球蛋白總科的一個成員。RAGE的細胞外(N-末端)區(qū)包括三個免疫球蛋白型區(qū)域，一個V(可變)型區(qū)，后面是兩個C型(恒定)區(qū)(Neeper等，J.Biol.Chem.26714998-15004(1992))。跟隨細胞外區(qū)的是一個單一的跨膜的跨越區(qū)(spanning domain)，和一個短的強電荷細胞溶質(zhì)尾巴。N-末端、細胞外區(qū)可以通過RAGE的蛋白質(zhì)水解生成由V和C區(qū)構(gòu)成的可溶RAGE(sRAGE)來加以分離。
RAGE在大多數(shù)組織中表達，特別是在胚胎形成時的皮層神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)(Hori等，J.Biol.Chem.27025752-761(1995))。在老化的組織(Schleicher等，J.Clin.Invest.99(3)457-468(1997))、糖尿病患者的視網(wǎng)膜、脈管系統(tǒng)和腎(Schmidt等，Nature Med.11002-1004(1995))中還發(fā)現(xiàn)了增長量的RAGE?；罨煌慕M織和器官中的RAGE會導致大量病理生理結(jié)果。RAGE牽涉到多種病癥，包括急性和慢性炎癥(Hofmann等，Cell 97889-901(1999))、糖尿病晚期并發(fā)癥如血管通透性增加的發(fā)作(Wautier等，J.Clin.Invest.97238-243(1995))、腎病(Teillet等，J.Am.Soc.Nephrol.111488-1497(2000))、動脈硬化癥(Vlassara等，The Finish Medical Society DUODECIM，Ann.Med.28419-426(1996))、和視網(wǎng)膜病(Hammes等，Diabetologia 42603-607(1999))。RAGE還牽涉到阿爾茨海默氏病(Yan等，Nature382685-691，(1996))、勃起功能障礙、和腫瘤侵襲和腫瘤轉(zhuǎn)移(Taguchi等，Nature 405354-357，(2000))。
除AGEs外，其它化合物也可以與RAGE結(jié)合并對其進行調(diào)節(jié)。在正常發(fā)展中，RAGE與兩性素相互作用，這是一種介導培養(yǎng)的胚胎神經(jīng)元中長出神經(jīng)突的多肽(Hori等，1995)。RAGE還發(fā)現(xiàn)與EN-RAGE相互作用，這是一種與鈣粒蛋白基本類似的蛋白質(zhì)(Hofmann等，Cell97889-901(1999))。RAGE還發(fā)現(xiàn)與β-淀粉狀蛋白相互作用(Yan等，Nature 389589-595，(1997)；Yan等，Nature 382685-691(1996)；Yan等，Proc.Natl.Acad.Sci.，945296-5301(1997))。
象AGEs、S100/鈣粒蛋白/EN-RAGE、β-淀粉狀蛋白、CML(Nε-羧甲基賴氨酸)和兩性素這樣的配體與RAGE結(jié)合已證明會改變多種基因的表達。例如，在多種細胞類型中，RAGE與其配體的相互作用產(chǎn)生氧化應力，從而導致自由基敏感的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化，以及NF-κB調(diào)節(jié)的基因如細胞因子IL-1β、TNF-α等的活化。此外，若干其它的調(diào)節(jié)路徑，如涉及p21ras、MAP激酶、ERK1和ERK2的那些業(yè)已證明通過AGEs和其它配體與RAGE的結(jié)合活化。事實上，RAGE自身的轉(zhuǎn)錄至少部分由NF-κB調(diào)節(jié)。因此，通過由配體結(jié)合引發(fā)的正反饋回路為上升的且經(jīng)常是有害的螺旋提供了能源。因此，拮抗生理配體與RAGE的結(jié)合是我們的下調(diào)病理生理變化的目標，這些病理生理變化由對RAGE來說過多的AGEs和其它配體濃度引起。
因此，需要開發(fā)能夠拮抗生理配體與RAGE受體結(jié)合的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供特定的取代的苯并咪唑化合物。本發(fā)明的實施方案提供下述式(I)的化合物；其制備方法；含有該化合物的藥物組合物；及其在治療人或動物病癥中的使用方法。本發(fā)明的化合物作為高級糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)與其配體如高級糖基化終產(chǎn)物(AGEs)、S100/鈣粒蛋白/EN-RAGE、β-淀粉狀蛋白和兩性素的相互作用的調(diào)制劑是有用的。該化合物可用于多種應用場合，包括處理、治療、控制由RAGE引起的人類疾病和/或作為該疾病的輔助治療。這樣的疾病或疾病狀態(tài)包括急性和慢性炎癥，糖尿病晚期并發(fā)癥如血管通透性增加的發(fā)作、腎病、動脈硬化癥、和視網(wǎng)膜病，阿爾茨海默氏病的發(fā)展、勃起功能障礙、和腫瘤侵襲和腫瘤轉(zhuǎn)移。
本發(fā)明的詳細說明第一方面，本發(fā)明提供特定的取代的苯并咪唑化合物。這樣的化合物可用于調(diào)節(jié)、優(yōu)選抑制RAGE與其生理配體的相互作用，如下面將詳細說明的。
第二方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或前藥
其中m為0-3的整數(shù)；n為0-3的整數(shù)；R1包括芳基；R2包括a)式-N(R9R10)、-NHC(O)R9、或-NHC(O)OR9的基團；b)式-OR9的基團；c)式-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NHR9、或-SO2N(R9R10)的基團；其中R9和R10獨立地包括1)-H；2)-芳基；3)基團，包括a)-C1-6烷基；b)-C1-6烷基芳基； e)-芳基；f)-C1-6烷基；或g)-C1-6烷基芳基；R3和R4獨立地包括
a)H；b)-芳基；c)-C1-6烷基；d)-C1-6烷基芳基；或e)-C1-6烷氧基芳基；R5、R6、R7和R8獨立地包括a)-H；b)-C1-6烷基；c)-芳基；d)-C1-6烷基芳基；e)-C(O)-O-C1-6烷基；f)-C(O)-O-C1-6烷基芳基；g)-C(O)-NH-C1-6烷基；h)-C(O)-NH-C1-6烷基芳基；i)-SO2-C1-6烷基；j)-SO2-C1-6烷基芳基；k)-SO2-芳基；l)-SO2-NH-C1-6烷基；m)-SO2-NH-C1-6烷基芳基；n)-C(O)-C1-6烷基；o)-C(O)-C1-6烷基芳基；p)-Y-C1-6烷基；q)-Y-芳基；r)-Y-C1-6烷基芳基；s)-Y-C1-6亞烷基-NR13R14；或t)-Y-C1-6亞烷基-W-R15；其中Y和W獨立地包括-CH2-、-O-、-N(H)-、-S-、-SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、 或 R16和R17獨立地包括芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷氧基芳基；R15獨立地包括芳基、C1-C6烷基、或C1-C6烷基芳基；或u)鹵素、羥基、氰基、氨基甲?；?、或羧基；R11、R12、R13和R14獨立地包括氫、芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷氧基芳基；R13和R14可以一起形成具有與連接了R13和R14的氮原子鍵合的式-(CH2)o-X-(CH2)p-的環(huán)，和/或R11和R12可以獨立地一起形成具有與連接了R11和R12的原子鍵合的式-(CH2)o-X-(CH2)p-的環(huán)，其中o和p獨立地為1、2、3或4；X包括直接鍵、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-CO-、-NHSO2NH-、 或 其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中的芳基和/或烷基可以選擇性地被取代基取代1-4次，其中所述的取代基或取代的術(shù)語所指的基團包括a)-H；
b)-Z-C1-6烷基；-Z-芳基；-Z-C1-6烷基芳基；-Z-C1-6烷基-NR20R21；-Z-C1-6烷基-W-R22；其中Z和W獨立地包括-CH2-、-O-、-N(H)-、-S-、-SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、 或 其中R20和R21獨立地包括氫、芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷氧基芳基；R22、R23和R24獨立地包括芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷氧基芳基；或c)鹵素、羥基、氰基、氨基甲?；?、或羧基；以及R20和R21可以一起形成具有與連接了R20和R21的氮原子鍵合的式-(CH2)q-X-(CH2)r-的環(huán)，其中q和r獨立地為1、2、3或4；X包括直接鍵、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-CO-、-NHSO2NH-、 或
R25、R26和R27獨立地包括氫、芳基、C1-C6烷基、或C1-C6烷基芳基。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明包括由下式(II)表示，其中m為0-3的整數(shù)；n為0；R3為氫的化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或前藥 以及其中R1包括芳基；R2包括式-N(R9R10)、-NHC(O)R9、或-NHC(O)OR9的基團；其中R9和R10獨立地包括1)-H；2)-芳基；或3)基團，包括-C1-6烷基；或-C1-6烷基芳基；R4包括a)H；b)-芳基；c)-C1-6烷基；d)-C1-6烷基芳基；或e)-C1-6烷氧基芳基；R5、R6、R7和R8獨立地包括a)-H；b)-C1-6烷基；c)-芳基；
d)-C1-6烷基芳基；e)-C(O)-O-C1-6烷基；f)-C(O)-O-C1-6烷基芳基；g)-C(O)-NH-C1-6烷基；h)-C(O)-NH-C1-6烷基芳基；i)-SO2-C1-6烷基；j)-SO2-C1-6烷基芳基；k)-SO2-芳基；l)-SO2-NH-C1-6烷基；m)-SO2-NH-C1-6烷基芳基；n)-C(O)-C1-6烷基；o)-C(O)-C1-6烷基芳基；p)-Y-C1-6烷基；q)-Y-芳基；r)-Y-C1-6烷基芳基；s)-Y-C1-6亞烷基-NR13R14；或t)-Y-C1-6亞烷基-W-R15；其中Y和W獨立地包括-CH2-、-O-、-N(H)-、-S-、-SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、 或 R16和R17獨立地包括芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷氧基芳基；R15包括芳基、C1-C6烷基、或C1-C6烷基芳基；或u)鹵素、羥基、氰基、氨基甲?；?、或羧基；
R13和R14獨立地包括氫、芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷氧基芳基；R13和R14可以一起形成具有與連接了R13和R14的氮原子鍵合的式-(CH2)o-X-(CH2)p-的環(huán)，其中o和p獨立地為1、2、3或4；X包括直接鍵、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-CO-、-NHSO2NH-、 或 以及其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中的芳基和/或烷基可以選擇性地被取代基取代1-4次，其中所述的取代基或取代的術(shù)語所指的基團包括a)-H；b)-Z-C1-6烷基；-Z-芳基；-Z-C1-6烷基芳基；-Z-C1-6烷基-NR20R21；和-Z-C1-6烷基-W-R22；其中Z和W獨立地包括-CH2-、-O-、-N(H)-、-S-、-SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、 或
其中R20和R21獨立地包括氫、芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷氧基芳基；以及R22、R23和R24獨立地包括芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷氧基芳基；或c)鹵素、羥基、氰基、氨基甲酰基、或羧基；以及R20和R21可以一起形成具有與連接了R20和R21的氮原子鍵合的式-(CH2)q-X-(CH2)r-的環(huán)，其中q和r獨立地為1、2、3或4；X包括直接鍵、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-CO-、-NHSO2NH-、 或 R25、R26和R27獨立地包括氫、芳基、C1-C6烷基、或C1-C6烷基芳基。
