專(zhuān)利名稱(chēng)：三唑并嘌呤衍生物、含有該衍生物的藥物組合物和腺苷a3受體親和劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有腺苷A3受體親和性的新型三唑并嘌呤衍生物，含有該衍生物的藥物組合物和腺苷A3受體親和劑。
背景技術(shù)：
在J.Heterocyclic Chem.，31，1171(1994)中公開(kāi)了2-芳基-8-氟芐基-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤作為腺苷A2的受體拮抗劑有用。
本發(fā)明的目的在于提供對(duì)腺苷A3受體具有親和性的新型化合物。
發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明涉及通式(1)表示的三唑并嘌呤衍生物， 式中，R1表示低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基，低級(jí)烷基亞硫酰基低級(jí)烷基，低級(jí)烷基磺?；图?jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基，羧基低級(jí)烷基，環(huán)烷基，鹵素取代低級(jí)烷基，膦酰基低級(jí)烷基，低級(jí)烷基膦?；图?jí)烷基，二低級(jí)烷基膦?；图?jí)烷基，低級(jí)烷酰氧基低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基，苯基低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷基硫代低級(jí)烷基；R2苯基，該苯基可以具有1-3個(gè)選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素原子，鹵素取代低級(jí)烷基和苯基中的取代基。
本發(fā)明的三唑并嘌呤衍生物是文獻(xiàn)中未記載的新化合物。
本發(fā)明優(yōu)選R1表示低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基，低級(jí)烷基硫代低級(jí)烷基，低級(jí)烷基亞硫?；图?jí)烷基，低級(jí)烷基磺?；图?jí)烷基或羧基低級(jí)烷基。
更優(yōu)選R1是甲氧基甲基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，2-甲基亞硫酰基乙基，2-乙基磺酰基乙基，2-羧基乙基，3-羧基丙基，4-羧基丁基或2-甲基硫代乙基。
更優(yōu)選R2是苯基，4-聯(lián)苯基，4-正丙氧基苯基，4-叔丁基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，或3，4，5-三甲氧基苯基。
本發(fā)明的三唑并嘌呤對(duì)腺苷A3受體具有優(yōu)良的親和性，作為與腺苷A3受體結(jié)合的化合物，期待在降血壓劑、抗過(guò)敏劑、抗炎劑、缺血性疾病治療劑、白血病治療劑、止癢劑、去痰劑、鎮(zhèn)咳劑、哮喘治療劑、鎮(zhèn)痛劑等方面的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供藥物組合物，含有上述的三唑并嘌呤衍生物和制劑上允許的載體。
具體而言，本發(fā)明提供腺苷A3受體親和劑，含有上述的三唑并嘌呤衍生物作為有效成分。
實(shí)施發(fā)明的最佳方案本發(fā)明中，所說(shuō)的低級(jí)烷基例如有甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、異丙基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基等碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈低級(jí)烷基。
低級(jí)烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈烷氧基。
低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、戊氧基甲基、己氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、2-乙氧基乙基、3-丙氧基丙基等烷氧基部分和烷基部分的碳原子數(shù)總共為1-6的低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基。
低級(jí)烷基亞硫?；图?jí)烷基如甲基亞硫酰基甲基、乙基亞硫酰基甲基、丙基亞硫?；谆?、丁基亞硫?；谆⑹宥』鶃喠蝓；谆?、戊基亞硫酰基甲基、己基亞硫?；谆?-甲基亞硫?；一?、2-甲基亞硫酰基乙基、3-甲基亞硫?；?、4-甲基亞硫?；』?-甲基亞硫?；旎?-甲基亞硫?；夯韧榛糠值奶荚訑?shù)為1-6的低級(jí)烷基亞硫?；图?jí)烷基。
低級(jí)烷基磺?；图?jí)烷基如甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、丙基磺酰基甲基、丁基磺?；谆?、叔丁基磺?；谆?、戊基磺酰基甲基、己基磺酰基甲基、1-甲基磺?；一?、2-甲基磺?；一?、3-甲基磺?；?、4-甲基磺?；』?、5-甲基磺?；旎?、6-甲基磺?；夯韧榛糠值奶荚訑?shù)為1-6的低級(jí)烷基磺?；图?jí)烷基。
低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基，如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、己氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基羰基丁基、5-甲氧基羰基戊基、6-甲氧基羰基己基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基等烷氧基部分和烷基部分的碳原子數(shù)總共為1-6的低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基。
羧基低級(jí)烷基如羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基、6-羧基己基等烷基部分的碳原子數(shù)1-6的羧基低級(jí)烷基。
低級(jí)烷基硫代低級(jí)烷基如甲基硫代甲基、乙基硫代甲基、丙基硫代甲基、丁基硫代甲基、叔丁基硫代甲基、戊基硫代甲基、己基硫代甲基、1-甲基硫代乙基、2-甲基硫代乙基、3-甲基硫代丙基、4-甲基硫代丁基、5-甲基硫代戊基、6-甲基硫代己基、2-乙基硫代乙基、3-丙基硫代丙基等烷基部分的碳原子數(shù)為1-6的低級(jí)烷基硫代低級(jí)烷基。
鹵素取代低級(jí)烷基如三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基、十三氟己基等烷基部分的碳原子數(shù)為1-6的全氟低級(jí)烷基。
環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等碳原子數(shù)3-8的環(huán)烷基。
膦?；图?jí)烷基如膦?；谆?-膦?；一?、2-膦?；一?-膦酰基丙基、4-膦?；』?、5-膦?；旎?、6-膦?；夯韧榛糠值奶荚訑?shù)為1-6的膦?；图?jí)烷基。
低級(jí)烷基膦酰基低級(jí)烷基如甲基膦酰基甲基、乙基膦酰基甲基、丙基膦?；谆⒍』Ⅴ；谆⑽旎Ⅴ；谆⒓夯Ⅴ；谆?、2-乙基膦?；一?、1-乙基膦?；一?-乙基膦?；?、4-乙基膦?；』?、5-乙基膦酰基戊基、6-乙基膦?；夯韧榛糠值奶荚訑?shù)為1-6的低級(jí)烷基膦酰基低級(jí)烷基。
二低級(jí)烷基膦?；图?jí)烷基如二甲基膦?；谆?、二乙基膦?；谆?、二丙基膦?；谆?、二丁基膦?；谆⒍旎Ⅴ；谆?、二己基膦?；谆?、乙基甲基膦?；谆?、2-二乙基膦?；一?-二乙基膦?；一?、3-二乙基膦?；?-二乙基膦?；』?-二乙基膦?；旎?-二乙基膦?；夯韧榛糠值奶荚訑?shù)為1-6的二低級(jí)烷基膦?；图?jí)烷基。
低級(jí)烷酰氧基低級(jí)烷基如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、庚酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、3-乙酰氧基丙基、4-乙酰氧基丁基、5-乙酰氧基戊基、6-乙酰氧基己基等烷?；糠趾屯榛糠值奶荚訑?shù)總共為1-6的低級(jí)烷酰氧基低級(jí)烷基。
羥基低級(jí)烷基如羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、5-羥基戊基、6-羥基己基等烷基部分的碳原子數(shù)為1-6的羥基低級(jí)烷基。
二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基如二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、二丙基氨基甲基、二丁基氨基甲基、二戊基氨基甲基、二己基氨基甲基、乙基甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、1-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、6-二甲基氨基己基等烷基部分的碳原子數(shù)為1-6的二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基。
