專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，同時(shí)提供該組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、腦血栓、中風(fēng)等已成為威脅人類健康的重要因素之一。據(jù)調(diào)查，近年來(lái)發(fā)病率不斷增長(zhǎng)，且有不斷年輕化趨勢(shì)，中、青年患者不斷增加，心腦血管疾病已成為危害我國(guó)人民健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病。而目前治療藥物主要集中在純中藥制劑和西藥兩方面，盡管西藥的配方比較簡(jiǎn)單，能較快緩解癥狀，但由于具有一定的毒副作用，不適用于長(zhǎng)期給藥，同時(shí)固本療效較差；純中藥制劑雖然毒副作用小，但是它們的起效比較慢，盡管一些注射制劑廣泛應(yīng)用于急、重癥的治療，同時(shí)也取得一定療效，但由于制劑質(zhì)量問(wèn)題，往往影響治療效果，同時(shí)出現(xiàn)顧此失彼的情況，而中藥口服制劑雖然品種繁多，適應(yīng)癥也較齊全，但由于生物利用度不高，不能適用于急、重癥給藥，給部分患者帶來(lái)不便；因此結(jié)合中醫(yī)藥的整體觀念和固本原則，進(jìn)行中西藥結(jié)合成為人們開(kāi)始研究的方向?，F(xiàn)有技術(shù)中，大量文獻(xiàn)報(bào)道，紅花具有抗血栓形成，抑制血小板聚集，抗心肌缺血，主要用于閉塞性腦血管疾病，冠心病、心絞痛、脈管炎等心腦血管疾病的治療；奧扎格雷為血栓素合成酶抑制劑，能抑制TXA2生成，具有抗血小板聚積和擴(kuò)張血管作用，廣泛用于腦血栓、急性腦梗死、短暫性腦缺血、冠心病、心絞痛、急性缺血性腦血管等心腦血管疾病的治療。鑒于這些情況，尋找更好的、配伍簡(jiǎn)單、治療效果理想，毒副作用小的有效治療藥物就成了人們急需解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法；針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明經(jīng)過(guò)科學(xué)論證，采用紅花或紅花提取物與奧扎格雷配伍制成需要的制劑，降低了奧扎格雷的臨床用量，有效避免了奧扎格雷所致的胃腸道反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)如惡心、嘔吐、麻疹、皮疹等不良反應(yīng)；同時(shí)發(fā)揮了西藥起效快的優(yōu)勢(shì)，避免了紅花單味制劑所出現(xiàn)的起效較慢，在急、重癥治療上不能很好發(fā)揮作用的弊端。藥理藥效結(jié)果顯示，二者合用，在治療心腦血管疾病如血栓性腦血管病、冠心病、脈管炎等方面具有明顯協(xié)同作用，療效顯著；本發(fā)明的另一個(gè)目的在于公開(kāi)制備這些治療心腦血管疾病的制劑方法；本發(fā)明的目的還在于提供它的質(zhì)量控制方法；以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題。
本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的它由紅花10～10000份與奧扎格雷1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的紅花提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由紅花10～5000份與奧扎格雷5～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的紅花提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。準(zhǔn)確地說(shuō)按照重量份數(shù)計(jì)算，它由紅花100～3000份與奧扎格雷10～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的紅花提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，劑型為注射劑和口服制劑等藥劑學(xué)上可以接受的劑型。注射劑包括水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、含片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其它藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。特別優(yōu)選的是水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，按重量百分比計(jì)算制劑中黃酮類成分的含量占注射劑或口服制劑中扣除奧扎格雷和輔料量和水分量后的總同體量不低于5％；注射劑中所有可測(cè)的來(lái)源于紅花藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的20％；制劑中奧扎格雷含量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法是取紅花，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得紅花粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、有機(jī)溶劑萃取法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得紅花精提物，將紅花粗提物或紅花精提物與奧扎格雷混勻，加入不同的輔料用常規(guī)的方法制備成需要的制劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法中紅花提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物具有抗血小板聚集，擴(kuò)張血管，增加冠脈血流量、降低心肌興奮性和傳導(dǎo)性，抗心肌缺血，改善微循環(huán)等功能；用于治療血栓性腦梗死、冠心病、心絞痛、脈管炎等心腦血管疾病及腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法中其含量測(cè)定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層色譜掃描法、滴定法中的一種或幾種測(cè)得的。