在式(I)和(II)的化合物中，表示的各種官能團應理解為在有連字號的官能團上具有連接點。換句話說，對于-C1-6烷基芳基，應理解該連接點為烷基；其一例為芐基。對于象-C(O)-NH-C1-6烷基芳基這樣的基團，連接點為羰基碳。
在上式(I)中，下標m和n表示最多達3個亞甲基鍵的存在；換句話說，如果m為3，R1基團將通過-CH2CH2CH2-鍵來鍵合。如果m為0，R1基團將直接連接，即通過共價鍵。
上式(I)表示的化合物的各單獨對映異構(gòu)體及其任何全部或部分外消旋化合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明也包括由上式表示的化合物的各單獨對映異構(gòu)體與它的其中一個或多個立構(gòu)中心反向的非對映異構(gòu)體的混合物。
因高生物活性而優(yōu)選的本發(fā)明的化合物按名稱列在下表1中。
表1


另一方面，本發(fā)明包括藥物組合物，該組合物含有式(I)或式(II)的化合物，以及一種或多種可藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
在一個實施方案中，該藥物組合物是以口服劑量或腸胃外劑量單位的形式。優(yōu)選以每天約0.01-500mg/kg體重的劑量給用式(I)或式(II)的化合物。更優(yōu)選以每天約0.1-200mg/kg體重的劑量給用該化合物。甚至更優(yōu)選以每天約0.1-100mg/kg體重的劑量給用該化合物。
在一個實施方案中，該藥物組合物進一步含有一種或多種治療劑，所述治療劑選自烷基化劑、抗代謝物、植物堿、抗生素、激素、生物應答調(diào)節(jié)劑、止痛劑、NSAIDs、DMARDs、糖皮質(zhì)激素、磺酰脲類、雙胍類、胰島素、膽堿酯酶抑制劑、抗精神病藥、抗抑郁藥、和抗驚厥藥。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明包括抑制RAGE與其生理配體的相互作用的方法，該方法包括對需要的患者給用式(I)或式(II)的至少一種化合物。
在一個實施方案中，配體選自高級糖基化終產(chǎn)物(AGEs)、S100/鈣粒蛋白/EN-RAGE、β-淀粉狀蛋白、和兩性素。
根據(jù)再一方面，本發(fā)明包括治療疾病狀態(tài)的方法，所述的疾病狀態(tài)選自急性和慢性炎癥，糖尿病癥狀、血管通透性、腎病、動脈硬化癥、視網(wǎng)膜病，阿爾茨海默氏病、勃起功能障礙、和腫瘤侵襲和/或腫瘤轉(zhuǎn)移，所述的方法包括對需要的患者給用治療有效量的式(I)或式(II)的至少一種化合物。
根據(jù)再一個方面，本發(fā)明包括預防和/或治療RAGE介導的人類疾病的方法，所述的方法包括對需要的人給用治療有效量的權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物，其中治療有效量包括足夠用來至少部分抑制配體與RAGE受體結(jié)合的化合物。
在一個實施方案中，該方法包括對需要的患者給用至少一種輔藥和/或另外的治療劑。優(yōu)選治療劑選自烷基化劑、抗代謝物、植物堿、抗生素、激素、生物應答調(diào)節(jié)劑、止痛劑、NSAIDs、DMARDs、糖皮質(zhì)激素、磺酰脲類、雙胍類、胰島素、膽堿酯酶抑制劑、抗精神病藥、抗抑郁藥、和抗驚厥藥。
也優(yōu)選RAGE介導的人類疾病包括急性和慢性炎癥，血管通透性異常、腎病、動脈硬化癥、視網(wǎng)膜病，阿爾茨海默氏病、勃起功能障礙、腫瘤侵襲和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
本文使用的術(shù)語“烷基”指含有指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烴基。本文使用的“烷基”的例子包括但不限于甲基、正丁基、正戊基、異丁基、和異丙基等。
本文使用的術(shù)語“烷氧基”指含有指定數(shù)目的與氧原子相連的碳原子的直鏈或支鏈烴基。本文使用的“烷氧基”的例子包括但不限于甲氧基、正丁氧基、正戊氧基、異丁氧基、和異丙氧基等。
本文使用的術(shù)語“芳基”指選擇性地含有一個或多個氮、氧或硫雜原子的5-7員芳環(huán)、或選擇性取代的苯環(huán)體系，其中N-氧化物和一氧化硫和二氧化硫是允許的取代基。這樣的環(huán)可以稠合成一個或多個選擇性地含有一個或多個氮、氧或硫雜原子的5-7員芳香環(huán)。優(yōu)選的芳基包括苯基、聯(lián)苯基、2-萘基、1-萘基、菲基、1-蒽基、吡啶基、呋喃基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吲哚基、吡唑基、異吲哚基、嘌呤基、咔唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等。在這點上，特別優(yōu)選的芳基包括選擇性地被叔丁氧基、芐氧基、苯乙氧基、正丁氧基、異丙氧基和苯氧基取代的苯基、2-萘基、1-萘基、聯(lián)苯基等環(huán)體系。
本文使用的術(shù)語“亞烷基”指具有指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈二價烴基。本文使用的“亞烷基”的例子包括但不限于亞甲基、亞乙基等。
本文使用的術(shù)語“亞烯基”指具有指定數(shù)目的碳原子和一個或多個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈二價烴基。本文使用的“亞烯基”的例子包括但不限于乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、亞甲基-1，1-二基等。
本文使用的術(shù)語“亞炔基”指具有指定數(shù)目的碳原子和一個或多個碳碳叁鍵的直鏈或支鏈二價烴基。本文使用的“亞炔基”的例子包括但不限于乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3-二基等。
本文使用的術(shù)語“選擇性地”指隨后描述的事件可以發(fā)生或不發(fā)生，并且包括發(fā)生的事件和不發(fā)生的事件。
本文使用的術(shù)語“取代的”指用指定的取代基進行的取代，如果沒有特別指明，多程度的取代也允許。
本文使用的化學結(jié)構(gòu)術(shù)語“含有(contain)”或“含有(containg)”指在沿著O、S、SO、SO2、N或N-烷基的一個或多個上的上述定義的取代基的任何位置的在線取代，包括例如，-CH2-O-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、-CH2-NH-CH3等。
本文使用的術(shù)語“溶劑化物”是由溶質(zhì)(本發(fā)明中，為式(I)的化合物)與溶劑形成的化學計量可變的復合物。滿足本發(fā)明該目的溶劑可以不影響溶質(zhì)的生物活性。舉例來說，溶劑可以是水、乙醇、或乙酸。
本文使用的術(shù)語“可生物水解的酯”是藥物物質(zhì)(在本發(fā)明中，是式(I)的化合物)的酯，其a)不影響母體物質(zhì)的生物活性，但賦予該物質(zhì)有利的體內(nèi)性質(zhì)，如作用持續(xù)時間、作用的開始等，或b)為生物學惰性，但可以由患者容易地在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成生物學有效成分。利點有例如，可生物水解的酯口服從腸管吸收，并在血漿中轉(zhuǎn)變?yōu)?I)。這樣的許多例子在本領域是已知的，例如包括低級烷基酯(例如，C1-C4)、低級酰氧基烷基酯、低級烷氧基酰氧基烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰胺基烷基酯、和膽堿酯。
本文使用的術(shù)語“可生物水解的酰胺”是藥物物質(zhì)(在本發(fā)明中，是式(I)的化合物)的酰胺，其a)不影響母體物質(zhì)的生物活性，但賦予該物質(zhì)有利的體內(nèi)性質(zhì)，如作用持續(xù)時間、作用的開始等，或b)為生物學惰性，但可以由患者容易地在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成生物學有效成分。利點有例如，可生物水解的酰胺口服從腸管吸收，并在血漿中轉(zhuǎn)變?yōu)?I)。這樣的許多例子在本領域是已知的，例如包括低級烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基?；０?、和烷基氨基烷基羰基酰胺。
本文使用的術(shù)語“前藥”包括可生物水解的酰胺和可生物水解的酯，也包括a)化合物，其中這樣的前藥中的可生物水解的官能團包括在式(I)的化合物中例如，由R2中的羧基和R4中的胺形成的內(nèi)酰胺，和b)化合物，可在指定的官能團上被生物學氧化或還原，產(chǎn)生式(I)的前藥物質(zhì)。這些官能團的例子包括但不限于1，4-二氫吡啶、N-烷基羰基-1，4-二氫吡啶、1，4-環(huán)己二烯、叔丁基等。
術(shù)語“藥理學有效量”應指研究者或臨床醫(yī)生所探尋的將引起組織、動物或人類的生物或醫(yī)學應答的藥物或藥劑的量。該量可以是治療有效量。
無論何時術(shù)語“烷基”或“芳基”或它們的任何前綴詞根(prefix roots)出現(xiàn)在取代基(例如，芳基烷氧基芳氧基)的名稱中，它們應解釋為包括上述對于“烷基”和“芳基”的那些限定。應該承認烷基取代基與具有一個或多個不飽和度的那些在官能上等價。指定數(shù)目的碳原子(例如C1-6)應獨立地指烷基部分的碳原子數(shù)目或更大取代基(其中術(shù)語“烷基”以其前綴根出現(xiàn))的烷基部分。同樣地，術(shù)語“C2-C8亞烯基”和“C2-C8亞炔基”指具有2-8個碳原子以及分別具有至少一個碳碳雙鍵或碳碳叁鍵的基團。
本文使用的術(shù)語“氧代”應指取代基＝O。
本文使用的術(shù)語“鹵素(halogen)”或“鹵素(halo)”應包括碘、溴、氯和氟。
本文使用的術(shù)語“巰基”應指取代基-SH。
本文使用的術(shù)語“羧基”應指取代基-COOH。
本文使用的術(shù)語“氰基”應指取代基-CN。
本文使用的術(shù)語“氨基磺?；睉溉〈?SO2NH2。
本文使用的術(shù)語“氨基甲酰基”應指取代基-C(O)NH2。
本發(fā)明還提供可用作制備式(I)化合物的中間體的化合物的合成方法，以及式(I)化合物的制備方法。
例如，醛(1)可以與苯二胺化合物(2)在溶劑如乙醇中，在25-100℃的溫度下縮合，生成產(chǎn)物苯并咪唑(3)，其中中間體加合物發(fā)生自發(fā)氧化(路線1)。
路線1 在另一個實施方案中，醛(1)(路線2)的合成可以通過在堿如NMM的存在下，在溶劑如THF中用氯甲酸異丁酯處理酸(4)，然后用N-甲基-O-甲基羥胺處理，形成中間體O，N-二甲基酰胺。可以分離酰胺，并在0℃下在THF或乙醚中用LAH處理，得到醛(1)?；蛘?，醛(1)的合成可以通過在堿如NMM的存在下，在溶劑如THF中用氯甲酸異丁酯處理酸(4)，然后用硼氫化鈉處理，得到中間體伯醇?？梢杂迷噭┤鏒MSO/草酰氯氧化該醇，然后在-78℃-0℃下在DCM中用三乙胺處理，得到醛(1)?；蛘?，醇中間體可以通過在0℃-25℃下，在DCM中用重鉻酸吡啶鹽處理予以氧化，得到醛(1)。
路線2 路線3描述了取代的亞芳基二胺的合成。
路線3 因此，在一個實施方案中，可以在作為堿的堿金屬碳酸鹽存在下，在溶劑如DMF或乙腈中，用鹵代烷或其它烷基化劑R26-LG1將鄰氟硝基苯酚如(5)烷基化。LG1可以表示離核基團如碘化物、溴化物、甲磺酸鹽等。在該轉(zhuǎn)變過程中，R28是烷基或能夠在帶有LG1的碳上進行親核取代的基團?？梢栽谑灏穳A的存在下，在溶劑如THF中，在0℃-100℃的溫度下，用胺R4-NH2處理中間體，得到(6)?？梢酝ㄟ^在中性或酸性乙醇中，在25℃-100℃的溫度下，用氯化亞錫處理來進行(6)中硝基的還原，得到苯胺(7)。或者，可以通過在溶劑如乙醇中，在25℃-80℃的溫度下，用貴金屬催化劑如木炭載鈀和氫源如氣體氫或甲酸銨處理將(6)還原，得到(7)。同樣，可以使用二氟硝基芳香族化合物(8)，(8)中一個氟位于硝基的鄰位。用一當量的胺R4-NH2處理(8)，得到鄰位氟的優(yōu)先置換。中間體的第二個氟可以用醇R28-OH置換，得到(9)。該例中，R28可以是烷基或芳基。如上所述用氯化亞錫還原(9)中的硝基，得到(7)。
路線4描述了苯基醚(11)的合成。
路線4 因此，在一個實施方案中，可以在溶劑如THF中，在-70℃-25℃的溫度下，用醇R29-OH、三苯膦或其它適合的膦試劑、以及偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氨二甲酸二異丙酯(DIAD)處理酚(10)，得到(11)。R29為烷基，優(yōu)選本質(zhì)上為伯或叔烷基。或者，可以在堿金屬碳酸鹽或其它合適堿的存在下，在溶劑如DMF、丙酮或乙腈中，在25℃-100℃的溫度下，用R29-LG1處理(10)，得到(11)。