苯基低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基如芐氧基甲基、2-苯基乙氧基甲基、3-苯基丙氧基甲基、4-苯基丁氧基甲基、5-苯基戊氧基甲基、6-苯基己氧基甲基、1-芐氧基乙基、2-芐氧基乙基、3-芐氧基丙基、4-芐氧基丁基、5-芐氧基戊基、6-芐氧基己基等烷氧基部分和烷基部分的碳原子數(shù)總計(jì)為1-6的苯基低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基。
作為可以具有從低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素原子、鹵素取代低級(jí)烷基和苯基中選擇的取代基的苯基，除苯基之外，例如有2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-異丙基苯基、4-丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，4-二乙基苯基、3，4-二丙基苯基、3，4-二丁基苯基、3，4-二戊基苯基、3，4-二己基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三乙基苯基、3，4，5-三丙基苯基、3，4，5-三丁基苯基、3，4，5-三戊基苯基、3，4，5-三己基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、3，4-二丙氧基苯基、3，4-二丁氧基苯基、3，4-二戊氧基苯基、3，4-二己氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、3，4，5-三乙氧基苯基、3，4，5-三丙氧基苯基、3，4，5-三丁氧基苯基、3，4，5-三戊氧基苯基、3，4，5-三己氧基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、3-甲氧基-2-甲基苯基、4-甲氧基-3，5-二甲基苯基、4-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、2-聯(lián)苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-七氟丙基苯基、4-九氟丁基苯基、4-十一氟戊基苯基、4-十三氟己基苯基、2，4-二(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2，4，6-三(三氟甲基)苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，4，6-三氯苯基等。上述的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素取代低級(jí)烷基都是碳原子數(shù)1-6的基團(tuán)。本發(fā)明化合物(1)例如可以由以下的反應(yīng)工序式1-6制造。〖反應(yīng)工序式-1〗 式中，R1A表示低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基、環(huán)烷基、鹵素取代低級(jí)烷基、二低級(jí)烷基膦酰基低級(jí)烷基、低級(jí)烷酰氧基低級(jí)烷基、二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基、苯基低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷基硫代低級(jí)烷基，R2與上述相同，Y和Z分別表示相同或不同的低級(jí)烷基。
將式(2)表示的化合物與式(3)表示的原酸酯衍生物反應(yīng)，得到式(4)表示的亞氨基酯衍生物。該反應(yīng)在無(wú)溶劑或惰性溶劑中，加入相對(duì)于化合物(2)為等摩爾或過(guò)剩量的原酸酯衍生物(3)，在50℃-回流溫度下加熱約10分鐘-5小時(shí)。上述惰性溶劑可以使用如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜(DMSO)、甲醇、二苯基醚、二甲苯、二甘醇二甲醚等。
生成的亞氨基酯衍生物(4)不經(jīng)精制直接使用，或用常法精制后與式(5)的酰基肼衍生物反應(yīng)，得到化合物(6)。該反應(yīng)是在惰性溶劑中，加入相對(duì)于亞氨基酯衍生物(4)為等摩爾量或稍過(guò)剩量的?；卵苌?5)，根據(jù)需要添加催化劑量的1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯，在50℃-回流溫度下加熱約1-50小時(shí)。作為惰性溶劑，可以使用與上述相同的溶劑。根據(jù)需要還可以在上述加熱反應(yīng)后添加氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等成為堿性，在0℃-室溫下追加10分鐘-50小時(shí)的處理反應(yīng)。
然后，在鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸水溶液中回流5分鐘-50小時(shí)，使化合物(6)轉(zhuǎn)換成胺化合物(7)。
然后將胺化合物(7)?；?。該酰基化例如在吡啶、二甲基吡啶、三甲胺、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等胺類(lèi)惰性溶劑中，將胺化合物(7)與羧酸氯化物(8)反應(yīng)。該反應(yīng)中，羧酸氯化物(8)使用1-過(guò)剩當(dāng)量，反應(yīng)在0℃-回流溫度下進(jìn)行10分鐘-3小時(shí)左右完成。該?；磻?yīng)，因?yàn)橛袝r(shí)存在多個(gè)?；蝗〈幕衔?，所以要根據(jù)需要將生成物在甲醇或乙醇等惰性溶劑中與催化劑量的無(wú)水碳酸鉀或無(wú)水碳酸鈉等堿一起回流10分鐘-2小時(shí)左右，將混在物轉(zhuǎn)換成目的的單?；衔?9)。
然后將上述得到的單?；衔?9)利用環(huán)化反應(yīng)變換成本發(fā)明的化合物(1A)。該環(huán)化反應(yīng)是在惰性溶劑中，在堿存在下，使單?；衔?9)與鹵化三烷基硅烷反應(yīng)。
此處使用的惰性溶劑例如有苯、甲苯、二甲苯、石油醚等芳香族或脂肪族烴類(lèi)，二甲醚、四氫呋喃等醚類(lèi)，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等鹵代烴類(lèi)，乙腈等脂肪族腈等。堿例如有三乙胺、二異丙基乙基胺、N，N-二乙基苯胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等叔胺。鹵化三烷基硅烷例如有氯三甲基硅烷、氯三乙基硅烷、氯乙基二甲基硅烷、氯二甲基丙基硅烷、氯丁基二甲基硅烷、氯三丙基硅烷、三丁基氯硅烷、氯乙基甲基丙基硅烷等氯三烷基硅烷。
鹵化三烷基硅烷和堿的用量沒(méi)有特別限制，一般相對(duì)于單?；衔?9)為1-過(guò)剩當(dāng)量，優(yōu)選3-20當(dāng)量。環(huán)化反應(yīng)通常在0-100℃下反應(yīng)0.5-100小時(shí)左右完成。
反應(yīng)工序式-2 式中，R1B表示低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基，R1C表示羧基低級(jí)烷基，R2與上述相同。
如上述反應(yīng)工序式-2所示，本發(fā)明化合物(1B)利用水解反應(yīng)轉(zhuǎn)變成本發(fā)明化合物(1C)。該反應(yīng)是在甲醇、乙醇等惰性溶劑中與氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等堿進(jìn)行反應(yīng)來(lái)完成。堿的使用量相對(duì)于化合物(1-B)為1-稍過(guò)剩當(dāng)量，反應(yīng)在0℃-室溫附近的溫度下反應(yīng)0.5-10小時(shí)左右完成。
反應(yīng)工序式-3 式中，R1D表示低級(jí)烷基硫代低級(jí)烷基，R1E表示低級(jí)烷基亞硫?；图?jí)烷基或低級(jí)烷基磺酰基低級(jí)烷基，R2與上述相同。
如上述反應(yīng)工序式-3所示，本發(fā)明化合物(1D)通過(guò)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)變成本發(fā)明化合物(1E)。該氧化反應(yīng)，在乙酸中使用作為氧化劑的過(guò)氧化氫，或在二氯甲烷、四氯化碳等惰性溶劑中，使用作為氧化劑的間氯過(guò)苯甲酸、過(guò)碘酸鈉等實(shí)施。如果想將上述氧化反應(yīng)停留在亞硫酰基化合物時(shí)，上述氧化劑的用量相對(duì)于原料化合物為1-稍過(guò)剩當(dāng)量，在0℃-室溫左右的溫度下反應(yīng)15分鐘-10小時(shí)左右。如果想將氧化反應(yīng)進(jìn)行到磺?；衔飼r(shí)，上述氧化劑的用量相對(duì)于原料化合物為2當(dāng)量-過(guò)剩量，再根據(jù)需要添加鎢酸鈉等催化劑，在0℃-回流溫度下反應(yīng)15分鐘-10小時(shí)左右。
磺?；衔镆部梢酝ㄟ^(guò)將上述得到的亞硫?；衔镌俅窝趸玫?，此時(shí)采用的條件可以是上述2種中的任意一種。 式中，R1F表示二低級(jí)烷基膦?；图?jí)烷基，R1G表示低級(jí)烷基膦?；图?jí)烷基，R2與上述相同。
