專利名稱：：鹽酸頭孢吡肟與l-精氨酸混粉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種制備鹽酸頭孢吡肟與L-精氨酸混粉的方法，尤其涉及通過凍干法制備鹽酸頭孢吡肟與L-精氨酸的混粉產(chǎn)品，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。技術(shù)背景鹽酸頭孢吡肟為第四代注射用頭孢菌素，由美國布邁-施貴寶公司研制開發(fā)，具有抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，對e-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高，用藥耐受性好的特點(diǎn)。臨床上用于治療嚴(yán)重感染，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>鹽酸頭孢吡肟酸性較強(qiáng)，直接注射到人體內(nèi)會產(chǎn)生疼痛。在實(shí)際應(yīng)用中，鹽酸頭孢吡肟常與L-精氨酸按約5:3的比例混合制成混粉，溶解后水溶液PH值在3.5-7.0之間?，F(xiàn)有技術(shù)中公開報(bào)道的制備鹽酸頭孢吡肟與L-精氨酸混粉的方法有如下幾種專利WO2006106529公開了鹽酸頭孢吡肟與L-精氨酸的水溶液通過噴霧干燥得到混粉產(chǎn)品，此方法對設(shè)備的要求嚴(yán)格，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。專利WO2005094800公開了一種通過向鹽酸頭孢吡肟與L-精氨酸的水溶液加入有機(jī)溶劑結(jié)晶出混粉產(chǎn)品的方法，此方法所得產(chǎn)品收率偏低且需要使用大量的有機(jī)溶劑。專利US5401842、EP0587121公開了鹽酸頭孢吡肟二水合物與L-精氨酸通過物理混合得到混粉產(chǎn)品的方法；專利US5244891公開了鹽酸頭孢吡肟一水合物與L-精氨酸通過物理混合得到混粉產(chǎn)品的方法。物理混合需要特殊的混粉設(shè)備，且鹽酸頭孢吡肟與L-精氨酸的密度、粉體流動性對混粉的均一性會產(chǎn)生影響。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種簡單且適于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸頭孢吡肟與L-精氨酸混粉產(chǎn)品的制備方法。發(fā)明概述本發(fā)明采用凍干法制備鹽酸頭孢吡肟與L-精氨酸混粉。凍干是將含水物質(zhì)先凍結(jié)成固態(tài)，而后使其中的水分從固態(tài)升華成氣態(tài)，以除去水分而保持物質(zhì)的方法。凍干法廣泛應(yīng)用于抗生素和其它藥品的生產(chǎn)中，其優(yōu)點(diǎn)在于不破壞對熱不穩(wěn)定的物質(zhì)，凍干產(chǎn)品溶解速度快。發(fā)明詳述本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種鹽酸頭孢吡后與L-精氨酸混粉的制備方法，其特征是將鹽酸頭孢吡肟與L-精氨酸溶解后通過凍干工藝得到均一的產(chǎn)品，具體步驟如下(1)控溫020。C,將鹽酸頭孢吡肟與L-精氨酸按重量比(1.65-1.70):1制成20-30。/owt的水溶液，調(diào)節(jié)料液pH至4.0-6.0，用0.224m濾膜過濾至凍干箱中；(2)在2-3小時(shí)內(nèi)降溫至-45-55。C或者更低，保持23小時(shí)；(3)開啟真空并達(dá)到壓力0.10mbar0.30mbar真空干燥，將設(shè)定溫度升至-100。C，維持至少2小時(shí)，然后再將設(shè)定溫度升至1020°C，維持至少10小時(shí)以保證水分升華徹底；(4)升溫至3045。C干燥至水分小于3.0%wt即得。所述的鹽酸頭孢吡肟是指鹽酸頭孢吡肟一水合物、鹽酸頭孢吡肟二水合物或鹽酸頭孢吡肟無水物之一或者組合。所述L-精氨酸采用直接從市場上購得的商品化L-精氨酸。采用本發(fā)明所述方法不需要使用有機(jī)溶劑，對環(huán)境的污染很低，凍干工藝收率穩(wěn)定，成本較低；且制得的凍干混粉產(chǎn)品均一性良好，溶解速度快，化學(xué)質(zhì)量穩(wěn)定，適合大規(guī)模生產(chǎn)需要。具體實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步說明，但不限制本發(fā)明。實(shí)施例1控溫05'C,向200ml注射用水中加入鹽酸頭孢吡肟35g，溶解后加入L-精氨酸20.72g調(diào)節(jié)料液pH至4.42，通過0.22Pm濾膜過濾至凍干箱中。2-3小時(shí)降溫至-55'C，保持2小時(shí)。