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，臨床上目前已有紅花或紅花提取物和奧扎格雷的單獨(dú)制劑，簡(jiǎn)單組合，雖可取得增效作用，但其制劑穩(wěn)定性和安全性無(wú)法保證。本申請(qǐng)人將紅花提取物與奧扎格雷組合成新制劑進(jìn)行開(kāi)發(fā)研究，通過(guò)配伍發(fā)揮兩者在血栓性腦血管病、冠心病、心絞痛、脈管炎、改善腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙等的協(xié)同互補(bǔ)效應(yīng)，為心腦血管疾病的治療增加一個(gè)新的用藥選擇。同時(shí)，可以系統(tǒng)深入研究紅花或紅花提取物與奧扎格雷配伍的安全性和質(zhì)量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過(guò)抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)，對(duì)這兩種藥物(紅花提取物∶奧扎格雷)進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以紅花提取物(紅花總黃酮含量為90％)∶奧扎格雷＝6∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達(dá)到增效減毒的效果。結(jié)果顯示，兩味藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面有明顯的協(xié)同作用，在治療腦血栓方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)可以明顯增加冠狀動(dòng)脈的血流量、對(duì)抗心肌耗氧量的增加，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
本發(fā)明的藥物制劑，相對(duì)于紅花、奧扎格雷的單獨(dú)制劑不僅療效更好，而且使用攜帶均很方便，提供了多種不同口服制劑的制備方法，適宜于不同人群使用，避免了劑型單一給醫(yī)患人員帶來(lái)的不利。
申請(qǐng)人還進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)，以證明本發(fā)明提供的藥物的有益效果(1)藥物組合配伍的處方篩選試驗(yàn)研究結(jié)論我們通過(guò)抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)，對(duì)不同含量的紅花提取物與奧扎格雷以不同比例進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以紅花總黃酮含量為90％的的紅花提取物和奧扎格雷＝6∶1組合處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低，故確定該比例處方為最佳組方。
表1 組方研究結(jié)論

注紅花提取物中紅花總黃酮的含量為90％。
表2組方研究結(jié)論

注紅花提取物中紅花總黃酮的含量為60％。
表3組方研究結(jié)論

注紅花提取物中紅花總黃酮的含量為30％。
表4組方研究結(jié)論

注紅花提取物中紅花總黃酮的含量為5％。
從上述處方篩選結(jié)果可以看出，不同純度的紅花提取物與奧扎格雷配伍都會(huì)產(chǎn)生一定的療效，但是經(jīng)過(guò)系統(tǒng)考察，確定以紅花總黃酮含量為90％的紅花提取物與奧扎格雷以6∶1的比例配伍藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，能達(dá)到增效減毒的效果。
(2)紅花提取物∶奧扎格雷＝6∶1組合處方有效性的確認(rèn)及拆方研究結(jié)論經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的藥效研究表明，兩味藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面具有明顯的協(xié)同作用，在治療腦血栓、腦中風(fēng)等方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)，可以明顯增加冠脈的血流量、對(duì)抗心肌耗氧量的增加，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
組方有效性的確認(rèn)及拆方研究結(jié)論

具體的實(shí)施方式實(shí)施例1制備紅花提取物取紅花10份(份為公斤或克)取紅花，粉碎成粗粉，加入8倍體積水70℃溫浸提取2次，每次1小時(shí)，合并提取液，過(guò)濾，濾液過(guò)D-101型大孔吸附樹(shù)脂，用4倍樹(shù)脂體積水和2倍樹(shù)脂體積5％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用3倍樹(shù)脂體積的40％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，得稠膏，濃縮干燥即得紅花提取物。
實(shí)施例2制備紅花提取物紅花5000份(份為公斤或克)取紅花，加入藥材量10倍的水，于80℃提取3次，每次0.5h，合并提取液，濾過(guò)，紅花水提液用大孔吸附樹(shù)脂洗脫分離，收集洗脫液并于60℃減壓濃縮為流浸膏，在不斷攪拌下，加入流浸膏8倍量體積的乙醇，充分混合攪拌，然后靜置冷藏，待結(jié)晶析出，濾過(guò)，沉淀用水溶解后，用乙醇再純化一次，沉淀干燥，粉碎，即得紅花提取物。
