專利名稱：頭孢地尼的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種頭孢地尼的制備方法，屬于化學制藥行業(yè)的頭孢 地尼合成技術領域。
頭孢地尼的結構如下
式I
背景技術：
頭孢地尼(Cefdinir)是日本滕澤藥品工業(yè)株式會社生產的一種 抗生素，本品對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有抗茵活性，并對大部分 3 -內酰胺酶穩(wěn)定，所以許多耐青霉素和頭孢菌素的微生物對本品敏 感。用于呼吸道、耳鼻喉、泌尿系、皮膚軟組織及婦科感染等,它具 有廣譜抗菌作用從而取得了良好的臨床效果。
目前在頭孢地尼的制備方法主要如下
路線一是由坂根和夫等由不同種類的活性中間體1與化合物2 進行縮合反應，再脫去保護基生成頭孢地尼3。該法中制備活潑酯的 方法產率較好，生成物穩(wěn)定性較好，進行縮合反應時反應溫和，但是成 本較高,不宜大量制備。路線二是坂根和夫和Lee G. S.等以頭孢母核2為起始原料進 行酰化反應形成化合物4，用Nitrosoting試劑制備化合物5，化合物 5與硫脲反應生成噻唑環(huán)而形成頭孢地尼3。該方法反應條件要求嚴 格，收率略低于活潑酯法。
不論采用上述哪種制備方法，都會存在以下問題 一是合成收率 低，所用試劑多且昂貴，因此會帶來成本和環(huán)境污染等問題；二是在 水解時溫度較高，對后面產品的收率及成品質量有一定影響。

發(fā)明內容
針對上述現有頭孢地尼制備方法所存在的缺陷，本發(fā)明目的是尋 找一條能提高收率和產品質量，降低生產成本，操作簡便，適合工業(yè) 生產的頭孢地尼的合成方法。為了實現上述目的，本發(fā)明在WO2005/121154A1專利的基礎上采用如下方案實施。 一種頭孢地尼的制備方法，包括以下步驟
3、頭孢地尼中間體的制備在溶劑和水存在下，7-AVCA在有機 堿作用下與頭孢地尼活性甲酯低溫反應至7-AVCA殘留合格，以酸調 節(jié)ph回收溶劑；加萃取劑直接萃取，得到產品水層和含副產物巰基 苯并噻唑的油層，水層再加入活性炭脫色，過濾，濾液再次活性炭脫 色后，以酸調節(jié)pH值析出頭孢地尼中間體。中間體放入水中備用。
b、頭孢地尼的制備將配好的強堿溶液緩慢滴入步驟a制備的 水液中，液相控制反應終點完成后，用酸調pH值至4.0-6.0，再用活 性炭脫色后，再用酸調pH值至2.5，冷卻、過濾得到頭孢地尼。
本發(fā)明涉及的化學反應式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
本發(fā)明的進一步設置如下
本發(fā)明關鍵頭孢地尼中間體(式n)由7-氨基-3"乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(以下簡稱7-AVCA),在有機堿 作用下與(Z )-2-(2-氨基噻唑-4"基)-2-乙酰氧亞氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻 唑)酯(以下簡稱頭孢地尼活性甲酯)低溫反應，經回收、萃取，調節(jié) pH獲得。
所述的7-AVCA:水溶劑按體積比為1: 1: 1 1: 30: 60，所 述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯 的任意一種或幾種。
所述有機堿選自三乙胺、三正丁胺、二異丙基乙胺、吡啶的任意 一種。
所述低溫反應的溫度為-:urc 3(rc 。
所述反應時間為12 24小時。
所述的萃取劑選自二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、醋酸丁酯等任意 一種。
