專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是亟待解決的人類醫(yī)學問題。HCV被認為是大多數(shù)非甲非乙型肝炎的原因，據(jù)估計全球人類血清流行率為3% [A. Alberti et al. , “ Natural History of H印atitis C, “ Τ. Hepatology. 31.，(Supp 1. 1)，pp. 17-24(1999)]。僅在美國，近四百萬人已被感染[M.J.Alter et al.，“ The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United StateS, Gastroenterol. Clin. North Am. ,23, pp.437-455 (1994)； Μ. J. Alter" Hepatitis C Virus Infection in the United States, " J. HepatoloRY, 31.，(Suppl. 1)，pp. 88-91 (1999)]。一旦首次暴露于HCV，只有約20 %的被感染個體發(fā)展為急性臨床肝炎，而其他人似乎自發(fā)地消除感染。不過在幾乎70%的情形中，病毒建立起持續(xù)數(shù)十年的慢性感染 [S.Iwarson, ” The Natural Course of Chronic Hepatitis， ” FEMS Microbiology Reviews,14，pp.201-204(1994) ；D.Lavanchy, “ Global Surveillance and Control of Hepatitis C，“ J. Viral Hepatitis, 6，pp. 35-47 (1999) 。這通常導致復發(fā)性和進行性惡化的肝部炎癥，經(jīng)常引起更加嚴重的疾病狀態(tài)，例如肝硬化和肝細胞癌 [M. C. Kew, “ Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma “ , FEMS MicrobioloRY Reviews,14, pp.211-220 (1994) ；I.Saito et.al. , " Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Natl. Acad. Sci.USA,87,pp. 6547-6M9(1990)]。據(jù)估計世界上有一億七千萬人感染有HCV。今后十年， 隨著更大比例目前被感染的患者進入他們感染的第三個十年，歸因于丙型肝炎的死亡數(shù)量預期顯著增加。不幸的是，還沒有廣泛有效的治療能削弱慢性HCV的進展。目前沒有任何完全令人滿意的抗-HCV劑或治療。干擾素被用于治療HCV，以及聚乙二醇化干擾素，它們也可以與利巴韋林聯(lián)合給藥。任何含有干擾素的治療方案已知具有顯著的副作用，因而對于治療丙型肝炎病毒的安全有效的口服療法存在尚未滿足的醫(yī)學需求。而且，有效抗-HCV疫苗的前景尚不明朗。VX-950是一種競爭性、可逆性擬肽HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑，穩(wěn)態(tài)結(jié)合常數(shù) (ki，)為 3nM(Ki 為 8nM) [W0 02/018369]。
權(quán)利要求
1.一種固體分散體，包含無定形VX-950和聚合物，其中所述固體分散體是通過噴霧干燥獲得的，并且所述聚合物存在的量為約10重量％至約80重量％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的固體分散體，進一步包含一種或多種表面活性劑或者惰性的藥學上可接受的物質(zhì)。
3.權(quán)利要求1的固體分散體，其中少于40%的VX-950是結(jié)晶形式的。
4.權(quán)利要求1的固體分散體，其中所述VX-950基本上沒有結(jié)晶性VX-950。
5.權(quán)利要求1的固體分散體，其中所述聚合物是一種或一種以上水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。
6.權(quán)利要求1的固體分散體，其中包含在所述固體分散體中的VX-950相對于沒有聚合物存在的VX-950而言提高了物理或化學穩(wěn)定性。
7.權(quán)利要求1的固體分散體，其中固體分散體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高于凈無定形VX-950 的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
8.權(quán)利要求1的固體分散體，其中包含在固體分散體中的所述VX-950的松弛率低于凈無定形VX-950的松弛率。
9.權(quán)利要求1的固體分散體，其中所述聚合物的含量足以在所述固體分散體的給藥之后，大鼠血液中的VX-950水平比不包括聚合物的VX-950給藥的觀測水平高出至少20%。
10.權(quán)利要求9的固體分散體，其中受試大鼠血液中的VX-950水平比不包括聚合物的 VX-950給藥的觀測水平高出至少200%。
11.權(quán)利要求9的固體分散體，其中受試大鼠血液中的VX-950水平比不包括聚合物的 VX-950給藥的觀測水平高出至少400%。