實(shí)施例3制備紅花提取物紅花3000份(份為公斤或克)取紅花，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一、二次1小時(shí)，第三次40分鐘，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至稠膏，加乙醇使含醇量達(dá)70％，冷藏，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液回收乙醇，濃縮為稠膏，加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷藏，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液回收乙醇并濃縮至稠膏，再加水沉淀，冷藏，靜置16～24小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮，即得紅花提取物。
實(shí)施例4制備紅花提取物紅花100份(份為公斤或克)
取紅花，粉碎成粗粉，加入10倍體積水80℃溫浸提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，過(guò)濾，濾液過(guò)D-101型大孔吸附樹(shù)脂，用5倍樹(shù)脂體積水和3倍樹(shù)脂體積5％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用4倍樹(shù)脂體積的30％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，即得紅花提取液。
實(shí)施例5制備紅花提取物紅花10000份(份為公斤或克)取紅花，粉碎成粗粉，加取紅花，加入藥材量10倍的水，于80℃提取3次，每次0.5h，合并提取液，濾過(guò)，紅花水提液上硅膠層析柱，硅膠以氯仿濕法裝柱，適量水提液與硅膠混勻干法上樣，以氯仿、乙醇、水為洗脫體系，進(jìn)行梯度洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，濃縮干燥，即得紅花提取物。
實(shí)施例6紅花5000份 奧扎格雷20份(份為公斤或克)取紅花，加入藥材量10倍的水，于80℃提取3次，每次0.5h，合并提取液，濾過(guò)，紅花水提液用大孔吸附樹(shù)脂洗脫分離，收集洗脫液并于60℃減壓濃縮為流浸膏，在不斷攪拌下，加入流浸膏8倍量體積的乙醇，充分混合攪拌，然后靜置冷藏，待結(jié)晶析出，濾過(guò)，沉淀用水溶解后，用乙醇重結(jié)晶一次。沉淀干燥，粉碎，得紅花提取物，加注射用水溶解，加入5％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值8.0攪拌使溶解，備用；取奧扎格雷，加入注射用水溶解，攪拌均勻備用；將上述兩份溶液混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為7.0～7.8，過(guò)濾，灌封于安瓿中，100℃流通蒸汽滅菌45min，即得水針制劑。
實(shí)施例7紅花60份 奧扎格雷1份(份為公斤或克)取紅花，粉碎成粗粉，加入10倍體積水80℃溫浸提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，過(guò)濾，濾液過(guò)D-101型大孔吸附樹(shù)脂，用5倍樹(shù)脂體積水和3倍樹(shù)脂體積5％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用4倍樹(shù)脂體積的30％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加適量注射用水，加入5％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，作為備用藥液；將奧扎格雷、甘露醇和上述藥液混勻，加入注射用水，用1％鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值，加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，過(guò)濾，濾液加注射用水至全量，分裝，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開(kāi)始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；再升溫至-35℃，保持8h；升溫至-25℃，保持8h；升溫至-15℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h；升溫至30℃，保持2h，即得注射用凍干粉針劑。
實(shí)施例8紅花100份 奧扎格雷26份(份為公斤或克)取紅花，加入藥材量10倍的水，于80℃提取3次，每次0.5h，合并提取液，濾過(guò)，紅花水提液用大孔吸附樹(shù)脂洗脫分離，收集洗脫液并于60℃減壓濃縮為流浸膏，在不斷攪拌下，加入流浸膏8倍量體積的乙醇，充分混合攪拌，然后靜置冷藏，待結(jié)晶析出，濾過(guò)，沉淀用水溶解后，用乙醇再純化一次，沉淀干燥，粉碎，加入注射用水，再加入20％氫氧化鈉溶液使溶解，攪拌均勻備用；另取奧扎格雷，加入注射用水溶解，攪拌均勻備用；將上述兩份溶液混合和甘露醇混合均勻，加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過(guò)煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得葡萄糖輸液劑。
實(shí)施例9紅花10000份 奧扎格雷30份(份為公斤或克)取紅花，粉碎成粗粉，加入10倍體積水80℃溫浸提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，過(guò)濾，濾液過(guò)D-101型大孔吸附樹(shù)脂，用5倍樹(shù)脂體積水和3倍樹(shù)脂體積5％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用4倍樹(shù)脂體積的30％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加適量注射用水，用0.5％氫氧化鈉調(diào)PH值在；另取奧扎格雷，加入注射用水溶解，備用；將上述兩份溶液和甘露醇混合均勻，再加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，粗濾，精濾，加入適量經(jīng)過(guò)煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得氯化鈉注射液。
