專利名稱：用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物及其制備方法，屬于醫(yī)學(xué)外科用材料制備的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
人的骨骼、牙齒等硬組織，因疾病或外傷等導(dǎo)致硬組織缺損，需要人工材料進(jìn)行修復(fù)或矯治。這類修復(fù)材料包括金屬、無機(jī)材料、高分子材料等。
不銹鋼或鈦合金制成的骨修復(fù)材料強(qiáng)度高，成本較低，使用頻率很高，但可能出現(xiàn)應(yīng)力遮擋，很可能導(dǎo)致骨吸收，使骨愈合延緩，且組織相容性不太好，還可導(dǎo)致炎性反應(yīng)等。
羥基磷灰石、磷酸三鈣是常用的生物陶瓷，磷酸鈣類骨水泥也常用于硬組織修復(fù)，它具有較好的生物相容性，羥基磷灰石還具有誘導(dǎo)成骨作用，但質(zhì)地太脆。有人將骨形成蛋白(BMP)與羥基磷灰石復(fù)合，這種材料可加快骨愈合，但脆性大。文獻(xiàn)中的磷酸鈣類生物陶瓷通常是需要進(jìn)行高溫?zé)Y(jié)才能得到，無疑增加了加工步驟和成本，且這類材料生物降解速度較慢。
在高分子材料中，由甲基丙烯酸甲酯等組成的復(fù)合骨水泥也是目前應(yīng)用很廣的硬組織修復(fù)材料。骨水泥具有較好的生物相容性，但脆性大，硬度高，材料與機(jī)體組織的結(jié)合不牢，不能被機(jī)體吸收。
另一種硬組織修復(fù)材料是可吸收高分子材料，主要是聚酯類高分子。但是，由于高分子材料在機(jī)體內(nèi)逐步降解產(chǎn)生酸性小分子化合物，可能出現(xiàn)非菌性炎性反應(yīng)。為了加快骨愈合，將骨生長(zhǎng)因子與高分子材料復(fù)合已有報(bào)道。結(jié)果顯示，骨形成蛋白(BMP)與聚乳酸類高分子的復(fù)合材料可誘導(dǎo)骨合成。
為了改善可吸收硬組織修復(fù)材料的力學(xué)性能等，有人將高溫?zé)Y(jié)的羥基磷灰石(HAP)或磷酸三鈣與聚酯類高分子材料混合，這種材料的高分子部分可以降解吸收，而HAP部分具有X-射線顯示功能。但是羥基磷灰石的生物吸收性能不好，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)較大的未及時(shí)降解的羥基磷灰石顆粒，所以會(huì)影響骨愈合速度和功能。而且由于HAP生物降解困難，對(duì)消除可吸收骨修復(fù)材料可能導(dǎo)致的炎性反應(yīng)是不利的。當(dāng)然，在這種無機(jī)-有機(jī)高分子復(fù)合材料中加入骨形成蛋白(BMP)可加快骨細(xì)胞的分化和生長(zhǎng)，誘導(dǎo)骨合成，加快骨愈合。
道(DOW)化學(xué)公司將未經(jīng)高溫?zé)Y(jié)的羥基磷灰石或磷酸三鈣與可吸收高分子材料混合制備多孔骨修復(fù)材料。文獻(xiàn)中沒有詳細(xì)說明這種材料有明顯誘導(dǎo)骨生長(zhǎng)作用，對(duì)骨合成不利，延緩骨愈合。

發(fā)明內(nèi)容
(1)發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供具有促進(jìn)硬組織生成、良好生物相容性的多種結(jié)構(gòu)形狀的用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物及其制備方法。