利用反應(yīng)工序式-4，使化合物(1F)與氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰等鹵化鋰反應(yīng)，在后處理階段利用鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸水溶液處理，得到目的化合物(1G)。反應(yīng)在乙腈、DMF等惰性溶劑中使用過(guò)剩量的鹵化鋰在室溫-溶劑的回流溫度下反應(yīng)5-24小時(shí)。
反應(yīng)工序式-5 式中，R1H表示膦?；图?jí)烷基，R1F和R2與上述相同。
由反應(yīng)工序式-5，將化合物(1F)與氯三甲基硅烷、氯三乙基硅烷等鹵化三烷基硅烷反應(yīng)，在后處理階段，用鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸水溶液處理，得到目的化合物(1H)。該反應(yīng)在乙腈、丙腈等惰性溶劑中在碘化鈉、碘化鉀等堿金屬碘化物的存在下實(shí)施。相對(duì)于化合物(1F)的鹵化三烷基硅烷和堿金屬碘化物鹽的用量分別為2倍摩爾以上，反應(yīng)在室溫-溶劑的回流溫度下進(jìn)行2-12小時(shí)。
反應(yīng)工序式-6 式中，R1J表示低級(jí)烷酰氧基低級(jí)烷基，R1K表示羥基低級(jí)烷基，R2表示與上述相同。
由反應(yīng)工序式-6，化合物(1J)通過(guò)水解轉(zhuǎn)變成目的化合物(1K)。該水解反應(yīng)與上述反應(yīng)工序式-2的水解反應(yīng)的條件相同。
上述各反應(yīng)工序式表示的各工序中的目的化合物，可以用通常的分離手段容易地分離精制。作為這種分離手段，例如有吸附色譜法、制備薄層色譜法、重結(jié)晶、溶劑萃取等。
如上得到的本發(fā)明化合物(1)作為互變異構(gòu)體，存在以下4種結(jié)構(gòu)式，其中任意一種結(jié)構(gòu)式都可以表示。
式中，R1和R2與上述相同。
本發(fā)明化合物(1)可以形成醫(yī)藥上允許的酸加成鹽，這些鹽也包括在本發(fā)明化合物中。能形成酸加成鹽的酸例如有鹽酸、氫溴酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸，草酸、富馬酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸。酸加成鹽的形成按常法進(jìn)行。
本發(fā)明化合物(1)按常法形成如鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽，銅鹽等，這些鹽也包括在本發(fā)明內(nèi)。
本發(fā)明化合物(1)可以與適當(dāng)?shù)臒o(wú)毒性制劑載體一起以一般的醫(yī)藥制劑的形態(tài)使用。作為上述制劑載體，根據(jù)制劑的使用形態(tài)適當(dāng)選擇常用的充填劑、增量劑、粘合劑、付濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑等稀釋劑或賦形劑等，根據(jù)得到的制劑的給藥單位形態(tài)適當(dāng)選擇。
本發(fā)明化合物(1)使用的醫(yī)藥制劑的給藥單位形態(tài)，可以根據(jù)治療目的選擇各種形態(tài)，代表性的有片劑、丸劑、散劑、液劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、注射劑(液劑、懸浮劑)、軟膏劑等。
成形為片劑形態(tài)時(shí)，制劑載體例如有乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈉、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸、磷酸鉀等賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑；羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素、干燥淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉末、昆布多糖末、碳酸氫鈉、碳酸鈣等崩解劑；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類(lèi)、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯等表面活性劑；白糖、硬脂酸、可可黃油、氫化油等崩解抑制劑；季銨鹽、月桂基硫酸鈉等吸收促進(jìn)劑；甘油、淀粉等保濕劑；淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤(rùn)土膠態(tài)硅酸等吸附劑；精制滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等潤(rùn)滑劑等。
片劑還可以是經(jīng)過(guò)包衣的片劑，如糖衣片、明膠包衣片、腸溶衣片、薄膜包衣片、雙層片、多層片。
成形為丸劑時(shí)，可以使用制劑載體如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石粉等賦形劑；阿拉伯膠粉末、西黃耆膠、明膠、乙醇等粘合劑；昆布多糖、瓊脂等崩解劑等。
成形為栓劑時(shí)，可以使用制劑載體如聚乙二醇、可可脂、高級(jí)醇、高級(jí)醇的酯類(lèi)、明膠、半合成甘油酯等。
膠囊劑是按常法將本發(fā)明化合物(1)與上述例示的各種制劑載體混合后充填到硬質(zhì)明膠膠囊、軟膠囊等中。
調(diào)制成液劑、乳劑、懸浮劑等注射劑時(shí)，優(yōu)選進(jìn)行殺菌且調(diào)整為與血液等張力。調(diào)制成注射劑時(shí)，可以使用稀釋劑如水、乙醇、鯨蠟醇、丙二醇、乙氧基化異硬質(zhì)酰醇、聚氧化異硬質(zhì)酰醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類(lèi)等。為調(diào)整為等張性的溶液，可以含有充分量的食鹽、葡萄糖、甘油等，也可以添加通常的溶解輔助劑、緩沖劑、無(wú)痛化劑等。
在上述醫(yī)藥制劑中可以根據(jù)需要含有著色劑、保存劑、香料、風(fēng)味劑、甜味劑等或其它醫(yī)藥品。
調(diào)制成糊劑、霜?jiǎng)⒛z等軟膏劑時(shí)，可以使用稀釋劑如白凡士林、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅、膨潤(rùn)土等。
上述醫(yī)藥制劑中含有的本發(fā)明化合物(1)的量，無(wú)特別限制，可以在廣范圍內(nèi)選擇，通常優(yōu)選在醫(yī)藥制劑中含有約1-85重量％左右。
對(duì)上述醫(yī)藥制劑的給藥方法無(wú)特別限制，可以根據(jù)制劑形態(tài)、患者年齡、性別或其它條件、疾病程度等來(lái)適當(dāng)決定。如片劑、丸劑、液劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑可以口服給藥，注射劑可單獨(dú)或與葡萄糖、氨基酸等通常的補(bǔ)液混合后靜脈內(nèi)給藥，還可根據(jù)需要單獨(dú)給藥或肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或腹腔內(nèi)給藥，栓劑是直腸內(nèi)給藥。
上述醫(yī)藥制劑的給藥量，根據(jù)用法、患者年齡、性別或其它條件、疾病的程度等來(lái)適當(dāng)決定，通常本發(fā)明化合物(1)的每天的給藥量為每公斤體重約0.5-20mg，優(yōu)選1-10mg。每天分為1-4次給藥。
產(chǎn)業(yè)上的利用可能性本發(fā)明的三唑并嘌呤衍生物因?yàn)榫哂邢佘誂3受體親和性，所以期待在降血壓劑、抗過(guò)敏劑、抗炎劑、缺血性疾病治療劑、白血病治療劑、止癢劑、去痰劑、縝咳劑、哮喘治療劑、鎮(zhèn)痛劑等方面的應(yīng)用。
實(shí)施例以下給出實(shí)施例和參考例來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明化合物。
參考例15-甲基-8-苯基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤的制備將4-氨基-5-氰基咪唑5g懸浮于10mlDMF中，加入原乙酸甲酯10ml，在90℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂專(zhuān)瑸V取析出的結(jié)晶4.2g。濃縮母液，殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制(洗脫液乙酸乙酯)，再用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶，與上述結(jié)晶4.2g合并，得到N-(5-氰基咪唑-4-基)乙酰亞氨酸甲酯的結(jié)晶7.1g(熔點(diǎn)147-149℃)。
上述得到的N-(5-氰基咪唑-4-基)乙酰亞氨酸甲酯4.0g和N-苯甲?；?.65g溶解于40mlDMF中，在80℃下攪拌1小時(shí)，然后在150℃下攪拌15小時(shí)。然后將反應(yīng)液放冷至室溫，滴加10％氫氧化鈉水溶液13ml，調(diào)整pH為9-10，室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，依次加入10％鹽酸和水，使pH為3，濾取析出的結(jié)晶，用熱乙醇洗滌，得到目的化合物的結(jié)晶5.5g。