下述的是本發(fā)明的方法中使用的通用過程。
通用實驗LC-MS數(shù)據(jù)是在裝備有2487雙波長檢測器和Leap TechnologiesHTS PAL自動取樣器的Waters 600上，采用YMC Combiscreen ODS-A 50×4.6mm柱，使用梯度洗脫得到的。三分鐘梯度是從25％B(97.5％乙腈，2.5％水，0.05％TFA)和75％A(97.5％水，2.5％乙腈，0.05％TFA)到100％B進行的。MS為Micromass ZMD設備。如果沒有特別說明，所有數(shù)據(jù)均是以正模式(positive mode)得到的。1H NMR是在Varian 300MHz光譜儀上得到的。
實施例中使用的縮寫如下所述APCI＝大氣壓化學電離BOC＝叔丁氧羰基BOP＝六氟磷酸(1-苯并三唑基氧基)三(二甲胺基)鏻d ＝天DIAD＝偶氮二甲酸二異丙酯DCC＝二環(huán)己基碳二亞胺DCM＝二氯甲烷DIEA＝二異丙基乙胺DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMPU＝1，3-二甲基亞丙基脲DMSO＝二甲亞砜EDC＝1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽EDTA＝乙二胺四乙酸ELISA＝酶聯(lián)免疫吸附分析ESI＝電噴霧電離ether＝乙醚EtOAc＝乙酸乙酯FBS＝胎牛血清g ＝克h ＝小時
HBTU＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽HMPA＝六甲基磷酰三胺HOBt＝1-羥基苯并三唑Hz ＝赫茲i.v.＝靜脈內(nèi)的kD ＝千道爾頓L ＝升LAH＝氫化鋁鋰LDA＝二異丙基氨化鋰LPS＝脂多糖M ＝摩爾的m/z＝質(zhì)荷比mbar＝毫巴MeOH＝甲醇mg ＝毫克min＝分鐘mL ＝毫升mM＝毫摩爾的mmol＝毫摩爾mol＝摩爾mp＝熔點MS＝質(zhì)譜N ＝正常NMM＝N-甲基嗎啉，4-甲基嗎啉NMR＝核磁共振光譜法p.o.＝口服PBS＝磷酸鹽緩沖的鹽水溶液PMA＝乙酸肉豆蔻佛波醇ppm＝百萬分率psi＝磅每平方英寸
Rf＝相對TLC遷移率rt ＝室溫s.c.＝皮下的SPA＝閃爍親近測定法TEA＝三乙胺TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃THP＝四氫吡喃基TLC＝薄層色譜法Tf＝保留時間因此，在一個實施方案中，通過本文描述的合成路線合成下列化合物。
通用過程通用過程I合成取代的醛步驟A將取代的酸的CH2Cl2溶液(0.05-1M)冷卻到-15℃并用NMM(1-2當量)和氯甲酸異丁酯(1-2當量)處理。在-15℃下將得到的反應混合物攪拌15分鐘，并用固體N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1-2當量)處理。然后使反應混合物緩慢升至室溫，并繼續(xù)攪拌45分鐘。用DCM稀釋反應混合物，并用水和鹽水洗滌。然后干燥溶液，并真空除去溶劑，得到粗酰胺。
步驟B將粗酰胺溶于乙醚中(0.05-1M)并冷卻到-20℃。將氫化鋁鋰的1M THF溶液(0.5-1當量)緩慢加到反應混合物中，并繼續(xù)在-20℃攪拌0.5-1小時。然后在-20℃下在反應混合物中加入甲醇(1mL)。使反應混合物升至0℃，并用10％硫酸氫鉀水溶液處理。將得到的混合物倒入分液漏斗中并用乙酸乙酯萃取。用0.5N HCl、水和鹽水洗滌有機層。然后干燥萃取液，并真空除去溶劑，得到粗醛。
通用過程II合成羥基取代的苯二胺步驟A將2-氟硝基芳香族化合物溶于THF中(0.05-1M)，并用伯胺(1-2當量)處理，以及回流6小時。將反應混合物冷卻至室溫，并真空濃縮。將殘余物再溶于EtOAc中。用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌混合物。然后用硫酸鈉干燥有機層，并真空除去溶劑，得到胺。
步驟B將以上得到的2-烷基氨基硝基芳香族化合物溶于乙醇中(0.05-1M)，并用氯化錫(II)二水合物(2-10當量)處理。然后將內(nèi)容物回流過夜。將反應混合物冷卻到室溫，并且邊攪拌邊用飽和碳酸氫鈉溶液處理，直到反應混合物的pH為7-8。濾出形成的沉淀物，將濾液濃縮至約1/3體積并用乙酸乙酯稀釋。用鹽水洗滌有機層并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到苯胺。
通用過程III合成烷氧基取代的苯二胺將2-氟-4-羥基硝基芳香族化合物溶于DMF中(0.05-1M)并用鹵代烷或甲磺酸酯(1.2-1.5當量)和K2CO3或Cs2CO3(2當量)處理，并在70-90℃加熱6-12小時。將反應混合物冷卻至室溫并用水稀釋，得到均相混合物。用EtOAc萃取溶液兩次。將有機層合并，并用水、鹽水洗滌。然后用硫酸鈉干燥有機相并真空除去溶劑，得到4-烷氧基硝基芳香族化合物。
步驟B室溫下將以上得到的4-烷氧基硝基芳香族化合物溶于THF中(0.05-1M)并用伯胺(1-2當量)處理。反應結(jié)束后，真空濃縮反應混合物。將殘余物再溶于EtOAc中。用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌混合物。然后用硫酸鈉干燥有機相，并真空除去溶劑，得到硝基胺。
步驟C將硝基胺化合物溶于乙醇中(0.05-1M)并加入10％Pd/C(100mg/mmol)。在室溫、1atm壓力下將反應混合物氫化。將內(nèi)容物濾過硅藻土(Celite)墊，并真空除去溶劑，得到二胺。
或者，如通用過程II(步驟B)所述，用氯化錫(II)還原硝基胺化合物。
通用過程IV合成2-取代的苯并咪唑?qū)⑧彵蕉坊衔锖腿┗衔?各自約等摩爾量)在乙醇中混合(0.05-2M)并將溶液回流過夜。然后將內(nèi)容物冷卻至室溫并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法，用5％甲醇/氯仿洗脫，對得到的殘余物加以純化，得到希望的苯并咪唑產(chǎn)物。
通用過程V酚的烷基化將酚在干THF中(0.05-1M)攪拌并用醇(1-2當量)和三苯膦(1-2當量)處理。將混合物冷卻至0℃并用偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(1-2當量)處理。使反應混合物升至室溫并在氮氣氛下攪拌過夜。用水稀釋反應混合物，并用EtOAc萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機層并用Na2SO4干燥。真空除去溶劑并用硅膠柱色譜法純化所得的產(chǎn)物，得到烷基化的酚。
實施例1 將BOC-D-(O-芐基)酪氨酸(557mg)的CH2Cl2(10mL)溶液冷卻至-15℃，并用N-甲基嗎啉(0.5mL)和氯甲酸異丁酯(0.3mL)處理。將所得的反應混合物在-15℃攪拌15分鐘并用固體N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(300mg)處理。然后使反應混合物逐漸升至室溫并繼續(xù)攪拌45分鐘。用CH2Cl2(10mL)稀釋反應混合物，用水(15mL)和鹽水(15mL)洗滌。然后用硫酸鈉干燥溶液，過濾并真空除去溶劑，得到粗酰胺(760mg)，不進一步純化直接用于下一步驟。
將以上得到的粗酰胺溶于乙醚(5mL)中并冷卻至-20℃。-20℃下，在反應混合物中緩慢加入氫化鋁鋰的1M THF溶液(4mL)并繼續(xù)攪拌45分鐘。然后-20℃下在反應混合物中加入甲醇(1mL)。使反應混合物升至0℃并用10％硫酸氫鉀水溶液(10mL)處理。將所得的混合物倒入分液漏斗中并用乙酸乙酯萃取(2×10mL)，分層。用0.5NHCl(20mL)、水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌有機層。然后用硫酸鈉干燥萃取液，過濾并真空除去溶劑，得到粗醛(520mg)，不進一步純化直接使用。
將3-氟-4-硝基苯酚(800mg)溶于THF(10mL)中，并加入正丁胺(1mL)，回流6小時。將反應混合物冷卻至室溫，并真空濃縮。將殘余物再溶于乙酸乙酯(25mL)中并放入分液漏斗中。用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)、水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌內(nèi)容物。然后用硫酸鈉干燥萃取液，過濾并真空除去溶劑，得到粗胺(950mg)，不進一步純化直接使用。
將上面得到的3-正丁基氨基-4-硝基苯酚(450mg)溶于乙醇(10mL)中并用氯化錫(II)二水合物(3g)處理。然后將內(nèi)容物回流過夜。然后將反應混合物冷卻至室溫，邊攪拌邊加入飽和碳酸氫鈉溶液，直到反應混合物的pH為7-8。濾出形成的沉淀物，并將濾液濃縮至原始體積的約1/3，并用乙酸乙酯(20)稀釋，分層。用鹽水(10mL)洗滌有機層并用硫酸鈉干燥。過濾并真空除去溶劑，得到粗苯胺(300mg)，不進一步純化直接使用。
將260mg二氨基苯酚和355mg上面由BOC-D-(O-芐基)酪氨酸得到的氨基醛溶于乙醇(10mL)中，并將溶液回流過夜。然后將內(nèi)容物冷卻至室溫并真空濃縮。將得到的殘余物通過硅膠柱并用5％甲醇/氯仿洗脫，得到240mg希望的苯并咪唑產(chǎn)物。
將上面形成的170mg苯并咪唑產(chǎn)物溶于干THF(5mL)中并加入3-二乙胺基-1-丙醇(150μL)和三苯膦(262mg)。將內(nèi)容物冷卻至0℃并加入偶氮二甲酸二異丙酯(200μL)。使反應混合物升至室溫，并在氮氣氛下攪拌過夜。用乙酸乙酯/水(5mL/3mL)稀釋反應混合物，分層。進一步用乙酸乙酯(5mL)萃取水層。將有機層合并，并用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾溶液，并真室除去溶劑。通過硅膠柱色譜法，使用三乙胺/甲醇/CHCl3/己烷(1∶2∶40∶40)作為洗脫劑純化得到的粗產(chǎn)物，得到120mg實施例1的化合物。LCTr 1.84min；MSm/z 629.4(M+1)。
實施例2 將40mg實施例1的化合物在二氧六環(huán)(1mL)中的4M HCl中攪拌過夜。然后真空除去溶劑，用乙醚將得到的殘余物弄碎并攪拌。潷出乙醚并再重復兩次乙醚洗滌。然后真空干燥產(chǎn)物，得到實施例2的胺鹽，淺黃色固體(30mg)。LCTr 1.65min；MSm/z 529.4(M+H)。
實施例3 0℃下，在3-二乙胺基-1-丙醇(6.0mmol)、TEA(6.0mmol)在無水DCM(6mL)的攪拌的溶液中滴加MsCl(6.0mmol)，在相同溫度下攪拌混合物10分鐘，再在室溫下攪拌1小時。真空除去溶劑后，根據(jù)通用過程III(步驟A)，將固體殘余物與4-氯-3-硝基苯酚(5.0mmol)和K2CO3(10mmol)的無水DMF(10mL)溶液混合。使用硅膠柱色譜法，用5％MeOH/DCM作為洗脫劑純化粗產(chǎn)物，得到2-氯-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)硝基苯(1.3g)。
在一個密封試管中，加入以上得到的烷氧基硝基化合物(1mmol)，以及正丁胺(2mL)和氯化亞銅(I)(1mmol)，并在80℃加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用水(10mL)稀釋，并用EtOAc萃取(2×10mL)。將有機層合并，然后用水和鹽水洗滌，并用*Na2SO4干燥。真空除去溶劑，得到產(chǎn)物2-正丁基氨基-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)硝基苯(300mg)，不純化直接用于進一步轉(zhuǎn)化。
將以上得到的硝基胺(0.8mmol)溶于EtOH(5mL)中，并加入10％Pd/C(80mg)。根據(jù)通用過程III(步驟C)將反應混合物氫化，得到產(chǎn)物2-正丁基氨基-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯胺(200mg)。
根據(jù)通用過程IV，使用以上形成的二胺(0.5mmol)和由BOC-D-(O-芐基)酪氨酸還原得到的醛(如實施例1所述)(0.5mmol)的混合物，得到產(chǎn)物2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-叔丁氧羰基氨基-1-乙基]-3-丁基-6-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑(100mg)。LCTr 2.15min；MSm/z 629.7(M+H)。