(2)技術(shù)方案本發(fā)明的用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物的制備方法。該材料包括生物可吸收高分子、未燒結(jié)的磷酸鈣鹽、骨生長(zhǎng)因子等，其中按重量百分比計(jì)算，生物可吸收高分子占材料總重量的10％～90％，未燒結(jié)的磷酸鈣鹽占材料總重量的5％～80％，骨生長(zhǎng)因子占材料總重量的0.000001％～10％。
用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物中的磷酸鈣鹽是低溫合成的未經(jīng)燒結(jié)的羥基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、磷酸三鈣(Ca3(PO4)2)、焦磷酸鈣(Ca2P2O7)，磷酸氫鈣(CaHPO4)、磷酸氫鈣二水合物(CaHPO4.2H2O)中的一種或其中兩種或多種磷酸鈣鹽的混合物，其粒度小于100微米。
用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物中的生物可吸收高分子可以是合成高分子，天然高分子，或天然高分子和合成高分子的共混物。合成高分子是聚-L-乳酸、聚-(D，L)-乳酸、聚羥基乙酸、聚己內(nèi)酯、聚丁內(nèi)酯、聚戊內(nèi)酯、聚酯二氧雜環(huán)己烷、聚酸酐、聚-α-氨基酸中的一種或者是至少以下兩種單體的共聚物L(fēng)-乳酸、D，L-乳酸、羥基乙酸、己內(nèi)酯、丁內(nèi)酯、戊內(nèi)酯、氨基酸，或是它們的共混物，其重均分子量為5萬-150萬。天然高分子是甲殼素、甲殼素衍生物、殼聚糖、殼聚糖衍生物、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸衍生物、硫酸軟骨素、膠原、角叉膠、藻酸鈉、藻酸鈣、明膠、瓊脂、葡聚糖、纖維蛋白、纖維蛋白原、絲蛋白、角質(zhì)蛋白、酪蛋白、白蛋白、彈性蛋白中的一種或是它們的衍生物、或是其中兩種或多種的共混物。生物可吸收高分子是兩種或多種高分子的混合物時(shí)，其中一種還可以是可吸收纖維狀材料，如短切纖維、長(zhǎng)纖維、紗線、無紡布、編織品、其它紡織品。
用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物中的骨生長(zhǎng)因子是異種骨形成蛋白或人基因重組骨形成蛋白(BMP)，也可以是BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8，生長(zhǎng)/分化因子GDF-5、GD-6、GDF-7或其中兩種或多種的混合物，或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、胰島素樣生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，或其中兩種或多種的混合物。
用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物，其中還可以含有一種或多種以下微量添加劑抗生素、免疫抑制劑、抗菌劑、激素、維生素、氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、酶，添加劑含量小于5％。