(熔點(diǎn)285℃以上)參考例2-7與參考例1同樣制備下列各化合物。
參考例25-甲基-8-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)248-251℃)參考例38-(4-聯(lián)苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)280℃以上)參考例4
5-甲基-8-(4-正丙氧基苯基)-1H-1， 2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)280℃以上)參考例58-(4-叔丁基苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)280℃以上)參考例68-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)280℃以上)參考例75-甲基-8-(4-三氟甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)280℃以上)實(shí)施例18-(4-聯(lián)苯基)-5-乙氧基甲基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤的制備將參考例3得到的化合物5.0g加入濃鹽酸15ml的水35ml和乙醇25ml溶液中，加熱回流24小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入25％氨水，將pH調(diào)節(jié)至8，濾取析出的結(jié)晶，將其用硅膠柱色譜法精制(洗脫液為氯仿∶甲醇＝30∶1，之后為10∶1)，得到3-(4-氨基咪唑-5-基)-5-(4-聯(lián)苯基)-1，2，4-三唑的結(jié)晶2.8g(熔點(diǎn)230℃以上(分解))。
另一方面，在乙氧基乙酸0.6g的二氯甲烷10ml溶液中加入氯化亞硫酰0.4ml，加熱回流1小時(shí)。冷卻該溶液，在0℃下滴加到上述得到的結(jié)晶0.5g的4ml吡啶溶液中，0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌1小時(shí)，之后加熱回流1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)苡谝掖?0ml，加熱回流15分鐘。將反應(yīng)液冷卻至室溫，濾取析出的結(jié)晶，依次用乙醇和熱80％乙醇洗滌，得到5-(4-聯(lián)苯基)-3-[4-(N-乙氧基乙?；被?咪唑-5-基]-1，2，4-三唑的結(jié)晶0.51g(熔點(diǎn)280℃)。
然后將得到的結(jié)晶0.45g懸浮于二氯甲烷5ml中，加入二異丙基乙基胺2ml和氯三甲基硅烷0.74ml，加熱回流72小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，用氯仿稀釋?zhuān)尤臌}酸中和。濾取析出的結(jié)晶，用熱50％乙醇洗滌，風(fēng)干，得到目的化合物的結(jié)晶0.34g。
(熔點(diǎn)280℃以上)實(shí)施例2-30與實(shí)施例1同樣，制備下列各化合物。
實(shí)施例28-(4-聯(lián)苯基)-5-甲氧基甲基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)280℃以上)實(shí)施例38-(4-聯(lián)苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)245-246℃)實(shí)施例48-(4-聯(lián)苯基)-5-(2-甲基硫代乙基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)249-251℃)實(shí)施例55-乙氧基甲基-8-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)254-255.5℃)實(shí)施例65-甲氧基甲基-8-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)280℃以上)實(shí)施例7
5-(2-甲氧基乙基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(水和物；水分量＝3.09％(w/w))(熔點(diǎn)192-194℃)實(shí)施例85-乙氧基甲基-8-(4-正丙氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)262-263℃)實(shí)施例95-乙氧基甲基-8-(4-正丙氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)280℃以上)實(shí)施例105-(2-乙氧基乙基)-8-(4-正丙氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)231.5-232.5℃)實(shí)施例115-乙氧基甲基-8-苯基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)247-249℃)實(shí)施例125-甲氧基甲基-8-苯基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)280℃以上)實(shí)施例135-(2-甲氧基乙基)-8-苯基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(水和物；水分量＝2.73％(w/w))(熔點(diǎn)217.5-218.5℃)實(shí)施例148-(4-叔丁基苯基)-5-乙氧基甲基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)243-244℃)
實(shí)施例158-(4-叔丁基苯基)-5-甲氧基甲基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)280℃以上)實(shí)施例168-(4-叔丁基苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)237-239℃)實(shí)施例178-(4-叔丁基苯基)-5-(2-甲基硫代乙基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)229-231℃)實(shí)施例185-(3-甲氧基羰基丙基)-8-苯基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)228-230℃)實(shí)施例195-(2-甲基硫代乙基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)233-234℃)實(shí)施例208-(4-聯(lián)苯基)-5-(2-乙氧基羰基乙基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)241.5-244℃)實(shí)施例218-(4-聯(lián)苯基)-5-(3-甲氧基羰基丙基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)243-245.5℃)實(shí)施例22
8-(4-聯(lián)苯基)-5-(4-乙氧基羰基丁基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)241-243℃)實(shí)施例238-(4-叔丁基苯基)-5-(3-甲氧基羰基丙基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)169-172.5℃)實(shí)施例245-甲氧基甲基-8-(4-三氟甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)280℃以上)實(shí)施例255-乙氧基甲基-8-(4-三氟甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)280℃以上)實(shí)施例265-(2-甲氧基乙基)-8-(4-三氟甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)256℃以上；分解)實(shí)施例275-(2-甲基硫代乙基)-8-(4-三氟甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)255℃以上；分解)實(shí)施例288-(4-氯苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)278℃以上；分解)實(shí)施例298-(4-氯苯基)-5-(2-甲基硫代乙基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)257℃以上；分解)實(shí)施例308-(4-氯苯基)-5-(3-甲氧基羰基丙基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)261-262.5℃)實(shí)施例315-(3-羧基丙基)-8-苯基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤的制備將實(shí)施例18得到的化合物0.5g懸浮于乙醇5ml中，向其中加入10氫氧化鈉水溶液1.78ml，室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用水40ml稀釋?zhuān)尤臌}酸調(diào)節(jié)為酸性。濾取析出的結(jié)晶，用水和熱乙醇依次洗滌后，干燥，得目的化合物的結(jié)晶0.35g。