12.權(quán)利要求1的固體分散體，其中所述聚合物是羥丙基甲基纖維素HPMC。
13.權(quán)利要求1的固體分散體，其中所述聚合物是羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯 HPMCAS0
14.權(quán)利要求1的固體分散體，其中所述聚合物的含量為約70重量％。
15.權(quán)利要求1的固體分散體，其中所述聚合物的含量為約50重量％。
16.權(quán)利要求1的固體分散體，其中所述聚合物的含量為約49.5重量％。
17.權(quán)利要求1的固體分散體，包含表面活性劑。
18.權(quán)利要求17的固體分散體，其中所述表面活性劑是月桂基硫酸鈉或維生素E TPGS0
19.權(quán)利要求17的固體分散體，其中所述表面活性劑的含量為約0.1至約15%。
20.權(quán)利要求19的固體分散體，其中所述表面活性劑的含量為約1至約5%。
21.權(quán)利要求1的固體分散體，其中至少80重量％的VX-950是無定形形式。
22.權(quán)利要求21的固體分散體，其中基本上所有的VX-950都是無定形形式。
23.權(quán)利要求1的固體分散體，其中所述VX-950是L-異構(gòu)體與D-異構(gòu)體的混合物。
24.權(quán)利要求1的固體分散體，其中VX-950是基本上純的L-異構(gòu)體。
25.藥物組合物，包含通過噴霧干燥獲得的無定形VX-950的固體分散體，其中所述固體分散體包含其存在的量為約10重量％至約80重量％的聚合物。
26.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述無定形VX-950基本上沒有結(jié)晶性VX-950。
27.權(quán)利要求沈的藥物組合物，包含無定形VX-950和一種或多種表面活性劑、惰性的藥學上可接受的物質(zhì)或者藥學上可接受的載體，其中所述藥物組合物是通過噴霧干燥獲得的固體分散體。
28.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述聚合物是一種或一種以上水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。
29.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中包含在所述固體分散體中的VX-950相對于結(jié)晶性 VX-950而言提高了物理或化學穩(wěn)定性。
30.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中固體分散體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高于凈無定形 VX-950的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
31.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中包含在所述固體分散體中的VX-950的松弛率低于凈無定形VX-950的松弛率。
32.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述聚合物存在的量足以在所述固體分散體的給藥之后，使大鼠血液中的VX-950水平比不包括聚合物的VX-950給藥的觀測水平高出至少 20%。
33.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述聚合物存在的量足以在所述固體分散體的給藥之后，使受試大鼠血液中的VX-950水平比不包括聚合物的VX-950給藥的觀測水平高出至少200%。
34.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述聚合物存在的量足以在所述固體分散體的給藥之后，使受試大鼠血液中的VX-950水平比不包括聚合物的VX-950給藥的觀測水平高出至少400%。
35.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述聚合物是HPMC。
36.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述聚合物是HPMCAS。
37.藥物組合物，包含VX-950的無定形固體分散體，其中所述VX-950構(gòu)成所述藥物組合物的約30-75% wt/Wt，一種或多種選自HPMC和HPMCAS的聚合物，其中所述聚合物構(gòu)成所述藥物組合物的約 30-75% wt/wt，和表面活性劑，其中所述表面活性劑構(gòu)成所述藥物組合物的約0. 5-2% wt/wt, 其中所述藥物組合物是通過噴霧干燥獲得的固體分散體。
38.權(quán)利要求37的藥物組合物，其中所述聚合物是HPMC。
39.權(quán)利要求37的藥物組合物，其中所述聚合物是HPMCAS。
40.權(quán)利要求37的藥物組合物，其中所述表面活性劑是月桂基硫酸鈉或維生素E TPGS0
41.權(quán)利要求37的藥物組合物，其中所述VX-950構(gòu)成所述藥物組合物的約49. 5% wt/wt,所述聚合物是HPMC，構(gòu)成所述藥物組合物的約49. 5% wt/wt,所述表面活性劑是月桂基硫酸鈉或維生素E TPGS，構(gòu)成所述藥物組合物的約wt/Wt。