用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物的制備方法是將未燒結(jié)的磷酸鈣鹽、生物可吸收高分子、骨生長(zhǎng)因子等分散在所采用的一種高分子的良溶劑中進(jìn)行混合，得到混合物，然后加入到模具中，冷凍干燥，或在模壓成型機(jī)上50℃以下模壓后冷凍干燥，消毒，得到各種形狀的多孔硬組織修復(fù)材料?；?qū)⒒旌衔锛尤氲剿捎玫母叻肿拥姆橇既軇┲形龀觯蚪?jīng)粉碎或加入到模具中在模壓成型機(jī)上50℃以下模壓，再經(jīng)真空干燥和消毒，得到顆粒狀或其它形狀的硬組織修復(fù)材料。
用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物的制備方法還可以是將未燒結(jié)的磷酸鈣鹽、生物可吸收高分子分散在所采用的一種高分子的良溶劑中進(jìn)行混合，得到混合物，然后加入到模具中，冷凍干燥，或在模壓成型機(jī)上50℃以下模壓后冷凍干燥，得到各種形狀的多孔復(fù)合材料，或?qū)⒒旌衔锛尤氲椒橇既軇┲形龀?，或?jīng)粉碎，真空干燥，得到復(fù)合材料，然后，將骨生長(zhǎng)因子分散在溶劑中，并與多孔復(fù)合材料或其它形狀復(fù)合材料進(jìn)行混合，經(jīng)真空干燥和消毒，得到各種形狀硬組織修復(fù)材料。
用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物的制備方法還可以是將未燒結(jié)的磷酸鈣鹽、生物可吸收高分子、致孔劑混合，分散在所采用的一種高分子的良溶劑中進(jìn)行混合，得到混合物，然后加入到模具中，冷凍干燥，或在模壓成型機(jī)上50℃以下模壓后冷凍干燥，在溶劑中瀝洗出致孔劑，干燥，得到各種形狀的多孔復(fù)合材料，或?qū)⒒旌衔锛尤氲椒橇既軇┲形龀?，?jīng)粉碎、瀝洗致孔劑、真空干燥，得到多孔顆粒狀復(fù)合材料，然后，將骨生長(zhǎng)因子分散在溶劑中，并與多孔復(fù)合材料或其它形狀復(fù)合材料進(jìn)行混合，經(jīng)真空干燥和消毒，得到各種形狀硬組織修復(fù)材料。致孔劑可以是溶于水的化合物或高分子，可以是鹽、糖、聚乙烯醇、聚氧乙烯等。
(3)技術(shù)效果(1)本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)(2)本發(fā)明提供的活性硬組織修復(fù)材料具有加快骨愈合，易于吸收的特征。臨床用于硬組織缺損的修復(fù)，可獲得良好的效果。
(3)本發(fā)明采用未燒結(jié)的磷酸三鈣或羥基磷灰石等，省略了高溫?zé)Y(jié)步驟，提高了工作效率。且未燒結(jié)的磷酸鈣鹽易被機(jī)體吸收，提高了硬組織修復(fù)材料的生物降解吸收功能，可以有效地控制材料的炎性反應(yīng)，提高生物相容性。
(4)本發(fā)明硬組織修復(fù)材料采用骨形成蛋白(BMP)等作為促進(jìn)骨愈合的骨生長(zhǎng)因子，可促進(jìn)骨合成，加快骨愈合。
(5)本發(fā)明將生物可吸收高分子、未燒結(jié)的磷酸鈣鹽、骨生長(zhǎng)因子分散在溶劑中進(jìn)行混合，然后加入到模具中冷凍干燥，或在另一種不良溶劑中析出，除去溶劑即得到多孔或顆粒狀硬組織修復(fù)材料。這種制備方法，設(shè)備簡(jiǎn)單，操作容易，成本低。
(6)本發(fā)明將生物可吸收高分子、可吸收的高分子纖維、未燒結(jié)的磷酸鈣鹽、骨生長(zhǎng)因子混合制得的多孔或致密的硬組織修復(fù)材料，具有很高的強(qiáng)度，可用于承力部位的硬組織缺損的修復(fù)和固定。