(熔點(diǎn)280℃以上)實(shí)施例32-36與實(shí)施例31同樣，由實(shí)施例20-23和30的化合物分別制備對(duì)應(yīng)的下列化合物。
實(shí)施例328-(4-聯(lián)苯基)-5-(2-羧基乙基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)280℃以上)實(shí)施例338-(4-聯(lián)苯基)-5-(3-羧基丙基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)280℃以上)實(shí)施例348-(4-聯(lián)苯基)-5-(4-羧基丁基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)280℃以上)
實(shí)施例358-(4-叔丁基苯基)-5-(3-羧基丙基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)280℃以上)實(shí)施例365-(3-羧基丙基)-8-(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)280℃以上)實(shí)施例378-(4-聯(lián)苯基)-5-(2-甲基亞硫?；一?-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤的制備將實(shí)施例4得到的化合物0.15g懸浮于醋酸1.5ml中，向其中加入30％過(guò)氧化氫水50μl，室溫下攪拌20分鐘。在反應(yīng)液中加入3ml水，濾取析出的結(jié)晶，依次用水和乙醇-水洗滌后，干燥，得目的化合物結(jié)晶0.14g。
(熔點(diǎn)188℃以上；分解)實(shí)施例38-40與實(shí)施例37同樣，由實(shí)施例29、17和27的化合物分別制備對(duì)應(yīng)的下列化合物。
實(shí)施例388-(4-氯苯基)-5-(2-甲基亞硫?；一?-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)218℃以上；分解)實(shí)施例398-(4-叔丁基苯基)-5-(2-甲基亞硫?；一?-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)162℃以上；分解)實(shí)施例405-(2-甲基亞硫?；一?-8-(4-三氟甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)203℃以上；分解)實(shí)施例418-(4-聯(lián)苯基)-5-(2-甲基磺?；一?-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤的制備將實(shí)施例4得到的化合物0.25g懸浮于乙酸5ml中，向其中加入30％過(guò)氧化氫水0.16ml，室溫下攪拌15分鐘，然后在55℃下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)后，濾取析出的結(jié)晶，依次用水和熱乙醇-水洗滌后，干燥，得目的化合物的結(jié)晶0.28g。
(熔點(diǎn)280℃以上)實(shí)施例42-44與實(shí)施例41同樣，由實(shí)施例29、17、27的化合物分別制備對(duì)應(yīng)的下列各化合物。
實(shí)施例428-(4-氯苯基)-5-(2-甲基磺?；一?-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)244℃以上；分解)實(shí)施例438-(4-叔丁基苯基)-5-(2-甲基磺?；一?-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)201℃以上；分解)實(shí)施例445-(2-甲基磺酰基乙基)-8-(4-三氟甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)261℃以上；分解)實(shí)施例45-59與實(shí)施例1同樣制備下列各化合物。
實(shí)施例458-(4-聯(lián)苯基)-5-環(huán)己基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤
(熔點(diǎn)280℃以上)實(shí)施例468-(4-聯(lián)苯基)-5-環(huán)戊基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)280℃以上)實(shí)施例478-(4-聯(lián)苯基)-5-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)280℃以上)實(shí)施例488-(4-聯(lián)苯基)-5-甲基硫代甲基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)284-286℃)實(shí)施例498-(4-聯(lián)苯基)-5-乙基硫代甲基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)264-266℃)實(shí)施例508-(4-聯(lián)苯基)-5-二乙基膦?；谆?1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)188-192℃)實(shí)施例518-(4-聯(lián)苯基)-5-(2-二乙基膦?；一?-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)110℃以上)實(shí)施例528-(4-聯(lián)苯基)-5-乙酰氧基甲基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)233-235℃)實(shí)施例53
8-(4-叔丁基苯基)-5-二乙基膦酰基甲基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)162-166℃)實(shí)施例548-(4-聯(lián)苯基)-5-二甲基氨基甲基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)284-286℃；分解)實(shí)施例558-(4-聯(lián)苯基)-5-(3-二甲基氨基丙基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)227-230℃；分解)實(shí)施例565-(3-芐氧基丙基)-8-(4-聯(lián)苯基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)237-238℃)實(shí)施例575-(4-芐氧基丁基)-8-(4-聯(lián)苯基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)205-207℃)實(shí)施例585-二乙基膦?；谆?8-(4-三氟甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)196-198℃)實(shí)施例598-(4-聯(lián)苯基)-5-(3-二乙基膦?；?-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)175-178℃)實(shí)施例60-61與實(shí)施例37同樣由實(shí)施例48、49的化合物分別制備對(duì)應(yīng)的下列各化合物。
實(shí)施例608-(4-聯(lián)苯基)-5-甲基亞硫?；谆?1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)246℃以上；分解)實(shí)施例618-(4-聯(lián)苯基)-5-(2-甲基亞硫?；一?-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)234℃以上；分解)實(shí)施例628-(4-聯(lián)苯基)-5-羥基甲基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤的制備將實(shí)施例52的化合物進(jìn)行與實(shí)施例31同樣的反應(yīng)處理，得到目的化合物。
(熔點(diǎn)280℃以上)實(shí)施例638-(4-叔丁基苯基)-5-乙基膦?；谆?1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤的制備將實(shí)施例59的化合物0.20g與溴化鋰0.47g懸浮于乙腈4ml中，在60℃下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物在室溫放冷后，濾取析出的結(jié)晶，用乙腈10ml洗滌2次。得到的結(jié)晶溶解于50％乙醇10ml中，室溫?cái)嚢柘?，在該溶液中加?N鹽酸水溶液0.45ml。室溫下攪拌10分鐘后，濾取析出的結(jié)晶，用乙醇-水重結(jié)晶，得到目的化合物的結(jié)晶0.12g。