實(shí)施例10紅花提取物100份 奧扎格雷15份(份為公斤或克)取紅花提取物，加注射用水溶解，加入5％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值8.0攪拌使溶解，備用；取奧扎格雷，加入注射用水溶解，攪拌均勻備用；將上述兩份溶液混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為7.0～7.8，過(guò)濾，灌封于安瓿中，100℃流通蒸汽滅菌45min，即得水針制劑。用分光光度法測(cè)得該制劑中紅花總黃酮的含量為19％。制劑中所有可測(cè)的來(lái)源于紅花藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的21％。
實(shí)施例11紅花提取物30份 奧扎格雷5份(份為公斤或克)取紅花提取物，加入注射用水，再加入20％氫氧化鈉溶液使溶解，攪拌均勻備用；另取奧扎格雷，加入注射用水溶解，攪拌均勻備用；將上述兩份溶液混合和甘露醇混合均勻，加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過(guò)煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得葡萄糖輸液劑。用分光光度法測(cè)得該制劑中紅花總黃酮的含量為84％。
實(shí)施例12紅花提取物60份 奧扎格雷10份(份為公斤或克)取紅花提取物，加適量注射用水，加入5％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值，作為備用藥液；將奧扎格雷、甘露醇和上述藥液混勻，加入注射用水，用1％鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值，加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，過(guò)濾，濾液加注射用水至全量，分裝，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開(kāi)始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；再升溫至-35℃，保持8h；升溫至-25℃，保持8h；升溫至-15℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h；升溫至30℃，保持2h，即得注射用凍干粉針劑。用分光光度法測(cè)得該制劑中紅花總黃酮的含量為47％。
實(shí)施例13紅花提取物200份 奧扎格雷16份(份為公斤或克)取紅花提取物，加適量注射用水，用0.5％氫氧化鈉調(diào)PH值在；另取奧扎格雷，加入注射用水溶解，備用；將上述兩份溶液和甘露醇混合均勻，再加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，粗濾，精濾，加入適量經(jīng)過(guò)煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得氯化鈉注射液。制劑中所有可測(cè)的來(lái)源于紅花藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的93％。
實(shí)施例14紅花提取物8000份、奧扎格雷20份(份為公斤或克)取PEG6000，在油浴上加熱至140℃，加入紅花提取物細(xì)粉、奧扎格雷，不斷攪拌使全部熔融，趁熱過(guò)濾，轉(zhuǎn)移到貯液瓶，密閉并保溫在140℃，調(diào)節(jié)滴液定量閥門(mén)，滴入10℃左右的二甲基硅油中，滴距5cm，口徑2.5mm，混合藥物溫度70℃，冷卻液高度60cm，將成形的滴丸瀝盡并擦除液狀石蠟，干燥，即得滴丸劑。制劑中中所有可測(cè)的來(lái)源于紅花藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的22％。
實(shí)施例15紅花3000份、奧扎格雷30份(份為公斤或克)取紅花，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一、二次1小時(shí)，第三次40分鐘，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至稠膏，加乙醇使含醇量達(dá)70％，冷藏，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液回收乙醇，濃縮為稠膏，加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷藏，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液回收乙醇并濃縮至稠膏，再加水沉淀，冷藏，靜置16～24小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮，得紅花提取物，與奧扎格雷混合均勻，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.2加入PEG400，混勻；另取甘油及水加熱至70～80℃，加入明膠，攪拌融化，保溫1～3小時(shí)，同時(shí)抽真空除氣泡，濾過(guò)(維持溫度)，待膠料均勻后放料，濾過(guò)后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，壓丸，干燥，采用滾動(dòng)定型干燥與托盤(pán)干燥兩步結(jié)合，即得軟膠囊劑。
實(shí)施例16紅花提取物150份、奧扎格雷25份(份為公斤或克)取紅花提取物、奧扎格雷混合均勻，加入3％的低取代羥丙基纖維素和1％甘露醇，混勻，干燥，制粒，壓制成片，即得口崩片。
實(shí)施例17紅花500份、奧扎格雷10份(份為公斤或克)取紅花，加入藥材量10倍的水，于80℃提取3次，每次0.5h，合并提取液，濾過(guò)，紅花水提液用大孔吸附樹(shù)脂洗脫分離，收集洗脫液并于60℃減壓濃縮為流浸膏，加入奧扎格雷、0.2％羥丙基纖維素適量，混勻，干燥，制粒，壓制成片，即得片劑。
實(shí)施例18紅花提取物300份、奧扎格雷30份(份為公斤或克)取紅花提取物，粉碎，加入奧扎格雷，混勻，加入改性淀粉與0.3％的硬脂酸鎂，混合，干燥，制粒，整粒，裝入膠囊，即得膠囊劑。用分光光度法測(cè)得該制劑中紅花總黃酮的含量為5％。