(7)本發(fā)明將生物可吸收高分子、未燒結(jié)的磷酸鈣鹽、骨生長(zhǎng)因子混合制得的修復(fù)材料，通過設(shè)計(jì)不同模具或機(jī)械加工，可制得與硬組織生理解剖結(jié)構(gòu)相適應(yīng)的修復(fù)材料。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明是以未燒結(jié)的磷酸鈣鹽、骨生長(zhǎng)因子、生物可吸收高分子為原料。
上述生物可吸收高分子是聚-L-乳酸、聚-(D，L)-乳酸、聚羥基乙酸、聚己內(nèi)酯、聚丁內(nèi)酯、聚戊內(nèi)酯、聚酯二氧雜環(huán)己烷、或其中兩者的混合物，或其中兩者的共聚物如L-乳酸-co-(D，L)-乳酸共聚物、羥基乙酸-乳酸共聚物等；生物可吸收高分子也可以是殼聚糖、膠原、角叉膠、藻酸鈉、藻酸鈣等。
上述未燒結(jié)的磷酸鈣鹽是低溫合成的羥基磷灰石和磷酸三鈣，經(jīng)干燥，球磨粉碎得到粒度小于100微米的粉狀材料。
上述骨生長(zhǎng)因子是骨形成蛋白(BMP)等。
將生物可吸收高分子、未燒結(jié)的磷酸鈣鹽、骨生長(zhǎng)因子分散在溶劑中并進(jìn)行混合，然后加入到模具中，或在另一種不良溶劑中析出，除去溶劑后得到硬組織修復(fù)材料。
本發(fā)明所提出的硬組織修復(fù)材料可以用于各種骨缺損的修復(fù)、替代，如外傷引起的缺損，感染、畸形、腫瘤等引起的缺損。合適形狀和大小的硬組織修復(fù)材料可用于整形外科、口腔外科、神經(jīng)外科、顱頜面外科等手術(shù)的硬組織修復(fù)，如骨內(nèi)外固定、骨折和骨不連修復(fù)。
實(shí)施例1硬組織修復(fù)材料的制備可吸收合成高分子材料可采用聚-L-乳酸、聚-(D，L)-乳酸、聚羥基乙酸、聚己內(nèi)酯、聚丁內(nèi)酯、聚戊內(nèi)酯、聚酯二氧雜環(huán)己烷、聚酸酐中的一種或者是至少以下兩種單體的共聚物L(fēng)-乳酸、(D，L)-乳酸、羥基乙酸、己內(nèi)酯、丁內(nèi)酯、戊內(nèi)酯，或是它們的共混物。例如，將0.6克聚L-乳酸溶于氯仿中，0.4克粒徑為1微米左右未燒結(jié)的羥基磷灰石分散于氯仿中，兩者混合，將1毫克未經(jīng)分離純化的人基因重組骨形成蛋白(BMP)分散于氯仿中，并與前者混合，將上述部分混合液體緩慢注入到含適量慶大霉素的冷的乙醇中，析出復(fù)合材料，真空干燥除去溶劑，適當(dāng)粉碎得到顆粒尺寸為1毫米左右的粒狀材料，經(jīng)環(huán)氧乙烷消毒即得到硬組織修復(fù)材料。
實(shí)施例2硬組織修復(fù)材料的制備骨生長(zhǎng)因子可采用異種骨形成蛋白或人基因重組骨形成蛋白，可以是未經(jīng)分離純化的異種骨形成蛋白、人基因重組骨形成蛋白(BMP)、BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8，生長(zhǎng)/分化因子GDF-5、GD-6、GDF-7或其中兩種或多種的混合物。例如，采用已經(jīng)分離的人基因重組骨形成蛋白-2(BMP-2)。將0.85克重均分子量為15萬的聚L-乳酸溶于二氧六環(huán)中，0.15克粒徑為1微米左右未燒結(jié)的羥基磷灰石和1毫克BMP-2分散于二氧六環(huán)中，兩者混合，并加入適量慶大霉素，將上述混合物注入到型腔——直徑為15毫米和高度為20毫米的圓柱形模具中，-70℃冷凍干燥，環(huán)氧乙烷消毒即得到多孔硬組織修復(fù)材料。