42.權(quán)利要求37的藥物組合物，其中所述VX-950構(gòu)成所述藥物組合物的約49. 5% wt/wt,所述聚合物是HPMCAS，構(gòu)成所述藥物組合物的約49. 5% wt/wt,所述表面活性劑是月桂基硫酸鈉或維生素E TPGS，構(gòu)成所述藥物組合物的約wt/
43.藥物組合物，包含VX-950，其中所述VX-950占藥物組合物約70% wt/wt, 選自HPMC和HPMCAS的聚合物，它構(gòu)成所述藥物組合物的約wt/wt，和選自月桂基硫酸鈉和維生素E TPGS的表面活性劑，它構(gòu)成所述藥物組合物的約 wt/wt,其中所述藥物組合物是通過噴霧干燥獲得的固體分散體。
44.藥物組合物，包含水懸液，包含無定形VX-950粒子和聚合物溶液，所述聚合物選自HPMC和HPMCAS， 其中所述藥物組合物是通過噴霧干燥獲得的固體分散體，并且所述聚合物存在的量為約10重量％至約80重量％。
45.權(quán)利要求44的藥物組合物，進一步包含表面活性劑，所述表面活性劑是溶液或 VX-950粒子的組分或者二者皆是。
46.權(quán)利要求45的藥物組合物，其中所述表面活性劑選自SLS和維生素ETPGS0
47.權(quán)利要求44的藥物組合物，其中所述聚合物是溶液或VX-950粒子的組分或者二者皆是。
48.權(quán)利要求44的藥物組合物，其中所述水懸液包含約0.1至約20%的表面活性劑，按重量計。
49.權(quán)利要求44的藥物組合物，其中所述水懸液包含約lmg/ml至約100mg/ml的無定形VX-950，按重量計。
50.權(quán)利要求44的藥物組合物，其中所述水懸液包含約0.1 %至約2. 0%的聚合物，按重量計。
51.權(quán)利要求50的藥物組合物，其中所述水懸液包含約1重量％的聚合物。
52.制備無定形形式的VX-950的方法，包括形成包含VX-950和聚合物的混合物，其中所述聚合物存在的量為約10重量％至約80重量％ ；噴霧干燥所述混合物，生成固體分散體。
53.權(quán)利要求52的方法，包括合并VX-950和適合的溶劑，生成混合物，然后噴霧干燥所述混合物，得到無定形形式的VX-950的固體分散體。
54.權(quán)利要求52的方法，其中所述聚合物選自HPMC和HPMCAS。
55.權(quán)利要求52的方法，其中所述聚合物在所述固體分散體中的含量為約30%至約 70%，按重量計。
56.權(quán)利要求52的方法，其中所述混合物進一步包含表面活性劑。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中所述表面活性劑是月桂基硫酸鈉SLS或維生素E TPGS0
58.根據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中所述溶劑包含亞甲基氯。
59.權(quán)利要求53的方法，其中所述溶劑包含丙酮。
60.權(quán)利要求53的方法，其中所述溶劑包含約O%至約30 %的丙酮和約70 %至約100%的亞甲基氯。
61.權(quán)利要求53的方法，其中所述溶劑包含約0%至約40%的丙酮和約60%至約 100%的亞甲基氯。
62.按照權(quán)利要求53的方法制備的固體分散體。
63.無定形VX-950在制備用于治療哺乳動物HCV感染的藥物中的用途，所述無定形 VX-950為權(quán)利要求1所述的固體分散體形式。
64.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散體在制備用于治療哺乳動物HCV感染的藥物中的用途。
65.根據(jù)權(quán)利要求64的用途，其中所述藥物中進一步包含選自如下的附加成分免疫調(diào)控劑；抗病毒劑；另一種HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑；另一種IMPDH抑制劑；HCV生命周期中除NS3/4A蛋白酶以外的靶的抑制劑；內(nèi)部核糖體進入的抑制劑；廣譜病毒抑制劑；細胞色素P-450抑制劑；或者它們的組合。
66.包含權(quán)利要求1的固體分散體的藥物包裝或藥盒。
67.根據(jù)權(quán)利要求1的固體分散體，其中所述聚合物存在的量是約30-75%wt/wt0
68.根據(jù)權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述聚合物存在的量是約30-75%wt/wt0
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別是一種固體分散體，包含無定形VX-950和聚合物，其中所述固體分散體是通過噴霧干燥獲得的，并且所述聚合物存在的量為約10重量％至約80重量％。本發(fā)明還涉及制備無定形形式的VX-950的方法。
文檔編號A61K45/06GK102512372SQ20111030132
公開日2012年6月27日 申請日期2005年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月8日
發(fā)明者K·丁南哈特, M·莫菲, P·康奈利, P·赫特, R·N·帕尼庫奇, 崔勇 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司