(熔點(diǎn)254-256℃)實(shí)施例64和65與實(shí)施例63同樣，由實(shí)施例58及實(shí)施例50的化合物分別制備對(duì)應(yīng)的下列各化合物。
實(shí)施例645-乙基膦?；谆?8-(4-三氟甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)268-270℃)實(shí)施例658-(4-聯(lián)苯基)-5-乙基膦?；谆?1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤(熔點(diǎn)274-277℃)實(shí)施例668-(4-叔丁基苯基)-5-膦酰基甲基-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤的制備將實(shí)施例53的化合物0.20g和碘化鈉0.20g懸浮于乙腈4ml中，室溫下在該懸浮液中緩慢滴加氯三甲基硅烷0.17ml。室溫下攪拌3小時(shí)，然后在50℃下攪拌20小時(shí)后，在反應(yīng)混合液中加入10ml水，加熱回流10分鐘。冷卻至室溫，濾取析出的結(jié)晶，用熱乙醇洗滌，得到目的化合物的結(jié)晶0.10g。
(熔點(diǎn)270℃以上；分解)上述各實(shí)施例化合物的1H-NMR光譜數(shù)據(jù)(δppm)如下所述。測(cè)定溶劑用二甲亞砜-d6，內(nèi)標(biāo)用四甲基硅烷?！?shí)施例11.30(3H，t，J＝6.9)，3.85(2H，q，J＝6.9)，5.20(2H，s)，7.4-7.7(3H，m)，7.84(2H，d，J＝8.2)，7.95(2H，d，J＝8.2)，8.42(2H，d，J＝8.2)，8.56(1H，s).·實(shí)施例23.54(3H，s)，5.11(2H，s)，7.4-7.6(3H，m)，7.79(2H，d，J＝7.2)，7.91(2H，d，J＝8.4)，8.38(2H，d，J＝8.4)，8.50(1H，s).·實(shí)施例33.38(3H，s)，3.70(2H，t，J＝6.4)，4.08(2H，t，J＝6.4)，7.4-7.7(3H，m)，7.84(2H，d，J＝7.9)，7.95(2H，d，J＝8.2)，8.42(2H，d，J＝8.2)，8.51(1H，s).·實(shí)施例42.20(3H，s)，3.15(2H，t，J＝7.2)，3.69(2H，t，J＝7.2)，7.4-7.6(3H，m)，7.78(2H，d，J＝7.4)，7.90(2H，d，J＝8.2)，8.37(2H，d，J＝8.2)，8.46(1H，s).·實(shí)施例51.24(3H，t，J＝6.9)，3.77(3H，s)，3.78(2H，q，J＝6.9)，3.93(6H，s)，5.14(2H，s)，7.56(2H，s)，8.49(1H，s).·實(shí)施例63.53(3H，s)，3.76(3H，s)，3.93(6H，s)，5.10(2H，s)，7.56(2H，s)，8.49(1H，s).·實(shí)施例73.31(3H，s)，3.64(2H，t，J＝6.4)，3.77(3H，s)，3.93(6H，s)，4.01(2H，t，J＝6.4)，7.56(2H，s)，8.44(1H，s).·實(shí)施例81.01(3H，t，J＝7.4)，1.22(3H，t，J＝6.9)1.7-1.9(2H，m)，3.76(2H，q，J＝6.9)，4.03(2H，t，J＝6.9)，5.11(2H，s)，7.12(2H，d，J＝8.9)，8.20(2H，d，J＝8.9)，8.47(1H，s).·實(shí)施例91.01(3H，t，J＝7.4)，1.7-1.9(2H，m)，3.52(3H，s)，4.03(2H，t，J＝6.4)，5.07(2H，s)，7.12(2H，d，J＝8.9)，8.20(2H，d，J＝8.9)，8.48(1H，s).·實(shí)施例101.10(3H，t，J＝7.4)，1.8-2.0(2H，m)，3.39(3H，s)，3.69(2H，t，J＝6.4)，4.0-4.2(4H，m)，7.20(2H，d，J＝8.9)，8.28(2H，d，J＝8.9)，8.51(1H，s).·實(shí)施例111.23(3H，t，J＝6.9)，3.77(2H，q，J＝6.9)，5.13(2H，s)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.49(1H，s).·實(shí)施例123.53(3H，s)，5.10(2H，s)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.50(1H，s).·實(shí)施例133.31(3H，s)，3.64(2H，t，J＝6.4)，4.01(2H，t，J＝6.4)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.45(1H，s)，13.6-14.1(1H，brs).·實(shí)施例141.22(3H，t，J＝7.4)，1.35(9H，s)，3.77(2H，q，J＝7.4)，5.12(2H，s)，7.61(2H，d，J＝8.4)，8.21(2H，d，J＝8.4)，8.49(1H，s).·實(shí)施例151.42(9H，s)，3.60(3H，s)，5.16(2H，s)，7.67(2H，d，J＝8.4)，8.29(2H，d，J＝8.4)，8.56(1H，s).·實(shí)施例161.35(9H，s)，3.30(3H，s)，3.63(2H，t，J＝6.4)，4.00(2H，t，J＝6.4)，7.60(2H，d，J＝8.4)，8.21(2H，d，J＝8.4)，8.44(1H，s)，13.6-14.1(1H，brs).·實(shí)施例171.35(9H，s)，2.18(3H，s)，3.13(2H，t，J＝7.4)，3.67(2H，t，J＝7.4)，7.60(2H，d，J＝8.4)，8.21(2H，d，J＝8.4)，8.45(1H，s)，13.7-14.0(1H，brs).·實(shí)施例182.2-2.4(2H，m)，2.65(2H，t，J＝7.4)，3.49(2H，t，J＝7.4)，3.65(3H，s)，7.6-7.7(3H，m)，8.3-8.4(2H，m)，8.51(1H，s).·實(shí)施例192.20(3H，s)，3.13(2H，t，J＝7.4)，3.67(2H，t，J＝7.4)，3.76(3H，s)，3.92(6H，s)，7.56(2H，s)，8.45(1H，s).·實(shí)施例201.26(3H，t，J＝7.4)，3.14(2H，t，J＝6.9)，3.74(2H，t，J＝6.9)，4.17(2H，q，J＝7.4)，7.5-7.7(3H，m)，7.87(2H，d，J＝7.9)，7.98(2H，d，J＝8.4)，8.46(2H，d，J＝8.4)，8.52(1H，s).·實(shí)施例212.2-2.3(2H，m)，2.57(2H，t，J＝6.9)，3.42(2H，t，J＝7.4)，3.58(3H，s)，7.4-7.6(3H，m)，7.78(2H，d，J＝6.9)，7.89(2H，d，J＝8.4)，8.36(2H，d，J＝8.4)，8.44(1H，s).·實(shí)施例221.24(3H，t，J＝6.9)，1.7-1.9(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.49(2H，t，J＝7.4)，3.46(2H，t，J＝7.4)，4.12(2H，q，J＝6.9)，7.4-7.6(3H，m)，7.85(2H，d，J＝6.9)，7.96(2H，d，J＝8.4)，8.44(2H，d，J＝8.4)，8.51(1H，s).·實(shí)施例231.43(9H，s)，2.2-2.4(2H，m)，2.64(2H，t，J＝7.4)，3.48(2H，t，J＝7.4)，3.65(3H，s)，7.68(2H，d，J＝8.4)，8.29(2H，d，J＝8.4)，8.50(1H，s).·實(shí)施例243.54(3H，s)，5.11(2H，s)，7.96(2H，d，J＝8.4)，8.48(2H，d，J＝8.4)，8.52(1H，s).·實(shí)施例251.23(3H，t，J＝6.9)，3.77(2H，q，J＝6.9)，5.14(2H，s)，7.96(2H，d，J＝8.4)，8.49(2H，d，J＝8.4)，8.51(1H，s).·實(shí)施例263.31(3H，s)，3.64(2H，t，J＝6.4)，4.01(2H，t，J＝6.4)，7.95(2H，d，J＝8.4)，8.47(1H，s)，8.48(2H，d，J＝8.4).·實(shí)施例272.19(3H，s)，3.14(2H，t，J＝7.4)，3.68(2H，t，J＝7.4)，7.95(2H，d，J＝8.4)，8.47(1H，s)，8.49(2H，d，J＝8.4).·實(shí)施例283.31(3H，s)，3.62(2H，t，J＝6.4)，4.00(2H，t，J＝6.4)，7.64(2H，d，J＝8.4)，8.27(2H，d，J＝8.4)，8.45(1H，s).·實(shí)施例292.18(3H，s)，3.13(2H，t，J＝7.4)，3.66(2H，t，J＝7.4)，7.64(2H，d，J＝8.4)，8.28(2H，d，J＝8.4)，8.46(1H，s).·實(shí)施例302.1-2.3(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.4)，3.39(2H，t，J＝7.4)，7.64(2H，d，J＝8.9)，8.27(2H，d，J＝8.9)，8.43(1H，s).