實(shí)施例3硬組織修復(fù)材料的制備未經(jīng)燒結(jié)的磷酸鈣鹽可以采用低溫合成的羥基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、磷酸三鈣(Ca3(PO4)2)、焦磷酸鈣(Ca2P2O7)，磷酸氫鈣(CaHPO4)、磷酸氫鈣二水合物(CaHPO4.2H2O)中的一種或其中兩種或多種磷酸鈣鹽的混合物。例如，采用未經(jīng)燒結(jié)的磷酸三鈣(Ca3(PO4)2)。將0.7克重均分子量為15萬的聚L-乳酸溶于二氧六環(huán)中，將0.2克長(zhǎng)度為3毫米左右的殼聚糖短纖維和0.2克粒徑為1微米左右的未經(jīng)燒結(jié)的磷酸三鈣和1毫克骨形成蛋白分散于二氧六環(huán)中，兩者混合均勻。上述部分混合物注入到型腔——直徑為15毫米和高度為20毫米的圓柱形模具中，-70℃冷凍干燥，環(huán)氧乙烷消毒即得到纖維增強(qiáng)的多孔活性硬組織修復(fù)材料。
實(shí)施例4將0.3克重均分子量為13萬的L-乳酸-co-D，L-乳酸共聚物溶于氯仿中，0.7克粒徑為1微米左右未燒結(jié)的羥基磷灰石分散于氯仿中，兩者混合，將1毫克骨形成蛋白分散于氯仿中，并與前者混合，將上述部分混合液體緩慢注入到含適量慶大霉素的冷的乙醇中，析出復(fù)合材料，加入到型腔-直徑為15毫米的圓柱形模具中模壓，干燥，得到圓柱狀材料，經(jīng)環(huán)氧乙烷消毒即得到硬組織修復(fù)材料。
實(shí)施例5將0.7克重均分子量為13萬的聚L-乳酸溶于二氧六環(huán)，將0.2克粒徑為1微米左右的未經(jīng)燒結(jié)的磷酸三鈣和0.2克長(zhǎng)度為5毫米左右的殼聚糖短纖維和1毫克骨形成蛋白分散其中，混合均勻，得到膏狀物。上述膏狀物注入到型腔——直徑為15毫米的圓柱形模具中，45℃模壓成型，-70℃冷凍干燥，環(huán)氧乙烷消毒即得到纖維增強(qiáng)的活性硬組織修復(fù)材料。
實(shí)施例6將0.7克重均分子量為15萬的聚L-乳酸溶于二氧六環(huán)中，0.3克粒徑為1微米左右的未經(jīng)燒結(jié)的磷酸三鈣分散于二氧六環(huán)中，兩者混合均勻。將混合物注入到型腔——直徑為15毫米和高度為20毫米的圓柱形模具中，-70℃冷凍干燥，得到多孔材料，并經(jīng)機(jī)械加工成高度為2毫米直徑為15毫米的100毫克多孔圓片。將20微升濃度為0.1微克/微升的人基因重組骨形成蛋白BMP-2水溶液滴加到多孔圓片中，室溫干燥，環(huán)氧乙烷消毒，得到多孔活性硬組織修復(fù)材料。
實(shí)施例7配制質(zhì)量百分濃度為15％的牛骨明膠溶液，將1克粒徑為50微米左右的未經(jīng)燒結(jié)的磷酸三鈣和1毫克骨形成蛋白分散在6毫升明膠溶液中，混合均勻，將混合物注入到型腔——直徑為15毫米和高度為20毫米的圓柱形模具中，-70℃冷凍干燥，環(huán)氧乙烷消毒，得到多孔活性硬組織修復(fù)材料。
實(shí)施例8配制質(zhì)量百分濃度為15％的牛骨明膠溶液，將2克粒徑為1微米左右的未經(jīng)燒結(jié)的磷酸三鈣分散在4毫升明膠溶液中，再加入10微升的0.1微克/微升骨形成蛋白水溶液，混合均勻，將混合物注入到型腔——直徑為15毫米和高度為20毫米的圓柱形模具中，-70℃冷凍干燥，環(huán)氧乙烷消毒，得到多孔活性硬組織修復(fù)材料。