實施例4 將40mg實施例3的產(chǎn)物在二氧六環(huán)(1mL)中的4M HCl中攪拌過夜。然后真空除去溶劑，并用乙醚將得到的殘余物弄碎并攪拌。潷出乙醚并再重復兩次乙醚洗滌。然后真空干燥產(chǎn)物，得到鹽酸鹽形式的胺2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-氨基-1-乙基]-3-丁基-6-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑(30mg)。LCTr 2.02min；MSm/z 529.7(M+H)。
實施例5 根據(jù)通用過程III(步驟A)，在3-氟-4-硝基苯酚(2mmol)和3-二乙胺基-1-丙醇的甲磺酸酯(2.5mmol)的DMF(4mL)溶液中加入K2CO3(4mmol)并加熱。使用硅膠柱色譜法純化后，得到產(chǎn)物2-氟-4-(3-二乙胺基-1-丙氧基)硝基苯。
將以上得到的硝基化合物(1.5mmol)溶于DMF(4mL)中，并加入碳酸銨(500mg)。然后在80℃加熱反應混合物48小時。EtOAc(2×10ml)。將有機層合并，然后用水和鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，得到2-硝基-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯胺(300mg)，不進行純化直接用于進一步轉(zhuǎn)化。
將以上得到的硝基苯胺(0.8mmol)溶于EtOH(5mL)并加入10％Pd/C(80mg)。根據(jù)通用過程III(步驟C)將反應混合物氫化，得到產(chǎn)物2-氨基-4-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯胺(200mg)。
根據(jù)通用過程IV，使用以上形成的二胺(0.5mmol)和由BOC-D-(O-芐基)酪氨酸還原得到的醛(如實施例1所述)(0.5mmol)的混合物，得到產(chǎn)物2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-叔丁氧羰基氨基-1-乙基]-6-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑(90mg)。LCTr 1.91min；MSm/z573.6(M+H)。
實施例6 將30mg實施例3的產(chǎn)物在二氧六環(huán)(1mL)中的4M HCl中攪拌過夜。然后真空除去溶劑，并用乙醚將得到的殘余物弄碎并攪拌。潷出乙醚，并再重復兩次乙醚洗滌。然后真空干燥產(chǎn)物，得到2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-氨基-1-乙基]-6-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑(20mg)。LCTr 1.80min；MSm/z 473.6(M+H)。
實施例7 用K2CO3(20mmole)處理Boc-3-Tyr-OH(4.2mmol)和溴化芐(10mmol)的DMF(20mL)溶液，并在室溫下攪拌20小時。用乙醚(150ml)稀釋反應混合物并用水(2×100ml)和鹽水(1×50ml)洗滌內(nèi)容物，并用Na2SO4干燥。除去溶劑后，得到淺黃色油狀物，將其溶于THF(20mL)中。在反應混合物中加入2N NaOH水溶液(20ml)并攪拌過夜。反應結(jié)束后，加入乙醚(100ml)和水(50ml)，并劇烈攪拌。棄掉乙醚層，加入檸檬酸使水層呈酸性，用乙醚(3×40ml)萃取產(chǎn)物并干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，得到產(chǎn)物Boc-(O-芐基)-3-Tyr-OH(1.6g)，白色固體。
將Boc-(O-芐基)-3-Tyr-OH(600mg)的CH2Cl2(10mL)溶液冷卻至-15℃，并用N-甲基嗎啉(0.5mL)和氯甲酸異丁酯(0.3mL)處理。將所得的反應混合物在-15℃攪拌15分鐘并用固體N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(300mg)處理。其余步驟如實施例1所述。得到的粗酰胺(730mg)不進一步純化直接用于下一步驟。
根據(jù)實施例1所述的步驟，使用氫化鋁鋰在THF中的1M溶液(4mL)，將乙醚(5mL)中的以上得到的粗酰胺轉(zhuǎn)變成相應的醛。粗醛(500mg)不進一步純化直接使用。
室溫下用正丁胺(2.4當量)處理2-氟-4-(3-二乙胺基-1-丙氧基)硝基苯(2mmol；如實施例5制備)的THF(5mL)溶液。反應結(jié)束后，真空濃縮反應混合物。將殘余物再溶于EtOAc(10mL)中，用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。然后用硫酸鈉干燥有機相，并真空除去溶劑，得到產(chǎn)物2-正丁基氨基-4-(3-二乙胺基-1-丙氧基)硝基苯(580mg)，不進一步純化直接用于進一步轉(zhuǎn)化。
將以上得到的硝基胺(1.0mmol)溶于EtOH(5mL)中，并加入10％Pd/C(100mg)。根據(jù)通用過程III(步驟C)將反應混合物氫化，得到產(chǎn)物2-正丁基氨基-4-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯胺(260mg)。
根據(jù)通用過程IV，使用以上得到的二胺(0.5mmol)與由BOC-(O-芐基)-3-Tyr-OH還原得到的醛(如前所述)(0.5mmol)的混合物，得到產(chǎn)物2-[2-(3-芐氧基苯基)-1-(叔丁氧羰基氨基)-1-乙基]-3-丁基-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑(130mg)。LCTr 2.12min；MSm/z630.0(M+H)。
實施例8 將Boc-(OEt)-Tyr-OH(2mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液冷卻至-15℃，并用N-甲基嗎啉(0.5mL)和氯甲酸異丁酯(0.3mL)處理。將所得的反應混合物在-15℃攪拌15分鐘并用固體N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(300mg)處理。其余步驟如實施例1所述。得到的粗酰胺(70mg)不進一步純化直接用于下一步驟。
根據(jù)實施例1所述的步驟，使用氫化鋁鋰在THF中的1M溶液(4mL)，將乙醚(5mL)中的以上得到的粗酰胺轉(zhuǎn)變成相應的醛。粗醛(500mg)不進一步純化直接使用。
根據(jù)通用過程IV，使用以上形成的醛(0.5mmol)和2-正丁基氨基-4-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯胺(0.5mmol；如實施例7所述合成)的混合物，得到產(chǎn)物2-[(1R)-2-(4-乙氧基苯基)-1-(叔丁氧羰基氨基)-1-乙基]-3-丁基-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑(120mg)。LCTr1.98min；MSm/z 568.0(M+H)。
實施例9 室溫下在Boc-D-Tyr-OH(2mmol)和溴化芐(2.4mmol)的DMF(10mL)溶液中加入DIEA(3mmol)并攪拌。反應結(jié)束后，在反應混合物中加入4-氯苯乙醇(2.2mmol)，然后加入三苯膦(2.2mmol)和DIAD(2.4mmol)。處理過程如通用過程V所述。通過硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到Boc-D-(O-4-氯苯乙基)-Tyr-OBn(800mg)。
將以上形成的芐基酯(1mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，并用5％Pd/C處理。在1atm下將反應混合物氫化10-20分鐘。得到產(chǎn)物Boc-D-(O-4-氯苯乙基)-Tyr-OH(360mg)，不進行純化直接用于進一步轉(zhuǎn)化。
將Boc-D-(O-4-氯苯乙基)-Tyr-OH(1mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液冷卻至-15℃，并用N-甲基嗎啉(0.5mL)和氯甲酸異丁酯(0.3mL)處理。將所得的反應混合物在-15℃攪拌15分鐘并用固體N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(300mg)處理。其余步驟如實施例1所述。得到的粗酰胺(400mg)不進一步純化直接用于下一步驟。
根據(jù)實施例1所述的步驟，使用氫化鋁鋰在THF中的1M溶液(4mL)，將乙醚(5mL)中的以上得到的粗酰胺轉(zhuǎn)變成相應的醛。粗醛(300mg)不進一步純化直接使用。
根據(jù)通用過程IV，使用以上形成的醛(0.5mmol)和2-正丁基氨基-4-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯胺(0.5mmol；如實施例7所述合成)的混合物，得到產(chǎn)物2-[(1R)-2-(4-(4-氯)苯乙氧基)苯基]-1-(叔丁氧羰基氨基)-1-乙基]-3-丁基-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑(150mg)。LCTr 2.24min；MSm/z 678.0(M+H)。
實施例10 室溫下用3-二乙胺基-1-丙胺(2.4mmol)處理2-氟-4-(3-二乙胺基-1-丙氧基)硝基苯(2mmol；如實施例5所述制備)的THF(5mL)溶液。反應結(jié)束后，真空濃縮反應混合物。將殘余物再溶于EtOAc(10mL)中，用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。然后用硫酸鈉干燥有機相并真空除去溶劑，得到產(chǎn)物2-(3-二乙胺基-1-丙基氨基)-4-(3-二乙胺基-1-丙氧基)硝基苯(620mg)，不進一步純化直接用于進一步轉(zhuǎn)化。
將以上得到的硝基胺(1.0mmol)溶于EtOH(5mL)中，并加入10％Pd/C(100mg)。根據(jù)通用過程III(步驟C)將反應混合物氫化，得到產(chǎn)物2-(3-二乙胺基-1-丙基氨基)-4-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯胺(300mg)。
根據(jù)通用過程IV，使用以上形成的二胺(0.5mmol)和由BOC-(O-芐基)-Tyr-OH還原得到的醛(0.5mmol；如前所述)的混合物，得到產(chǎn)物2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-(叔丁氧羰基氨基)-1-乙基]-3-(3-二乙胺基-1-丙基)-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑(160mg)。LCTr1.90min；MSm/z 687.0(M+H)。
實施例11 室溫下用乙胺(4mmol)處理2-氟-4-(3-二乙胺基-1-丙氧基)硝基苯(2mmol；如實施例5所述制備)的THF(5mL)溶液。反應結(jié)束后，真空濃縮反應混合物。將殘余物再溶于EtOAc(10mL)中，用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。然后用硫酸鈉干燥有機相并真空除去溶劑，得到產(chǎn)物2-(乙基氨基)-4-(3-二乙胺基-1-丙氧基)硝基苯(520mg)，不進一步純化直接用于進一步轉(zhuǎn)化。
將以上得到的硝基胺(1.0mmol)溶于EtOH(5mL)中，并加入10％Pd/C(100mg)。根據(jù)通用過程III(步驟C)將反應混合物氫化，得到產(chǎn)物2-(乙基氨基)-4-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯胺(240mg)。
根據(jù)通用過程IV，使用以上形成的二胺(0.5mmol)和由BOC-(O-芐基)-Tyr-OH還原得到的醛(0.5mmol；如前所述)的混合物，得到產(chǎn)物2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-(叔丁氧羰基氨基)-1-乙基]-3-乙基-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑(140mg)。LCTr 2.01min；MSm/z602.0(M+H)。
