專利名稱：一種二肽基肽酶抑制劑的草酸鹽晶型及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物新晶型，具體來(lái)說(shuō)涉及一種二肽基肽酶抑制劑一 (s)-1- -(2-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙?；?-2-氰基吡咯烷草酸鹽的晶型，及其制備方法；還涉及該晶型的用途以及含有該晶型的藥物組合物。
背景技術(shù)：
二肽基肽酶IV(DPP-IV)是一種從H-fea-Pro (其中Xaa是任意的氨基酸、優(yōu)選一種親脂性氨基酸且Pro是脯氨酸)開(kāi)始的肽類中裂解N-末端二肽的絲氨酸蛋白酶，廣泛存在于各種組織的上皮層、某些組織的中胚層細(xì)胞和特定的T淋巴細(xì)胞亞群表面，以腎皮質(zhì)含量最多，其次為肺、腎上腺、空腸、肝臟等，以跨膜和可溶的形式表達(dá)。DPP-IV可以影響胰島素和血糖的水平。葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-1 (GLP-I)在維持體內(nèi)葡萄糖平衡方面起著關(guān)鍵作用，它們能刺激人體產(chǎn)生胰島素以應(yīng)對(duì)血糖水平升高的情況，此外能降低有肝臟產(chǎn)生的葡萄糖，減緩食物吸收速度，產(chǎn)生過(guò)飽的感覺(jué)并降低食欲。II型糖尿病患者的GIP促胰島素分泌的作用受阻，僅有GLP-I 能發(fā)揮作用。然而，DPP-IV又會(huì)增加胰高血糖素樣肽-1和-2 (GLP-1和GLP-幻等幾種肽激素的降解速率，因此，通過(guò)抑制DPP-IV，從而間接維持GLP-I的水平，能夠產(chǎn)生治療II型糖尿病和葡萄糖耐量異常等疾病的作用。不僅如此，DPP-IV還具有激活T淋巴細(xì)胞的作用，DPP-IV抑制劑能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)性，可以作為新型免疫調(diào)節(jié)劑。目前，文獻(xiàn)已經(jīng)公開(kāi)了部分DPP-IV的抑制劑。維格列汀/ Vildaglitin(US6166063)和 saxagliptin(W02004052850)作為氰基吡咯燒衍生物的代表， 兩者現(xiàn)在都已經(jīng)獲準(zhǔn)上市。另外還有多個(gè)氰基吡咯烷衍生物處于臨床前和臨床研究開(kāi)發(fā)過(guò)程中。專利公開(kāi)號(hào)CN101397^4A的專利申請(qǐng)文件中公開(kāi)了二肽基肽酶抑制劑 (s)-1- -(2-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸鹽(見(jiàn)式1)及其制備方法及用途，
權(quán)利要求
1.一種二肽基肽酶抑制劑——(s)-1-(2- (2- (3- (3,4- 二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙?；?-2-氰基吡咯烷草酸鹽的晶型，其特征在于該晶型X射線粉末衍射中，2Θ 衍射角度在 4.5 士 0. 1、5.5 士 0. 1、9.0 士 0. 1、10.9 士 0. 1、16.4 士 0. 1、 17. 7 + 0. 1,18. 1 + 0. 1,22. 0 + 0. 1,22. 7 + 0. 1,25. 6 + 0. 1,28. 1 + 0. 1,28. 4 + 0. 1, 32.0 士 0. 1處有特征峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型，其特征在該晶型熔點(diǎn)為155士2°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型，其特征在于該晶型的差示掃描量熱法吸熱轉(zhuǎn)變溫度為 151 士 2°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型，其特征在于該晶型的紅外光譜在3429.25,2999. 07、 2959.16、2833.85、1685.83、1661.91、1589.66、1519.92、1487.29、1430.86、1321.39、 1274.38,1249. 11,1173. 64,1116. 60,1025. 58,857. 33,788. 00,751. 70,706. 90,618. 80 和 479. 89CHT1有吸收峰。
5.一種制備權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述晶型的方法，其特征在于將 (s)-1- -(2-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸鹽溶于有機(jī)溶劑中，加熱回流，至草酸鹽完全溶解后，冷卻，析出晶體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為C1-C5低級(jí)醇或含水的 C1-C5低級(jí)醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為無(wú)水甲醇、含水甲醇、乙醇、含水乙醇、1-丙醇、含水1-丙醇、異丙醇、含水異丙醇中的一種或兩種以上的混合溶劑， 優(yōu)選含水5% V/V的甲醇溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于有機(jī)溶劑的用量為草酸鹽質(zhì)量的10-25倍，優(yōu)選15-20倍。
9.權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的晶型在制備治療和/或預(yù)防與DPP-IV相關(guān)疾病的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的晶型在制備治療和/或預(yù)防糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、 胰島素抗性、高血糖癥、高胰島素血癥、血脂異常、肥胖癥、代謝綜合征、高甘油三酸酯血癥、 動(dòng)脈粥樣硬化、葡萄糖恒定不良癥、糖耐量減低、不育癥、多囊性卵巢綜合征、生長(zhǎng)障礙、虛弱、關(guān)節(jié)炎、移植中的同種異體移植排斥、自身免疫疾病、AIDS、腸病、炎性腸病綜合征、神經(jīng)性厭食癥、骨質(zhì)疏松癥、免疫調(diào)劑疾病或者慢性炎性腸病的藥物中的用途。