·實(shí)施例312.1-2.3(2H，m)，2.47(2H，t，J＝6.9)，3.41(2H，t，J＝7.4)，7.5-7.6(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.43(1H，s).·實(shí)施例323.07(2H，t，J＝6.9)，3.70(2H，t，J＝6.9)，7.4-7.6(3H，m)，7.86(2H，d，J＝7.4)，7.97(2H，d，J＝8.4)，8.45(2H，d，J＝8.4)，8.52(1H，s).·實(shí)施例332.1-2.3(2H，m)，2.48(2H，t，J＝6.9)，3.42(2H，t，J＝6.8)，7.4-7.6(3H，m)，7.78(2H，d，J＝7.4)，7.89(2H，d，J＝8.4)，8.37(2H，d，J＝8.4)，8.44(1H，s).·實(shí)施例341.6-1.8(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7.4)，3.39(2H，t，J＝7.9)，7.4-7.6(3H，m)，7.78(2H，d，J＝7.9)，7.89(2H，d，J＝8.4)，8.37(2H，d，J＝8.4)，8.43(1H，s).·實(shí)施例351.35(9H，s)，2.1-2.3(2H，m)，2.47(2H，t，J＝6.9)，3.40(2H，t，J＝7.4)，7.60(2H，d，J＝8.4)，8.21(2H，d，J＝8.4)，8.43(1H，s).·實(shí)施例362.1-2.3(2H，m)，2.46(2H，t，J＝6.9)，3.40(2H，d，J＝7.4)，7.64(2H，d，J＝8.4)，8.28(2H，d，J＝8.4)，8.43(1H，s).·實(shí)施例372.70(3H，s)，3.2-3.6(2H，m)，3.79(2H，t，J＝6.9)，7.4-7.6(3H，m)，7.78(2H，d，J＝7.4)，7.90(2H，d，J＝8.4)，8.38(2H，d，J＝8.4)，8.47(1H，s).·實(shí)施例382.69(3H，s)，3.2-3.6(2H，m)，3.76(2H，t，J＝7.4)，7.64(2H，d，J＝8.4)，8.29(2H，d，J＝8.4)，8.46(1H，s)·實(shí)施例391.35(9H，s)，2.69(3H，s)，3.2-3.6(2H，m)，3.77(2H，t，J＝7.4)，7.60(2H，d，J＝8.4)，8.22(2H，d，J＝8.4)，8.45(1H，s).·實(shí)施例402.70(3H，s)，3.2-3.6(2H，m)，3.78(2H，t，J＝7.9)，7.95(2H，d，J＝8.4)，8.48(1H，s)，8.49(2H，d，J＝8.4).·實(shí)施例413.18(3H，s)，3.86(4H，s)，7.4-7.6(3H，m)，7.78(2H，d，J＝7.4)，7.90(2H，d，J＝8.4)，8.39(2H，d，J＝8.4)，8.48(1H，s).·實(shí)施例423.16(3H，s)，3.83(4H，s)，7.65(2H，d，J＝8.4)，8.31(2H，d，J＝8.4)，8.48(1H，s).·實(shí)施例431.35(9H，s)，3.17(3H，s)，3.84(3H，s)，7.61(2H，d，J＝8.4)，8.23(2H，d，J＝8.4)，8.47(1H，s).·實(shí)施例443.17(3H，s)，3.85(4H，s)，7.96(2H，d，J＝8.4)，8.49(1H，s)，8.51(2H，d，J＝8.4).·實(shí)施例451.3-2.0(8H，m)，2.1-2.3(2H，m)，3.7-3.8(1H，m)，7.4-7.6(3H，m)，7.79(2H，d，J＝7.4)，7.91(2H，d，J＝8.4)，8.38(2H，d，J＝8.4)，8.45(1H，s).·實(shí)施例461.7-1.9(4H，m)，2.0-2.1(2H，m)，2.2-2.3(2H，m)，4.15(1H，quint，J＝7.9)，7.4-7.6(3H，m)，7.78(2H，d，J＝7.9)，7.90(2H，d，J＝8.4)，8.37(2H，d，J＝8.4)，8.43(1H，s)，13.6-14.1(1H，brs).·實(shí)施例477.4-7.6(3H，m)，7.79(2H，d，J＝6.9)，7.93(2H，d，J＝8.4)，8.38(2H，d，J＝8.4)，8.73(1H，s).·實(shí)施例482.26(3H，s)，4.38(2H，s)，7.4-7.6(3H，m)，7.78(2H，d，J＝6.9)，7.90(2H，d，J＝8.4)，8.37(2H，d，J＝8.4)，8.49(1H，s).·實(shí)施例491.27(3H，t，J＝7.4)，2.72(2H，q，J＝7.4)，4.41(2H，s)，7.4-7.6(3H，m)，7.78(2H，d，J＝7.4)，7.90(2H，d，J＝8.4)，8.36(2H，d，J＝8.4)，8.49(1H，s).·實(shí)施例501.19(6H，t，J＝6.9)，4.0-4.2(6H，m)，7.4-7.6(3H，m)，7.79(2H，d，J＝7.2)，7.91(2H，d，J＝8.4)，8.38(2H，d，J＝8.4)，8.50(1H，s).·實(shí)施例511.24(6H，t，J＝6.9)，2.4-2.5(2H，m)，3.5-3.6(2H，m)，4.0-4.1(4H，m)，7.4-7.6(3H，m)，7.78(2H，d，J＝7.4)，7.90(2H，d，J＝8.4)，8.37(2H，d，J＝8.4)，8.47(1H，s).·實(shí)施例522.22(3H，s)，5.76(2H，s)，7.4-7.6(3H，m)，7.78(2H，d，J＝7.2)，7.90(2H，d，J＝8.4)，8.37(2H，d，J＝8.4)，8.52(1H，s).·實(shí)施例531.18(6H，t，J＝7.4)，1.35(9H，s)，4.0-4.2(6H，m)，7.62(2H，d，J＝8.7)，8.22(2H，d，J＝8.7)，8.48(1H，s).·實(shí)施例542.43(6H，s)，4.20(2H，s)，7.4-7.6(3H，m)，7.78(2H，d，J＝7.2)，7.90(2H，d，J＝8.4)，8.37(2H，d，J＝8.4)，8.48(1H，s).·實(shí)施例552.0-2.2(2H，m)，2.18(6H，s)，2.43(2H，t，J＝6.9)，3.39(2H，t，J＝7.2)，7.4-7.6(3H，m)，7.78(2H，d，J＝8.2)，7.89(2H，d，J＝8.4)，8.36(2H，d，J＝8.4)，8.42(1H，s).·實(shí)施例562.2-2.3(2H，m)，3.48(2H，t，J＝7.2)，3.65(2H，t，J＝6.2)，4.48(2H，s)，7.2-7.6(8H，m)，7.78(2H，d，J＝7.2)，7.89(2H，d，J＝8.4)，8.37(2H，d，J＝8.4)，8.43(1H，s).·實(shí)施例571.7-1.8(2H，m)，1.9-2.2(2H，m)，3.41(2H，t，J＝7.4)，3.54(2H，t，J＝6.2)，4.47(2H，s)，7.2-7.6(8H，m)，7.78(2H，d，J＝8.2)，7.88(2H，d，J＝8.4)，8.36(2H，d，J＝8.4)，8.43(1H，s).·實(shí)施例581.18(6H，t，J＝6.9)，4.0-4.2(6H，m)，7.98(2H，d，J＝8.4)，8.50(2H，d，J＝8.4)，8.51(1H，s).·實(shí)施例591.24(6H，t，J＝6.9)，1.9-2.1(2H，m)，2.1-2.3(2H，m)，3.50(2H，t，J＝7.4)，3.94.1(4H，m)，7.4-7.6(3H，m)，7.78(2H，d，J＝7.4)，7.90(2H，d，J＝8.4)，8.37(2H，d，J＝8.4)，8.44(1H，s).·實(shí)施例602.88(3H，s)，4.84(1H，d，J＝13.4)，5.00(1H，d，J＝13.4)，7.4-7.6(3H，m)，7.79(2H，d，J＝7.4)，7.91(2H，d，J＝8.4)，8.39(2H，d，J＝8.4)，8.53(1H，s).·實(shí)施例611.33(3H，t，J＝7.4)，2.9-3.2(2H，m)，4.78(1H，d，J＝13.4)，4.97(1H，d，J＝13.4)，7.4-7.6(3H，m)，7.79(2H，d，J＝7.9)，7.91(2H，d，J＝8.4)，8.38(2H，d，J＝8.4)，8.53(1H，s).·實(shí)施例625.13(2H，s)，5.79(1H，brs)，7.4-7.6(3H，m)，7.79(2H，d，J＝8.2)，7.90(2H，d，J＝8.2)，8.38(2H，d，J＝8.2)，8.48(1H，s).·實(shí)施例631.16(3H，t，J＝7.2)，1.35(9H，s)，3.9-4.1(4H，m)，7.61(2H，d，J＝8.2)，8.22(2H，d，J＝8.2)，8.46(1H，s).·實(shí)施例641.16(3H，t，J＝6.9)，3.9-4.1(4H，m)，7.97(2H，d，J＝8.4)，8.49(1H，s)，8.50(2H，d，J＝8.4).·實(shí)施例651.18(3H，t，J＝6.9)，3.9-4.2(4H，m)，7.4-7.6(3H，m)，7.78(2H，d，J＝7.9)，7.90(2H，d，J＝8.4)，8.37(2H，d，J＝8.4)，8.48(1H，s).·實(shí)施例661.38(9H，s)，3.8-4.1(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.4)，8.21(2H，d，J＝8.4)，8.45(1H，brs).