實施例12 將50mg實施例10的產(chǎn)物在二氧六環(huán)(1mL)中的4M HCl中攪拌過夜。然后真空除去溶劑，并用乙醚弄碎得到的殘余物并攪拌。潷出乙醚，并再重復兩次乙醚洗滌。然后真空干燥產(chǎn)物，得到鹽酸鹽形式的2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-氨基-1-乙基]-3-(3-二乙胺基-1-丙基)-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑(35mg)。LCTr 0.85min；MSm/z587.0(M+H)。
實施例13 室溫下用芐基胺(2.4mmol)處理2-氟-4-(3-二乙胺基-1-丙氧基)硝基苯(2mmol；如實施例5所述制備)的THF(5mL)溶液。反應結(jié)束后，真空濃縮反應混合物。將殘余物再溶于EtOAc(10mL)中，用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。然后用硫酸鈉干燥有機相并真空除去溶劑，得到產(chǎn)物2-(芐基氨基)-4-(3-二乙胺基-1-丙氧基)硝基苯(620mg)，不進一步純化直接用于進一步轉(zhuǎn)化。
將以上得到的硝基胺(1mmol)溶于乙醇(10mL)中，并用氯化錫(II)二水合物(5mmol)處理。根據(jù)通用過程II(步驟B)將內(nèi)容物回流過夜。得到的粗苯胺(280mg)不進行純化直接用于進一步轉(zhuǎn)化。
根據(jù)通用過程IV，使用以上形成的二胺(0.5mmol)和由BOC-(O-芐基)-Tyr-OH還原得到的醛(0.5mmol；如前所述)的混合物，得到產(chǎn)物2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-(叔丁氧羰基氨基)-1-乙基]-3-芐基-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑(160mg)。LCTr 2.04min；MSm/z664.0(M+H)。
實施例14 將45mg實施例13的產(chǎn)物在二氧六環(huán)(1mL)中的4M HCl中攪拌過夜。然后真空除去溶劑，并用乙醚弄碎得到的殘余物并攪拌。潷出乙醚，并再重復兩次乙醚洗滌。然后真空干燥產(chǎn)物，得到2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-氨基-1-乙基]-3-芐基-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑(30mg)。LCTr 1.97min；MSm/z 564.0(M+H)。
實施例15
室溫下用丙胺(3mmol)處理2-氟-4-(3-二乙胺基-1-丙氧基)硝基苯(2mmol；如實施例5所述制備)的THF(5mL)溶液。反應結(jié)束后，真空濃縮反應混合物。將殘余物再溶于EtOAc(10mL)中，用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。然后用硫酸鈉干燥有機相并真空除去溶劑，得到產(chǎn)物2-(丙基氨基)-4-(3-二乙胺基-1-丙氧基)硝基苯(540mg)，不進一步純化直接用于進一步轉(zhuǎn)化。
將以上得到的硝基胺(1.0mmol)溶于EtOH(5mL)中，并加入10％Pd/C(100mg)。根據(jù)通用過程III(步驟C)將反應混合物氫化，得到產(chǎn)物2-(丙基氨基)-4-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯胺(270mg)。
根據(jù)通用過程IV，使用以上形成的二胺(0.5mmol)和由BOC-(O-芐基)-Tyr-OH還原得到的醛(0.5mmol；如前所述)的混合物，得到產(chǎn)物2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-(叔丁氧羰基氨基)-1-乙基]-3-丙基-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑(150mg)。LCTr 2.1min；MSm/z616.0(M+H)。
實施例16 將45mg實施例15的產(chǎn)物在二氧六環(huán)(1mL)中的4M HCl中攪拌過夜。然后真空除去溶劑，并用乙醚弄碎得到的殘余物并攪拌。潷出乙醚，并再重復兩次乙醚洗滌。然后真空干燥產(chǎn)物，得到鹽酸鹽形式的2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-氨基-1-乙基]-3-丙基-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑(35mg)。LCTr 1.82min；MSm/z 516.0(M+H)。
生物測定使用以下的測定法，鑒定式(1)中有效與RAGE結(jié)合，并因此可用作RAGE的調(diào)制劑，優(yōu)選拮抗劑的化合物。該方法也在該日提交的共同待審美國專利申請09/799,152(Attorney Docket TTP2000-02)中描述和要求保護。
通用測定過程將100mM碳酸氫鈉/碳酸鈉緩沖液(pH 9.8)中的S100b、β-淀粉狀蛋白和CML(500ng/100μL/孔)加載到NUNC Maxisorp平底96孔微滴定板的孔中。將板在4℃保溫過夜。從孔中抽氣并用含有1％牛血清白蛋白(BSA)的50mM咪唑緩沖鹽水(pH 7.2)(含有1mMCaCl2/MgCl2)(300μL/孔)在37℃處理2小時。從孔中抽氣并用155mMNaCl pH 7.2緩沖鹽水洗滌三次(400μL/孔)，并在各次洗滌之間浸泡10秒。
將試驗化合物溶于納米純(nanopure)水中(濃度10-100μM)?？梢允褂肈MSO作為助溶劑。在各孔中加入試驗化合物在2％DMSO中的溶液25μL，以及75μL sRAGE(4.0×10-4mg/mL FAC)，并在37℃溫育試樣1小時。用155mM NaCl pH 7.2緩沖鹽水將孔洗滌三次，并在各次洗滌之間浸泡10秒。
非放射性結(jié)合通過在含有0.2％牛血清白蛋白和1mM CaCl2的50mM咪唑緩沖鹽水(pH7.2)5mL中加入10μL生物素化山羊F(ab’)2抗小鼠IgG.(8.0×10-4mg/mL，F(xiàn)AC)10μL堿性磷酸酯酶Sterptavidin(3×10-3mg/mL FAC)10μL抗sRAGE的多克隆抗體(FAC 6.0×10-3mg/mL)來進行。將混合物在37℃溫育30分鐘。在各孔中加入100μL復合物并在室溫下進行溫育1小時。用洗滌緩沖液將孔洗滌3次，并在各次洗滌之間浸泡10秒。加入1M二乙醇胺中的1mg/mL(pNPP)(pH用HCl調(diào)至9.8)100μL。室溫下在黑暗中顯色1-2小時。用10μL終止液(50％乙醇中0.5N NaOH)結(jié)束反應，并使用微板讀數(shù)器，用分光光度法測定了405nm的吸光率。
根據(jù)上述測定法，試驗了下列式1化合物。
ELISA測定的IC50(μM)表示50％信號被抑制時的化合物濃度。
NA＝ELISA測定數(shù)據(jù)不能提供解釋
本發(fā)明進一步提供含有本發(fā)明的RAGE調(diào)節(jié)化合物的藥物組合物。本文使用的術(shù)語“藥物組合物”指一種組合物，它以含有常規(guī)無毒載體、稀釋劑、助劑、載體等的單位劑量制劑形式，例如口服、局部、腸胃外、通過吸入噴霧或經(jīng)直腸等方式給用到哺乳動物個體體內(nèi)。本文使用的術(shù)語“腸胃外”包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腦池內(nèi)注射、或通過注入技術(shù)。
含有本發(fā)明的化合物的藥物組合物可以以適合口服的形式，例如，以片劑、錠劑(troches)、糖錠(lozenges)、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑的形式。打算口服使用的組合物可以通過任何公知的方法調(diào)制，并且這樣的組合物可以含有選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、和防腐劑的一種或多種藥劑，以提供制藥上雅致和美味的制劑。片劑可以含有與適合片劑制造的無毒可藥用賦形劑混合的有效成分。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒和崩解劑如玉米淀粉或藻酸；粘合劑如淀粉、明膠或阿拉伯樹膠；和潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的或它們也可以通過公知的技術(shù)包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供長期的持續(xù)作用。例如，可以使用延時物質(zhì)如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它們也可以通過美國專利4,356,108、4,166,452和4,265,874中描述的技術(shù)進行包衣，以形成控釋滲透性治療片劑，這些專利文獻在此并入本文作參考。
口服使用的制劑也可以是以硬明膠膠囊的形式，其中有效成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者是以軟明膠膠囊的形式，其中有效成分與水或油介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水性懸浮液可以含有與適合制造水性懸浮液的賦形劑混合的有效化合物。這樣的賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散或濕潤劑可以是天然存在的磷脂如卵磷脂、或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯硬脂酸酯、或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物如十七環(huán)氧乙烷鯨蠟醇(heptadecaethyl-eneoxycetanol)、或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯、或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸與己糖醇脫水物衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯。水性懸浮液可以含有一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑、以及一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可以通過將有效成分懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或者懸浮在礦物油如液體石蠟中進行配制。油性懸浮液可以含有增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳┤缟鲜龅哪切┮约罢{(diào)味劑，以提供美味的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧劑如抗壞血酸來保存。
適于通過加水調(diào)制水性懸浮液的可分散粉末和顆粒提供與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的有效成分。合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑為上述已經(jīng)列舉的那些。也可以存在另外的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可以是以水包油乳劑的形式。油相可以是植物油如橄欖油或花生油，或者礦物油如液體石蠟，或者它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的樹膠如阿拉伯樹膠或黃蓍膠，天然存在的磷脂類如大豆、卵磷脂，衍生自脂肪酸和己醇糖脫水物的酯或偏酯如失水山梨糖醇單油酸酯，以及所述的偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑和調(diào)味劑。
糖漿和酏劑可以用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖進行配制。這樣的制劑也可以含有緩和劑、防腐劑和調(diào)味及著色劑。藥物組合物可以是無菌可注射水性或油性懸浮液的形式。該懸浮液可以根據(jù)公知的方法，使用上述的合適的分散或濕潤劑和懸浮劑進行配制。無菌可注射制劑也可以是在無毒腸胃外用容許的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇溶液。在容許的可使用的載體和溶劑中，有水、林格液、和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌非揮發(fā)油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可使用任何品牌的非揮發(fā)油，使用合成甘油單酯和甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可以用于可注射液的調(diào)制。