脫保護基在堿性條件下進行，在強堿溶液如氫氧化鈉/水或氫氧 化鉀/水下進行水解，水解溫度-l(TC l(TC,反應時間5 30分鐘。 所述的調節(jié)pH所用的酸選自稀硫酸、稀鹽酸的任意一種。 本發(fā)明的有益效果
1、 本發(fā)明采用采用酮、醇或酯等代替原有的四氫呋喃或氯代甲 垸，反應溶劑容易回收套用，降低了生產成本，減少了對環(huán)境的污染。
2、 本發(fā)明由于采用低溫水解，反應收率由高溫水解的88%提高 到了95%;同時避免了高溫產生雜質，對于產品的結晶及成品質量都 有了很大的提高。本發(fā)明方法獲得的頭孢地尼的純度大于99%，檢測大于97%。用 于水解的溫和條件可防止產物降解和聚合。
下面以具體實施例方式描述優(yōu)選的實施方案，以說明本發(fā)明方 法。然而，這些實施例并不構成本發(fā)明范圍的限制。對本領域技術人 員而言，在本發(fā)明的構思下對這些實施例進行的各種組合和替換，應
包含在本發(fā)明的保護范圍內。
具體實施方式
實施例一
a、 在500ml三口燒瓶中投入20克7-AVCA、 36克頭孢地尼活性 甲酯、100ml水、200ml甲醇，-1(TC滴加三正丁胺/甲醇混合液20 克/50ml，滴加畢，-IO'C保溫反應24小時，取樣做HPLC至7-AVCA 殘留至合格，用稀鹽酸調節(jié)ph:5，減壓回收大部分甲醇；加水100ml 和200ml乙酸乙酯，攪拌30分鐘，靜置30分鐘。分出水層，油層再 加入50ml水，攪拌30分鐘，靜置30分鐘p油層回收溶劑得到副產 物巰基苯并噻唑。合并水層加入5g活性炭，25'C下脫色1小時，過 濾，濾液25'C用稀鹽酸調節(jié)PH=3. 0,降溫到5-C攪拌1小時，過濾 得到頭孢地尼中間體。
b、 將上步頭孢地尼中間體加入200ml水，在-10度下滴加氫氧 化鈉/水溶液12g/l00ml， -10度下水解30分鐘，用稀鹽酸調PH值至 5.0，攪拌30分鐘，再用活性炭5克，保持25度下，脫色1小時， 過濾，升溫至30度，滴加稀鹽酸調PH值至2.5，保溫30分鐘，降溫至0度，攪拌3小時，靜置1小時，過濾，濾餅用100ml水漂洗， 烘干得到18克頭孢地尼，質暈符合中國藥典質量標準。 實施例二
在500ml三口燒瓶中投入20克7-AVCA、36克頭孢地尼活性甲酯、 100ml水、200ml丙酮，-5°(:滴加三正丁胺/丙酮混合液20克/50ml， 滴加畢，-5^保溫反應24小時，取樣做HPLC至7-AVCA殘留至合格， 后處理步驟同實施例一。 實施例三
在500ml三口燒瓶中投入20克7-AVCA、36克頭孢地尼活性甲酯、 100ml水、200ml乙醇，(TC滴加三乙胺/乙醇混合液20克/50ml，滴 加畢，-5。C保溫反應24小時，取樣做HPLC至7-AVCA殘留至合格， 后處理步驟同實施例一。 實施例四
在500ml三口燒瓶中投入20克7-AVCA、36克頭孢地尼活性甲酯、 150ml水、300ml乙酸乙酯，25'C滴加三正丁胺/乙酸乙酯混合液20 克/50ml，滴加畢，25。C保溫反應24小時，取樣做HPLC至7-AVCA殘 留至合格，可直接加入100ml和200ml乙酸乙酯，進行萃取，后處理 步驟同實施例一。 實施例五
在500ml三口燒瓶中投入20克7-AVCA、36克頭孢地尼活性甲酯、 150ml水、300ml乙酸丁酯，25。C滴加三乙胺/乙酸丁酯混合液20克 /50ml，滴加畢，25'C保溫反應24小時，取樣做HPLC至7-AVCA殘留至合格，可直接加入100ml和200ml乙酸丁酯，進行萃取，后處理步 驟伺實施例一。 實施例七