試驗(yàn)例三唑并嘌呤衍生物(1)的腺苷A3受體結(jié)合能試驗(yàn)按照Molecular Pharmacology，45，978(1994)中記載的方法，進(jìn)行腺苷A3受體結(jié)合能試驗(yàn)。
將編碼腺苷A3受體的質(zhì)粒轉(zhuǎn)換的人腎臟內(nèi)皮細(xì)胞HEK-293的細(xì)胞膜，在pH7.7的Tris-鹽酸緩沖液中按常法分離，將其用125I標(biāo)記的N6-(4-氨基芐基)-9-[5-(甲基羰基)-β-D-呋喃核糖基]腺嘌呤(AB-MECA)處理，調(diào)制成結(jié)合該化合物的細(xì)胞膜。
然后培養(yǎng)該細(xì)胞膜和供試化合物，測(cè)定游離出來(lái)的[125I]AB-MECA的量。由供試化合物的各濃度的測(cè)定值，求出50％的[125I]AB-MECA游離時(shí)的供試化合物濃度IC50。
按照Archives of Pharmacology，336，204(1987)和The Journalof Pharmacology and Experemental Therapeutics，251(3)，888(1989)中記載的方法測(cè)定供試化合物的腺苷A2受體結(jié)合能，作為IC50評(píng)價(jià)。測(cè)定結(jié)果如下表所示。
表1

制劑例1片劑的調(diào)制按以下處方調(diào)制以實(shí)施例3得到的化合物8-(4-聯(lián)苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤為有效成分的，每片含300mg有效成分的片劑(2000片)。
實(shí)施例3得到的化合物 600g乳糖(日本藥典收載品) 67g玉米淀粉 33g羧甲基纖維素鈣(日本藥典收載品)25g甲基纖維素(日本藥典收載品)12g硬脂酸鎂(日本藥典收載品) 3g按上述處方，充分混合實(shí)施例3得到的化合物、乳糖、玉米淀粉和羧甲基纖維素鈣，用甲基纖維素水溶液將混合物顆粒化，過(guò)24目篩，將其與硬脂酸鎂混合，壓成片，得目的片劑。
制劑例2膠囊劑的調(diào)制按以下處方調(diào)制以實(shí)施例4得到的化合物8-(4-聯(lián)苯基)-5-(2-甲基硫代乙基)-1H-1，2，4-三唑并[5，1-i]嘌呤為有效成分的，每膠囊含200mg有效成分的硬質(zhì)明膠膠囊劑(2000個(gè))。
實(shí)施例4得到的化合物 400g結(jié)晶纖維素(日本藥典收載品)60g玉米淀粉(日本藥典收載品) 34g滑石粉(日本藥典收載品)4g硬脂酸鎂(日本藥典收載品) 2g按上述處方，將各成分研成細(xì)粉末，混合成均勻的混合物，充填至具有所希望尺寸的口服用明膠膠囊中，得目的膠囊劑。
權(quán)利要求
1.通式(1)表示的三唑并嘌呤衍生物， 式中，R1表示低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基，低級(jí)烷基亞硫酰基低級(jí)烷基，低級(jí)烷基磺?；图?jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基，羧基低級(jí)烷基，環(huán)烷基，鹵素取代低級(jí)烷基，膦?；图?jí)烷基，低級(jí)烷基膦酰基低級(jí)烷基，二低級(jí)烷基膦酰基低級(jí)烷基，低級(jí)烷酰氧基低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基，苯基低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷基硫代低級(jí)烷基；R2苯基，該苯基可以具有1-3個(gè)選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素原子，鹵素取代低級(jí)烷基和苯基中的取代基。
2.權(quán)利要求1記載的三唑并嘌呤衍生物，其中R1表示低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基，低級(jí)烷基亞硫?；图?jí)烷基，低級(jí)烷基磺?；图?jí)烷基，羧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷基硫代低級(jí)烷基。
3.權(quán)利要求1或2記載的三唑并嘌呤衍生物，其中R1是甲氧基甲基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，2-甲基亞硫酰基乙基，2-乙基磺酰基乙基，2-羧基乙基，3-羧基丙基，4-羧基丁基或2-甲基硫代乙基。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)記載的三唑并嘌呤衍生物，其中R2是苯基，4-聯(lián)苯基，4-正丙氧基苯基，4-叔丁基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，或3，4，5-三甲氧基苯基。
5.權(quán)利要求2記載的三唑并嘌呤衍生物，其中R1是低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷基硫代低級(jí)烷基，R2是聯(lián)苯基。
6.權(quán)利要求5記載的三唑并嘌呤衍生物，其中R1是2-甲氧基乙基或2-甲基硫代甲基，R2是4-聯(lián)苯基。
7.藥物組合物，含有權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)記載的三唑并嘌呤衍生物和制劑上允許的載體。
8.腺苷A3受體親和劑，含有權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)記載的三唑并嘌呤衍生物作為有效成分。
9.腺苷A3受體阻斷或刺激方法，特征在于給以有效量的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)記載的三唑并嘌呤衍生物。
10.權(quán)利要求1-6記載的三唑并嘌呤衍生物用于阻斷或刺激腺苷A3受體。
全文摘要
通式(1)表示的三唑并嘌呤衍生物,該化合物具有腺苷A3受體親和性,在醫(yī)藥組合物中含有。式中R1和R2的定義如說(shuō)明書(shū)中記載。
文檔編號(hào)A61P11/06GK1376157SQ00813431
公開(kāi)日2002年10月23日 申請(qǐng)日期2000年9月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月28日
發(fā)明者岡村隆志, 黑木保久, 西川比呂志 申請(qǐng)人:株式會(huì)社大塚制藥工廠