該組合物也可以是以本發(fā)明的化合物的用于直腸給藥的栓劑形式。這些組合物可以通過將藥物與合適的常溫為固體但在直腸溫度下為液體的并且將在直腸中融化而釋放藥物的無刺激賦形劑混合進行調(diào)制。這樣的物質(zhì)例如包括可可脂和聚乙二醇。
對于局部應用，期待有含有本發(fā)明化合物的霜劑、油膏、凍膠、溶液或懸浮液等。為此應用目的，局部應用應包括洗口藥和含漱劑。本發(fā)明的化合物也可以以脂質(zhì)體輸送體系的形式給用，如小的單層囊泡或大的單層囊泡以及多層囊泡。脂質(zhì)體可以由多種磷脂如膽固醇、十八烷胺或磷脂酰膽堿制成。
本發(fā)明也提供本發(fā)明的前藥。
本發(fā)明的化合物的可藥用鹽(結(jié)構(gòu)中存在堿性或酸性基團)也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語“可藥用鹽”指本發(fā)明化合物的無毒鹽，一般可以通過將游離堿與合適的有機或無機酸反應或?qū)⑺崤c合適的有機或無機堿反應來制備。有代表性的鹽包括下列鹽乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣(Calcium Edetate)、樟腦磺酸鹽(Camsylate)、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽(Clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽(Edisylate)、丙酸酯十二烷基硫酸鹽(Estolate)、乙磺酸鹽(Esylate)、富馬酸鹽、葡萄庚糖酸鹽(Gluceptate)、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇?；鶎Π北缴樗猁}(Glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽、哈胺(Hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽(Hydroxynaphthoate)、碘化物、羥乙磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽(Lactobionate)、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸一鉀、粘液酸鹽(Mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(embonate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽(Teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物(Triethiodide)、三甲基銨鹽和戊酸鹽、當存在酸性取代基時，如-COOH，可以形成銨鹽、嗎啉鎓鹽、鈉鹽、鉀鹽、鋇鹽、鈣鹽等用作劑型。當存在堿性基團時，如氨基或堿性雜芳基如吡啶基，可以形成酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、丙酮酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苦味酸鹽等，并且包括Journal of PharmaceuticalScience，66，2(1977)1-19頁所列的與可藥用鹽相關的酸。
其它非藥用鹽可以用于制備本發(fā)明的化合物，這構(gòu)成本發(fā)明的進一步的一方面。
另外，本發(fā)明的某些化合物可以與水或常用的有機溶劑形成溶劑化物。這樣的溶劑化物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
因此，在一個進一步的實施方案中，提供含有本發(fā)明的化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥，以及一種或多種可藥用載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物選擇性地充當RAGE與單一內(nèi)源配體結(jié)合的調(diào)制劑，即β-淀粉狀蛋白-RAGE相互作用的選擇性調(diào)制劑，因此在治療阿爾茨海默氏病和相關的癡呆方面特別有利。
另外，本發(fā)明的化合物充當RAGE與兩種或多種內(nèi)源配體而先于其它配體相互作用的調(diào)制劑。這樣的化合物在治療由RAGE介導的相關或不相關病狀，即阿爾茨海默氏病和癌癥方面是有利的。
另外，本發(fā)明的化合物充當RAGE相互及與其各配體結(jié)合的調(diào)制劑，因此防止了氧化應力的產(chǎn)生以及NF-κB調(diào)節(jié)的基因如細胞因子IL-1和TNF-α的活化。因此，對于生理配體與RAGE結(jié)合的拮抗防止了目標病理生理結(jié)果，并可用于處理或治療疾病，即導致糖尿病并發(fā)癥的AGE-RAGE相互作用、導致炎癥的S100/EN-RAGE/鈣粒蛋白-RAGE相互作用、導致阿爾茨海默氏病的β-淀粉狀蛋白-RAGE相互作用、以及導致癌癥的兩性素-RAGE相互作用。
I.RAGE與糖尿病并發(fā)癥如上所述，本發(fā)明的化合物可用于治療糖尿病的并發(fā)癥。已經(jīng)證明最終導致高級糖基化終產(chǎn)物(AGEs)形成的大分子的非酶促糖基化在發(fā)炎部位、腎衰竭、存在高血糖癥時以及與全身或局部氧化應力有關的其它病狀時被增強(Dyer，D.，等，J.Clin.Invest.，912463-2469(1993)；Reddy，S.，等，Biochem.，3410872-10878(1995)；Dyer，D.，等，J.Biol.Chem.，26611654-11660(1991)；Degenhardt，T.，等，Cell Mol.Biol.，441139-1145(1998))。正如在患有與透析有關的淀粉樣變性的病人中發(fā)現(xiàn)的由AGE-β2-小球蛋白構(gòu)成的關節(jié)淀粉狀蛋白中那樣(Miyata，T.，等，J.Clin.Invest.，921243-1252(1993)；Miyata，T.，等，J.Clin.Invest.，981088-1094(1996))，或一般如糖尿病患者的脈管系統(tǒng)和組織所說明的(Schmidt，A-M.，等，Nature Med.，11002-1004(1995))，AGEs在脈管系統(tǒng)中的積累可能集中發(fā)生。AGEs隨時間推移在糖尿病患者體內(nèi)的逐漸積累暗示內(nèi)源清除機理在AGE沉積部位不能有效起作用。這樣的積累的AGEs能夠通過許多機理改變細胞性質(zhì)。盡管RAGE在正常組織和脈管系統(tǒng)中表面為低水平，但在受體的配體積累的環(huán)境中，已經(jīng)證明RAGE變?yōu)橄蛏险{(diào)節(jié)(Li.，J.，等，J.Biol.Chem.，27216498-16506(1997)；Li.，J.，等，J.Biol.Chem.，27330870-30878(1998)；Tanaka，N.，等，J.Biol.Chem.，27525781-25790(2000))。RAGE的表達在糖尿病患者的脈管系統(tǒng)中的內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和刺激性單核巨噬細胞中增加。另外，細胞培養(yǎng)研究證明AGE-RAGE相互作用引起在脈管動態(tài)平衡中起重要作用的細胞性質(zhì)的變化。
II.RAGE和淀粉樣變性病中的細胞機能障礙也如前所述，本發(fā)明的化合物可用于治療淀粉樣變性病和阿爾茨海默氏病。RAGE看來是一種與β-片纖維狀材料結(jié)合的細胞表面受體，與亞基(淀粉狀蛋白-β肽、Aβ、糊精、血清淀粉樣蛋白A、朊病毒由來的肽)的組成無關(Yan，S.-D.，等，Nature，382685-691(1996)；Yan，S-D.，等，Nat.Med.，6643-651(2000))。淀粉樣蛋白的沉積已證明導致RAGE的表達增強。例如，在阿爾茨海默氏病(AD)患者的腦中，RAGE的表達在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)中增加(Yan，S.-D.，等，Nature，382685-691(1996))。Aβ與RAGE的相互作用的結(jié)果看起來在對于神經(jīng)元和小神經(jīng)膠質(zhì)極為不同。盡管小神經(jīng)膠質(zhì)由于Aβ-RAGE相互作用被活化，這由細胞因子的游動性和表達的增強反映出來，但早期RAGE介導的神經(jīng)元活化在隨后的時間里被細胞毒性代替。另外關于RAGE在Aβ的細胞相互作用中的角色的證據(jù)涉及到當受體被阻礙時，Aβ-誘導的大腦血管收縮的抑制及肽傳遞通過血腦屏障到達腦實質(zhì)(Kumar，S.，等，Neurosci.Program，141-#275.19(2000))。RAGE-淀粉樣蛋白相互作用的抑制被證明減少細胞RAGE的表達和細胞應力標志(以及NF-κB活化)，并且減少淀粉樣蛋白沉積(Yan，S-D，等，Nat.Med.，6643-651(2000))，這暗示著RAGE-淀粉樣蛋白相互作用在淀粉樣蛋白富集的環(huán)境(即使在初期階段)中以及在淀粉樣蛋白積累時的細胞性質(zhì)的混亂中的作用。
III.RAGE與免疫/炎癥反應的傳播如上所述，本發(fā)明的化合物可用于治療炎癥。例如，S100/鈣粒蛋白已證明包括一系列密切相關的鈣結(jié)合多肽，特征是由一個連接肽連接的兩個EF手區(qū)域(Schafer，B.，等，TIBS，21134-140(1996)；Zimmer，D.，等，Brain Res.Bull.，37417-429(1995)；Rammes，A.，等，J.Biol.Chem.，2729496-9502(1997)；Lugering，N.，等，Eur.J.Clin.Invest.，25659-664(1995))。盡管S100/鈣粒蛋白缺少信號肽，但人們長期以來知道它們可以使用細胞外空間，特別是在慢性免疫/炎癥反應的部位，與在囊性纖維化和風濕性關節(jié)炎中一樣。RAGE是S100/鈣粒蛋白家族的多個成員的受體，介導它們對細胞如淋巴細胞和單核巨噬細胞的促炎效果。另外，對于延遲型超敏感反應、IL-10裸小鼠的結(jié)腸炎、膠原蛋白誘導的關節(jié)炎、以及實驗自動免疫腦炎模型的研究暗示RAGE-配體相互作用(假定與S100/鈣粒蛋白)在炎癥級聯(lián)中具有近源作用。
IV.RAGE與兩性素如上所述，本發(fā)明的化合物可用于治療腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移。例如，兩性素是高活動性群I非組蛋白染色體DNA結(jié)合蛋白(Rauvala，H.，等，J.Biol.Chem.，26216625-16635(1987)；Parkikinen，J.，等，J.Biol.Chem.，26819726-19738(1993))，已證明可與RAGE相互作用。已證明兩性素促進神經(jīng)突長出，以及用作蛋白酶復合物在纖維蛋白溶解系統(tǒng)中組裝的表面(也已知是對細胞運動性有貢獻)。另外，阻礙RAGE產(chǎn)生的局部腫瘤生長抑制效果已經(jīng)在原發(fā)性腫瘤模型(C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、路易斯肺瘤轉(zhuǎn)移模型(Taguchi，A.，等，Nature 405354-360(2000))、以及在表達v-Ha-ras轉(zhuǎn)基因的小鼠中的自發(fā)出現(xiàn)的刺瘤(Leder，A.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.，879178-9182(1990))中觀察到。
兩性素是高活動性群I非組蛋白染色體DNA結(jié)合蛋白(Rauvala，H.和R.Pihlaskari.1987.Isolation and some characteristics of an adhesivefactor of brain that enhances neurite outgrowth in central neurons.J.Biol.Chem.26216625-16635；Parkikinen，J.，E.Raulo，J.Merenmies，R.Nolo，E.Kajander，M.Baumann和H.Rauvala.1993.兩性素，the 30 kDaprotein in a family of HIMG1-type polypeptides.J.Biol.Chem.26819726-19738)。