實(shí)施例19紅花5000份、奧扎格雷20份(份為公斤或克)取紅花，加入藥材量10倍的水，于80℃提取3次，每次0.5h，合并提取液，濾過(guò)，紅花水提液用大孔吸附樹(shù)脂洗脫分離，收集洗脫液并于60℃減壓濃縮為流浸膏，在不斷攪拌下，加入流浸膏8倍量體積的乙醇，充分混合攪拌，然后靜置冷藏，待結(jié)晶析出，濾過(guò)，沉淀用水溶解后，用乙醇重結(jié)晶一次。沉淀干燥，粉碎，與奧扎格雷混合均勻，取交聯(lián)聚維酮PVPP2.35g與CMC-Na0.5g混勻，取一半與藥粉混勻，用1.5％的K30無(wú)水乙醇液作粘合劑，制料、整粒，剩余一半交聯(lián)聚維酮PVPP2.35g與CMC-Na0.5g混勻的混合粉加于制好的粒子中，壓片，即得分散片。
實(shí)施例20紅花提取物100份、奧扎格雷18份(份為公斤或克)取紅花提取物，加奧扎格雷、加12％乳糖混勻，制粒，干燥，整粒、包裝，即得顆粒劑。
實(shí)施例21紅花提取物600份、奧扎格雷10份(份為公斤或克)取紅花提取物，加入奧扎格雷，混勻，干燥，加入2％硬脂酸鎂、甜菊甙適量，壓片，即得口含片。
實(shí)施例22紅花提取物2000份、奧扎格雷26份(份為公斤或克)取適量K-卡拉膠，槐豆膠，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入流浸膏，混合均勻，在40℃的溫度下溫浸2小時(shí)。將紅花提取物與奧扎格雷混勻，緩慢的加入膠體溶液中，攪拌混合均勻；另取蔗糖、檸檬酸及山梨酸鉀，用適量的水溶解，過(guò)濾，加入上述膠體溶液中，加水至規(guī)定量，混合均勻，過(guò)膠體磨，分裝，即得口服凝膠劑。制劑中奧扎格雷的含量為標(biāo)示量的103.5％。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由紅花10～10000份與奧扎格雷1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的紅花提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由紅花10～5000份與奧扎格雷5～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的紅花提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
3.按照權(quán)利要求1-2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它由紅花100～3000份與奧扎格雷10～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的紅花提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
4.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括小水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其它藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
6.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按重量百分比計(jì)算制劑中黃酮類成分的含量占注射劑或口服制劑中扣除奧扎格雷和輔料量和水分量后的總固體量不低于5％；注射劑中所有可測(cè)的來(lái)源于紅花藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的20％；制劑中奧扎格雷含量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
7.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于取紅花，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得紅花粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、有機(jī)溶劑萃取法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得紅花精提物，將紅花粗提物或紅花精提物與奧扎格雷混勻，加入不同的輔料用常規(guī)的方法制備成需要的制劑。
8.按照權(quán)利要求7所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于紅花提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
9.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明具有抗血小板聚集，擴(kuò)張血管，增加冠脈血流量、降低心肌興奮性和傳導(dǎo)性，抗心肌缺血，改善微循環(huán)等功能。
10.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物在制備治療血栓性腦梗死、冠心病、心絞痛、脈管炎等心腦血管疾病及腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙藥物中的應(yīng)用。
11.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于含量測(cè)定是采用高效液相色譜法、薄層色譜掃描法、分光光度法、滴定法中的一種或幾種測(cè)得的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，它由紅花或紅花提取物和奧扎格雷組方，制成包括注射劑、口服制劑等藥劑學(xué)上可以接受的制劑；用本發(fā)明的制備方法及質(zhì)量控制方法控制實(shí)現(xiàn)的制劑工藝合理可行，療效確切，質(zhì)量可控，可直接用于大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1915270SQ20051009312
公開(kāi)日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2005年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:北京奇源益德藥物研究所