開啟真空并達(dá)到O.100.30mbar進(jìn)行真空干燥，將設(shè)定溫度升至-l(TC，維持3小時(shí)，將設(shè)定溫度升至15'C，維持12小時(shí)使水分升華徹底。升溫至45'C干燥3小時(shí)，檢測水分為2.17%,降溫至20。C，得產(chǎn)品54.21g。實(shí)施例2控溫1015°C，向70ml注射用水中加入鹽酸頭孢吡肟一水合物14g，溶解后加入L-精氨酸8.48g調(diào)節(jié)料液pH至5.85，通過0.224m濾膜過濾至凍干箱中。2-3小時(shí)降溫至-50°C，保持3小時(shí)。開啟真空并達(dá)到O.100.30mbar進(jìn)行真空干燥，將設(shè)定溫度升至OT:,維持2小時(shí)，將設(shè)定溫度升至2(TC，維持10小時(shí)以保證水分升華徹底。升溫至4(TC干燥4小時(shí)檢測水分為1.96%,降溫至20°C，得產(chǎn)品21.69g。實(shí)施例3控溫1520°C，向400ml注射用水中加入鹽酸頭孢吡肟一水合物70g，溶解后加入L-精氨酸41.52g調(diào)節(jié)料液pH至4.80，通過0.22^11濾膜過濾至凍干箱中。2-3小時(shí)降溫至-45°C,保持3小時(shí)。開啟真空并達(dá)到0.100.30油ar進(jìn)行真空干燥，將設(shè)定溫度升至-IO'C，維持2小時(shí)，將設(shè)定溫度升至l(TC,維持12小時(shí)以保證水分升華徹底。升溫至30。C干燥5小時(shí)檢測水分為2.40%，降溫至20°C，得產(chǎn)品108.70g。實(shí)施例4控溫510°C，向90ml注射用水中加入鹽酸頭孢吡肟二水合物17.80g，溶解后加入L-精氨酸10.47g調(diào)節(jié)料液pH至5.46，通過0.22toi濾膜過濾至凍干箱中。2-3小時(shí)降溫至-47。C，保持3小時(shí)。開啟真空并達(dá)到O.100.30mbar進(jìn)行真空干燥，將設(shè)定溫度升至-7。C，維持2小時(shí)，將設(shè)定溫度升至12。C，維持ll小時(shí)以保證水分升華徹底。升溫至38T:干燥5小時(shí)檢測水分為1.83%，降溫至20°C，得產(chǎn)品27.80g。實(shí)施例5控溫1015°C,向80ml注射用水中加入鹽酸頭孢吡肟一水合物17.50g，溶解后加入L-精氨酸10.35g調(diào)節(jié)料液pH至4.20,通過0.22toi濾膜過濾至凍干箱中。2-3小時(shí)降溫至-50°C，保持2小時(shí)。開啟真空并達(dá)到O.100.30mbar進(jìn)行真空干燥，將設(shè)定溫度升至-6。C，維持2小時(shí)，將設(shè)定溫度升至15°C，維持10小時(shí)以保證水分升華徹底。升溫至35。C干燥5小時(shí)檢測水分為2.23%，降溫至2(TC，得產(chǎn)品26.97g。-表l、本發(fā)明方法所得產(chǎn)品質(zhì)量及28'C長期存放的穩(wěn)定性變化<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>*基于無水物，無精氨酸計(jì)。權(quán)利要求1、一種鹽酸頭孢吡肟與L-精氨酸混粉的制備方法，其特征是將鹽酸頭孢吡肟與L-精氨酸溶解后通過凍干工藝得到均一的產(chǎn)品，具體步驟如下(1)控溫0～20℃，將鹽酸頭孢吡肟與L-精氨酸按重量比1.65-1.70∶1的比例制成20-30％wt的水溶液，調(diào)節(jié)料液pH至4.0-6.0，用0.22μm濾膜過濾至凍干箱中；(2)在2-3小時(shí)內(nèi)降溫至-45～-55℃或者更低，保持2～3小時(shí)；(3)開啟真空并達(dá)到壓力0.10mbar～0.30mbar真空干燥，將設(shè)定溫度升至-10～0℃，維持至少2小時(shí)，然后再將設(shè)定溫度升至10～20℃，維持至少10小時(shí)以保證水分升華徹底；(4)升溫至30～45℃干燥至水分小于3.0％wt即得。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述鹽酸頭孢吡肟與L-精氨酸混粉的制備方法，其特征是所述的鹽酸頭孢吡肟包括鹽酸頭孢吡肟一水合物、鹽酸頭孢吡肟二水合物或鹽酸頭孢吡肟無水物之一或者組合。全文摘要本發(fā)明涉及一種制備鹽酸頭孢吡肟與L-精氨酸混粉的方法。將鹽酸頭孢吡肟溶解于注射用水中，加入L-精氨酸，調(diào)節(jié)pH至4.0-6.0，通過0.22μm濾膜過濾，經(jīng)過凍干后得到鹽酸頭孢吡肟與L-精氨酸混粉產(chǎn)品。通過凍干所得產(chǎn)品混粉均一性良好，溶解速度快，產(chǎn)品含量、水分、pH值等主要質(zhì)量指標(biāo)穩(wěn)定。文檔編號A61K47/16GK101239065SQ20081001513公開日2008年8月13日申請日期2008年3月12日優(yōu)先權(quán)日2008年3月12日發(fā)明者杜海生,王勇進(jìn),范美菊申請人:齊魯安替制藥有限公司