V.RAGE與勃起功能障礙海綿體小動脈和竇中的平滑肌細胞的松弛導致進入陰莖的血流增加，使海綿體的壓力在陰莖勃起時升高到頂點。氧化氮被認為是海綿體平滑肌松弛的主要刺激物(參見Wingard CJ，Clinton W，Branam H，Stopper VS，Lewis RW，Mills TM，Chitaley K.Antagonism of Rho-kinasestimulates rat penile erection via a nitric oxide-independent pathway.Nature Medicine 2001 Jan；7(1)119-122)。RAGE活化通過NADH氧化酶類酶產(chǎn)生氧化物(參見，Yan，S-D.，Schmidt A-M.，Anderson，G.，Zhang，J.，Brett，J.，Zou，Y-S.，Pinsky，D.，和Stern，D.Enhanced cellular oxidantstress by the interaction of advanced glycation endproducts with theirreceptors/binding proteins.J.Biol.Chem.2699889-9887，1994)，從而抑制氧化氮的循環(huán)。可能通過由減少細胞內(nèi)產(chǎn)生AGEs來抑制RAGE信號途徑的活化，氧化物的產(chǎn)生將削弱。RAGE阻礙物通過阻礙配體與RAGE的接觸，可以促進和助長陰莖勃起。
鈣敏化的ρ-激酶路徑可能在海綿體的血管收縮中起協(xié)同作用，以維持陰莖軟弱。ρ-激酶的拮抗導致海綿體壓力增加，引起不依賴氧化氮的勃起反應(Wingard等)。由RAGE活化的一種信號機理涉及ρ-激酶家族如cdc42和rac(參見Huttunen HJ，F(xiàn)ages C，Rauvala H.Receptorfor advanced glycation end products(RAGE)-mediated neurite outgrowthand activation of NF-kappaB require the cytoplasmic domain of thereceptor but different downstream signaling pathways.J Biol Chem 1999Jul 9274(28)19919-24)。因此，通過抑制RAGE信號途徑抑制ρ-激酶的活化將增強并刺激不依賴氧化氮的陰莖勃起。
因此，根據(jù)另一個方面，本發(fā)明提供抑制RAGE與生理配體相互作用的方法。在該方面的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供治療選自下列的疾病狀態(tài)的方法急性和慢性炎癥、血管通透性、腎病、動脈硬化癥、視網(wǎng)膜病、阿爾茨海默氏病、勃起功能障礙和腫瘤侵襲和/或轉(zhuǎn)移，該方法包括向需要的患者給用本發(fā)明的化合物，用量優(yōu)選為藥理學有效量，更優(yōu)選治療有效量。在優(yōu)選的實施方案中，使用了至少一種式(I)的化合物，或者單獨使用或者與一種或多種已知的治療劑結(jié)合使用。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供預防和/或治療RAGE介導的人類疾病的方法，治療包括將一種或多種由該疾病引起的癥狀緩解到完全治愈該特殊疾病或預防該疾病的發(fā)作，該方法包括向需要的人給用治療有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式(I)的化合物。
在該方法中，影響多少量構(gòu)成有效量的因素取決于患者的身材和體重、治療劑的生物降解性、治療劑的活性、以及其生物利用度。本文使用的表述“需要的患者”包括患有一種或多種上述的疾病或疾病狀態(tài)或有患病風險的哺乳動物患者，優(yōu)選人。因此，在本發(fā)明的治療方法的范圍中，該方法也由預防性地治療哺乳動物患者或在開始診斷這樣的疾病或疾病狀態(tài)之前治療哺乳動物患者的方法構(gòu)成。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的RAGE調(diào)制劑用于輔助治療或與其它已知的治療劑組合治療處置。
本文使用的術(shù)語“治療”是指對患者所患特定疾病的寬范圍治療，包括將大多數(shù)由該疾病引起的癥狀的一種緩解到完全治愈該特定疾病或預防該疾病的發(fā)作。
下面列出的是輔藥和額外的治療劑的非完全名單，它們可以與本發(fā)明的RAGE調(diào)制劑結(jié)合使用抗癌劑的藥理分類1.烷基化劑環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、卡鉑(carboplatin)、順鉑、甲基芐肼2.抗生素博來霉素、柔毛霉素、阿霉素3.抗代謝物甲氨蝶呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶4.植物堿長春堿、長春新堿、依托泊苷(Etoposide)、紫杉醇5.激素它莫西芬、乙酸奧曲肽(Octreotide acetate)、非那雄胺(Finasteride)、氟他胺(Flutamide)6.生物應答調(diào)節(jié)劑干擾素、白介素，治療風濕性關節(jié)炎(炎癥)的藥理分類1.止痛劑阿斯匹林2.NSAIDs(非甾族抗炎癥藥)布洛芬、萘普生、環(huán)氟拉嗪3.DMARDs(病情緩解抗風濕藥)甲氮喋呤、金制劑、羥基氯喹、柳氮磺胺吡啶4.生物應答調(diào)節(jié)劑，DMARDs依那西普(Etanercept)、因福利美(Infliximab)、糖皮質(zhì)激素治療糖尿病的藥理分類1.磺酰脲類甲苯磺丁脲、甲磺吖庚脲、優(yōu)降糖、格列甲嗪2.雙胍類二甲雙胍3.雜項口服劑阿卡波糖(Acarbose)、曲格列酮(Troglitazone)4.胰島素治療阿爾茨海默氏病的藥理分類1.膽堿酯酶四氫氨基吖啶、多奈哌齊(Donepezil)2.抗精神病藥氟哌啶醇、硫醚嗪3.抗抑郁藥去郁敏、氟西汀(Fluoxetine)、曲唑酮(Trazodone)、帕羅西汀(Paroxetine)4.抗驚厥藥卡巴咪嗪、丙戊酸在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供治療RAGE介導的疾病的方法，該方法包括向需要的患者給用治療有效量的式(I)化合物，并與選自下列的治療劑結(jié)合使用烷基化劑、抗代謝物、植物堿、抗生素、激素、生物應答調(diào)節(jié)劑、止痛劑、NSAIDs、DMARDs、糖皮質(zhì)激素、磺酰脲類、雙胍類、胰島素、膽堿酯酶抑制劑、抗精神病藥、抗抑郁藥和抗驚厥藥。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供如上所述的本發(fā)明的藥物組合物，進一步含有選自下列的一種或多種治療劑烷基化劑、抗代謝物、植物堿、抗生素、激素、生物應答調(diào)節(jié)劑、止痛劑、NSAIDs、DMARDs、糖皮質(zhì)激素、磺酰脲、雙胍類、胰島素、膽堿酯酶抑制劑、抗精神病藥、抗抑郁藥和抗驚厥藥。
一般來說，本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式(I)的化合物，是以約0.01-500mg/kg被治療患者的體重的日劑量來給用的，優(yōu)選的日劑量范圍是0.01-200mg/kg，最優(yōu)選0.1-100mg/kg體重?？梢耘c載體物質(zhì)結(jié)合來制備單一劑量的有效成分的量隨被治療患者和具體的給藥方式而變化。例如，用于人口服的制劑可以含有1mg-2g式(I)的化合物，并含有合適且方便量的載體物質(zhì)，其量可以在占組合物總量的約5-95％的范圍內(nèi)變化。劑量單位形式一般含有約5mg至約500mg有效成分。該劑量必須由臨床醫(yī)生根據(jù)被治療患者的特定臨床條件分別決定。因此，將理解任何具體病人的特定劑量水平將取決于多種因素，包括使用的特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給用途徑、排泄速度、藥物組合及進行治療的具體疾病的嚴重程度。
盡管參照特定的優(yōu)選實施方案描述、說明了本發(fā)明，但本領域的技術(shù)人員將理解在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以進行多種變化、改進和替代。例如，由于在患有RAGE介導的疾病的哺乳動物的響應性的變化，上述優(yōu)選劑量以外的有效劑量可能是合適的。同樣地，觀察到的特定的藥理學反應可以根據(jù)并取決于選擇的特定有效化合物或是否存在藥用載體、以及劑量和采用的給用方式來變化，并且結(jié)果的這樣的預期變化或差別也符合本發(fā)明的目的和實踐。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥 其中m為0-3的整數(shù)；n為0-3的整數(shù)；R1包括芳基；R2包括a)式-N(R9R10)、-NHC(O)R9、或-NHC(O)OR9的基團；b)式-OR9的基團；c)式-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NHR9、或-SO2N(R9R10)的基團；其中R9和R10獨立地包括1)-H；2)-芳基；3)基團，包括a)-C1-6烷基；c)-C1-6烷基芳基； e)-芳基；f)-C1-6烷基；或g)-C1-6烷基芳基；R3和R4獨立地包括a)H；b)-芳基；c)-C1-6烷基；d)-C1-6烷基芳基；或e)-C1-6烷氧基芳基；R5、R6、R7和R8獨立地包括a)-H；b)-C1-6烷基；c)-芳基；d)-C1-6烷基芳基；e)-C(O)-O-C1-6烷基；f)-C(O)-O-C1-6烷基芳基；g)-C(O)-NH-C1-6烷基；h)-C(O)-NH-C1-6烷基芳基；i)-SO2-C1-6烷基；j)-SO2-C1-6烷基芳基；k)-SO2-芳基；l)-SO2-NH-C1-6烷基；m)-SO2-NH-C1-6烷基芳基；n)-C(O)-C1-6烷基；o)-C(O)-C1-6烷基芳基；p)-Y-C1-6烷基；q)-Y-芳基；r)-Y-C1-6烷基芳基；s)-Y-C1-6亞烷基-NR13R14；或t)-Y-C1-6亞烷基-W-R15；其中Y和W獨立地包括-CH2-、-O-、-N(H)-、-S-、-SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、 或 R16和R17獨立地包括芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷氧基芳基；R15獨立地包括芳基、C1-C6烷基、或C1-C6烷基芳基；或u)鹵素、羥基、氰基、氨基甲?；?、或羧基；R11、R12、R13和R14獨立地包括氫、芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷氧基芳基；R13和R14可以一起形成具有與連接了R13和R14的氮原子鍵合的式-(CH2)o-X-(CH2)p-的環(huán)，和/或R11和R12可以獨立地一起形成具有與連接了R11和R12的原子鍵合的式-(CH2)o-X-(CH2)p-的環(huán)，其中o和p獨立地為1、2、3或4；X包括直接鍵、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-CO-、-NHSO2NH-、 或 其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中的芳基和/或烷基可以選擇性地被取代基取代1-4次，其中所述的取代基或取代的術(shù)語所指的基團包括a)-H；b)-Z-C1-6烷基；-Z-芳基；-Z-C1-6烷基芳基；-Z-C1-6烷基-NR20R21；和-Z-C1-6烷基-W-R22；其中Z和W獨立地包括-CH2-、-O-、-N(H)-、-S-、-SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、 或 其中R20和R21獨立地包括氫、芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷氧基芳基；以及R22、R23和R24獨立地包括芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷氧基芳基；或c)鹵素、羥基、氰基、氨基甲?；?