11.一種藥物組合物，其特征在于它是由權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的晶型、抗糖尿病藥物、抗肥胖癥藥物、脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥物中的一種或兩種以上的組合為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料制備而成的制劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于所述抗糖尿病藥物為雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、格列奈類藥物、葡糖苷酶抑制劑、PPAR Y激動(dòng)劑、CTEP抑制劑、PPAR α / Y雙重激動(dòng)劑、SGLT2抑制劑、aP2抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、AGE抑制劑、胰島素致敏劑、胰高血糖素樣肽-1或其模擬劑、胰島素中的一種或兩種以上的組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其特征在于，所述抗糖尿病藥物為二甲雙胍、格列本脲、格列美脲、格列吡啶、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齊特、阿卡波糖、米格列醇、吡格列酮、曲格列酮、達(dá)帕羅辛、羅格列酮、胰島素、G1-262570、伊沙列酮、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈、那格列奈、KAD1129、APR-H039242、 GW-409544、KRP^7、AC2993、艾生丁 -4、LY307161、NN2211、LY315902 中的一種或兩種以上的組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于所述抗糖尿病藥物為二甲雙胍、 格列本脲、格列吡嗪、達(dá)帕羅辛中的一種或兩種以上的組合，優(yōu)選二甲雙胍或達(dá)帕羅辛。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于所述抗肥胖癥藥物為β3腎上腺素激動(dòng)劑、脂肪酶抑制劑、5-羥色胺及多巴胺再吸收抑制劑、甲狀腺受體β化合物、減食欲劑、脂肪酸氧化上調(diào)劑中的一種或兩種以上的組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其特征在于所述抗肥胖癥藥物為奧利司他、 ALT-962、AJ9677、L750355、CP331648、西布曲明、托吡酯、阿索開(kāi)、右旋安菲他明、芬特明、苯丙醇胺、法莫辛、馬吲哚中的一種或兩種以上的組合。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于所述脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥物為MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、LDL受體活性上調(diào)劑、脂肪加氧酶抑制劑、ACAT抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑或ATP檸檬酸裂解酶抑制劑中的一種或兩種以上的組合。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其特征在于所述脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥物為普伐他汀、 洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、尼伐他汀、維沙他汀、非諾貝特、 吉非貝齊、氯貝丁酯、英普他派、CP_5^，414、阿伐麥布、TS-962、MD-700、LY^M27中的一種或兩種以上的組合。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了二肽基肽酶抑制劑——(s)-1-(2-(2-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙?；?-2-氰基吡咯烷草酸鹽的新晶型，該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度在4.5±0.1、5.5±0.1、9.0±0.1、10.9±0.1、16.4±0.1、17.7±0.1、18.1±0.1、22.0±0.1、22.7±0.1、25.6±0.1、28.1±0.1、28.4±0.1、32.0±0.1處有特征峰。本發(fā)明晶型的穩(wěn)定性優(yōu)于原草酸鹽，對(duì)光、熱、濕度更為穩(wěn)定，便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，降低了該DPP-IV抑制劑在運(yùn)輸和保藏過(guò)程中的成本，并為產(chǎn)品安全性提供了進(jìn)一步的保障。
文檔編號(hào)A61P31/18GK102432599SQ201110337918
公開(kāi)日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2011年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月31日
發(fā)明者姬建新, 張斌, 李伯剛, 杜勇華, 王學(xué)超, 肖桂平, 鐘朝斌 申請(qǐng)人:成都地奧制藥集團(tuán)有限公司