頭孢地尼中間體制備同實施例一的步驟a，制備的頭孢地尼中間 體加入200ml水，在10度下滴加氫氧化鉀/水溶液17g/100ml， 10度 下水解5分鐘，用稀鹽酸調PH值至5.0，攪拌30分鐘，再用活性炭 5克，保持25度下，脫色1小時，過濾，升溫至30度，滴加稀鹽酸 調PH值至2. 5，保溫30分鐘，降溫至0度，攪拌3小時，靜置1小 時，過濾，濾餅用100ml水漂洗，烘干得到18克頭孢地尼，質量符 合中國藥典質量標準。
權利要求
1、一種頭孢地尼的制備方法，包括以下步驟a、頭孢地尼中間體的制備在溶劑和水存在下，7-AVCA在有機堿作用下與頭孢地尼活性甲酯低溫反應至7-AVCA殘留合格，以酸調節(jié)ph回收溶劑；加萃取劑直接萃取，得到產品水層和含副產物巰基苯并噻唑的油層，水層再加入活性炭脫色，過濾，濾液再次活性炭脫色后，以酸調節(jié)pH值析出頭孢地尼中間體放入水中備用；b、頭孢地尼的制備將配好的強堿溶液緩慢滴入步驟a制備的水液中，液相控制反應終點完成后，用酸調pH值至4.0-6.0，再用活性炭脫色后，再用酸調pH值至2.5，冷卻、過濾得到頭孢地尼。
2、 如權利要求l所述的一種頭孢地尼的制備方法，其特征在于 所述的7-AVCA:水溶劑按體積比為h 1: 1 1: 30: 60a
3、 如權利要求1或2所述的一種頭孢地尼的制備方法，其特征 在于步驟a所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸 乙酯、乙酸丁酯的任意一種或幾種。
4、 如權利要求l所述的一種頭孢地尼的制備方法，其特征在于 步驟a所述有機堿選自三乙胺、三正丁胺、二異丙基乙胺、吡啶的任 意一種。
5、 如權利要求l所述的一種頭孢地尼的制備方法，其特征在于步驟a所述低溫反應的溫度為-10-C 3(TC。
6、 如權利要求l所述的一種頭孢地尼的制備方法，其特征在于步驟a所述反應時間為12 24小時。
7、 如權利要求l所述的一種頭孢地尼的制備方法，其特征在于:步驟a所述的萃取劑選自二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、醋酸丁酯等任 意一種。
8、 如權利要求1所述的一種頭孢地尼的制備方法，其特征在于:步驟b中強堿溶液為氫氧化鈉/水或氫氧化鉀/水。
9、 如權利要求l所述的一種頭孢地尼的制備方法，其特征在于:步驟b中反應溫度-10°C 10°C，反應時間5 30分鐘。
10、 如權利要求1所述的一種頭孢地尼的制備方法，其特征在于 步驟a和步驟b中所述的調節(jié)pH所用的酸選自稀硫酸、稀鹽酸的任 意一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢地尼的制備方法，采用7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸在有機堿作用下與(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯低溫反應，經萃取，調節(jié)pH，制備頭孢地尼中間體式，再除去頭孢地尼中間體的酯基保護基，得到頭孢地尼。本發(fā)明通過全過程低溫反應的工藝，在提高了反應收率的同時還減少了因高溫反應產生的雜質；產品的水解和結晶過程很容易控制；采用醇類、酮類或酯類溶劑，使反應溶劑容易回收套用，降低了生產成本，減少了三廢排放，從而減輕對環(huán)境的污染，適于大規(guī)模生產。
文檔編號A61P31/04GK101565427SQ200910099380
公開日2009年10月28日 申請日期2009年6月11日 優(yōu)先權日2009年6月11日
發(fā)明者葉樹祥, 徐成苗, 方南平, 王明光, 魏肖波 申請人:浙江昂利康制藥有限公司