、或羧基；以及R20和R21可以一起形成具有與連接了R20和R21的氮原子鍵合的式-(CH2)q-X-(CH2)r-的環(huán)，其中q和r獨立地為1、2、3或4；X包括直接鍵、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-CO-、-NHSO2NH-、 或 R25、R26和R27獨立地包括氫、芳基、C1-C6烷基、或C1-C6烷基芳基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中m為0-3的整數(shù)；n為0；R3為氫，由式(I)表示；其可藥用鹽、溶劑化物或前藥 以及其中R1包括芳基；R2包括式-N(R9R10)、-NHC(O)R9、或-NHC(O)OR9的基團；其中R9和R10獨立地包括1)-H；2)-芳基；或3)基團，包括-C1-6烷基；或-C1-6烷基芳基；R4包括a)H；b)-芳基；c)-C1-6烷基；d)-C1-6烷基芳基；或e)-C1-6烷氧基芳基；R5、R6、R7和R8獨立地包括a)-H；b)-C1-6烷基；c)-芳基；d)-C1-6烷基芳基；e)-C(O)-O-C1-6烷基；f)-C(O)-O-C1-6烷基芳基；g)-C(O)-NH-C1-6烷基；h)-C(O)-NH-C1-6烷基芳基；i)-SO2-C1-6烷基；j)-SO2-C1-6烷基芳基；k)-SO2-芳基；l)-SO2-NH-C1-6烷基；m)-SO2-NH-C1-6烷基芳基；n)-C(O)-C1-6烷基；o)-C(O)-C1-6烷基芳基；p)-Y-C1-6烷基；q)-Y-芳基；r)-Y-C1-6烷基芳基；s)-Y-C1-6亞烷基-NR13R14；或t)-Y-C1-6亞烷基-W-R15；其中Y和W獨立地包括-CH2-、-O-、-N(H)-、-S-、-SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、 或 R16和R17獨立地包括芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷氧基芳基；R15包括芳基、C1-C6烷基、或C1-C6烷基芳基；或u)鹵素、羥基、氰基、氨基甲?；⒒螋然?；R13和R14獨立地包括氫、芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷氧基芳基；R13和R14可以一起形成具有與連接了R13和R14的氮原子鍵合的式-(CH2)o-X-(CH2)p-的環(huán)，其中o和p獨立地為1、2、3或4；X包括直接鍵、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-CO-、-NHSO2NH-、 或 以及其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中的芳基和/或烷基可以選擇性地被取代基取代1-4次，其中所述的取代基或取代的術(shù)語所指的基團包括a)-H；b)-Z-C1-6烷基；-Z-芳基；-Z-C1-6烷基芳基；-Z-C1-6烷基-NR20R21；和-Z-C1-6烷基-W-R22；其中Z和W獨立地包括-CH2-、-O-、-N(H)-、-S-、-SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、 或 其中R20和R21獨立地包括氫、芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷氧基芳基；以及R22、R23和R24獨立地包括芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷氧基芳基；或c)鹵素、羥基、氰基、氨基甲?；?、或羧基；以及R20和R21可以一起形成具有與連接了R20和R21的氮原子鍵合的式-(CH2)q-X-(CH2)r-的環(huán)，其中q和r獨立地為1、2、3或4；X包括直接鍵、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-CO-、-NHSO2NH-、 或 R25、R26和R27獨立地包括氫、芳基、C1-C6烷基、或C1-C6烷基芳基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物包括2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-叔丁氧羰基氨基-1-乙基]-3-丁基-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物包括2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-氨基-1-乙基]-3-丁基-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑三鹽酸鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物包括2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-叔丁氧羰基氨基-1-乙基]-3-丁基-6-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物包括2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-氨基-1-乙基]-3-丁基-6-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物包括2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-叔丁氧羰基氨基-1-乙基]-6-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物包括2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-氨基-1-乙基]-6-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物包括2-[2-(3-芐氧基苯基)-1-(叔丁氧羰基氨基)-1-乙基]-3-丁基-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物包括2-[(1R)-2-(4-乙氧基苯基)-1-(叔丁氧羰基氨基)-1-乙基]-3-丁基-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物包括2-[(1R)-2-(4-(4-氯)苯乙氧基)苯基]-1-(叔丁氧羰基氨基)-1-乙基]-3-丁基-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物包括2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-(叔丁氧羰基氨基)-1-乙基]-3-(3-二乙胺基-1-丙基)-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物包括2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-(叔丁氧羰基氨基)-1-乙基]-3-乙基-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物包括2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-氨基-1-乙基]-3-(3-二乙胺基-1-丙基)-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物包括2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-(叔丁氧羰基氨基)-1-乙基]-3-芐基-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物包括2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-氨基-1-乙基]-3-芐基-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物包括2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-(叔丁氧羰基氨基)-1-乙基]-3-丙基-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物包括2-[(1R)-2-(4-芐氧基苯基)-1-氨基-1-乙基]-3-丙基-5-(3-二乙胺基-1-丙氧基)苯并咪唑。
19.藥物組合物，含有權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物作為有效成分并含有一種或多種可藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其是口服劑量或腸胃外劑量單位的形式。
21.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述的化合物是以約0.01-500mg/體重/天的劑量范圍給用的。
22.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述的化合物是以約0.1-200mg/kg體重/天的劑量范圍給用的。
23.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述的化合物是以約0.1-100mg/kg體重/天的劑量范圍給用的。
24.權(quán)利要求19的藥物組合物，其進一步含有一種或多種選自下列的治療劑烷基化劑、抗代謝物、植物堿、抗生素、激素、生物應答調(diào)節(jié)劑、止痛劑、NSAIDs、DMARDs、糖皮質(zhì)激素、磺酰脲類、雙胍類、胰島素、膽堿酯酶抑制劑、抗精神病藥、抗抑郁藥和抗驚厥藥。
25.抑制RAGE與其生理配體的相互作用的方法，包括向需要的患者給用至少一種權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物。
26.權(quán)利要求25的方法，其中配體選自高級糖基化終產(chǎn)物(AGEs)、S100/鈣粒蛋白/EN-RAGE、β-淀粉樣蛋白和兩性素。
27.治療選自下列疾病狀態(tài)的方法急性和慢性炎癥，糖尿病癥狀、血管通透性、腎病、動脈硬化癥、視網(wǎng)膜病，阿爾茨海默氏病、勃起功能障礙、和腫瘤侵襲和/或腫瘤轉(zhuǎn)移，所述的方法包括向需要的患者給用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物。
28.預防和/治療RAGE介導的人類疾病的方法，包括向需要的人給用治療有效量的權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物，其中治療有效量包括足夠用來至少部分抑制配體與RAGE受體結(jié)合的化合物。
29.權(quán)利要求28的方法，其進一步包括向需要的患者給用至少一種輔藥和/或額外的治療劑。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述的治療劑選自烷基化劑、抗代謝物、植物堿、抗生素、激素、生物應答調(diào)節(jié)劑、止痛劑、NSAIDs、DMARDs、糖皮質(zhì)激素、磺酰脲類、雙胍類、胰島素、膽堿酯酶抑制劑、抗精神病藥、抗抑郁藥和抗驚厥藥。
31.權(quán)利要求28的方法，其中RAGE介導的人類疾病包括急性和/或慢性炎癥。
32.權(quán)利要求28的方法，其中RAGE介導的人類疾病包括血管通透性異常。
33.權(quán)利要求28的方法，其中RAGE介導的人類疾病包括腎病。
34.權(quán)利要求28的方法，其中RAGE介導的人類疾病包括動脈硬化癥。
35.權(quán)利要求28的方法，其中RAGE介導的人類疾病包括視網(wǎng)膜病。
36.權(quán)利要求28的方法，其中RAGE介導的人類疾病包括阿爾茨海默氏病。
37.權(quán)利要求28的方法，其中RAGE介導的人類疾病包括勃起功能障礙。
38.權(quán)利要求28的方法，其中RAGE介導的人類疾病包括腫瘤侵襲和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
全文摘要
本發(fā)明提供特定的化合物、其制備方法、含有該化合物的藥物組合物、以及其在治療人類和動物疾病中的應用。本發(fā)明的化合物可用作高級糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)與其配體如高級糖基化終產(chǎn)物(AGEs)、S100/鈣粒蛋白/EN－RAGE、β－淀粉樣蛋白和兩性素的相互作用的調(diào)制劑，用于處理、治療、控制由RAGE引起的人類疾病或作為其輔助治療。這樣的疾病或疾病狀態(tài)包括急性和慢性炎癥，糖尿病晚期并發(fā)癥發(fā)作如血管通透性增加、腎病、動脈硬化癥、和視網(wǎng)膜病，阿爾茨海默氏病的發(fā)展、勃起功能障礙、和腫瘤侵襲和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
文檔編號A61K31/4184GK1494423SQ02805957
公開日2004年5月5日 申請日期2002年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月5日
發(fā)明者阿德南·M·M·米亞麗, 拉梅什·高伯拉斯瓦米, 高伯拉斯瓦米, 阿德南 M M 米亞麗 申請人:特蘭斯泰克制藥公司