實(shí)施例9配制質(zhì)量百分濃度為15％的牛骨明膠水溶液，將2克粒徑為1微米左右的未經(jīng)燒結(jié)的磷酸三鈣分散在4毫升明膠溶液中，再加入20微升的0.001微克/微升骨形成蛋白水溶液，混合均勻，將混合物加入到型腔——直徑為15毫米和高度為20毫米的圓柱形模具中，-70℃冷凍干燥，環(huán)氧乙烷消毒，得到多孔活性硬組織修復(fù)材料。
實(shí)施例10將0.45克重均分子量為15萬的聚L-乳酸溶于二氧六環(huán)，0.55克粒徑為1微米左右的未經(jīng)燒結(jié)的磷酸三鈣和1毫克骨形成蛋白分散于其中，混合均勻。將混合物注入到型腔——直徑為15毫米和高度為20毫米的圓柱形模具中，-70℃冷凍干燥，得到多孔材料，粉碎成粒度為1毫米左右的顆粒材料，環(huán)氧乙烷消毒，得到活性硬組織修復(fù)材料。
實(shí)施例11配制質(zhì)量百分濃度為3％的牛骨明膠水溶液5毫升，將1毫克骨形成蛋白分散于其中，將混合物注入快速攪拌的冷乙醇中，析出含骨形成蛋白的明膠顆粒，顆粒尺寸為1毫米左右，分離干燥得到含骨形成蛋白的明膠顆粒。
將0.7克重均分子量為15萬的聚L-乳酸溶于二氧六環(huán)，將0.2克粒徑為1微米左右的未經(jīng)燒結(jié)的磷酸三鈣分散于其中，將含骨形成蛋白的明膠顆粒0.1克也分散于其中，混合均勻。將混合物注入到型腔——直徑為15毫米和高度為20毫米的圓柱形模具中，-70℃冷凍干燥，環(huán)氧乙烷消毒，得到多孔活性硬組織修復(fù)材料。
實(shí)施例12配制質(zhì)量百分濃度為3％的牛骨明膠水溶液5毫升，將0.1克粒徑為1微米左右的未經(jīng)燒結(jié)的磷酸三鈣分散于其中，加入20微升的0.1微克/微升骨形成蛋白水溶液，混合均勻。將混合物注入快速攪拌的冷乙醇中，析出含骨形成蛋白的明膠-磷酸三鈣顆粒，顆粒尺寸為1毫米左右，分離，冷凍干燥，環(huán)氧乙烷消毒，得到含骨形成蛋白的顆粒狀硬組織修復(fù)材料。
實(shí)施例13將0.7克重均分子量為15萬的聚L-乳酸溶于二氧六環(huán)中，0.3克粒徑為1微米左右的未經(jīng)燒結(jié)的磷酸三鈣和1克顆粒尺寸為0.3毫米的氯化鈉分散于二氧六環(huán)中，兩者混合均勻。將混合物鑄膜，干燥，放入水中瀝洗出氯化鈉，得到厚度約2毫米的多孔膜。將20微升濃度為0.1微克/微升的人基因重組骨形成蛋白BMP-2水溶液滴加到多孔膜中，干燥，環(huán)氧乙烷消毒，得到多孔活性硬組織修復(fù)材料。
實(shí)施例14配制質(zhì)量百分濃度為15％的牛骨明膠水溶液，將0.3克粒徑為1微米左右的未經(jīng)燒結(jié)的磷酸三鈣分散在4毫升明膠溶液中，將部分混合物加入到型腔——直徑為15毫米和高度為20毫米的圓柱形模具中，-70℃冷凍干燥，得到多孔材料，并經(jīng)機(jī)械加工得到高度為2毫米直徑為15毫米的30毫克多孔圓片。將0.5毫升濃度為3微克/微升的人基因重組骨形成蛋白BMP-2水溶液滴加到多孔圓片中，冷凍干燥，環(huán)氧乙烷消毒，得到多孔活性硬組織修復(fù)材料。
注權(quán)利要求書和說明書中未作特別說明的骨形成蛋白是指未將BMP-2、BMP-3等進(jìn)行逐個(gè)分離的骨形成蛋白混合物。
權(quán)利要求
1.一種用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物，由未燒結(jié)的磷酸鈣鹽等材料制成，其特征在于該材料包括未燒結(jié)的磷酸鈣鹽、生物可吸收高分子、骨生長(zhǎng)因子，其中按重量百分比計(jì)算，生物可吸收高分子占材料總重量的10％～90％，未燒結(jié)的磷酸鈣鹽占材料總重量的5％～80％，骨生長(zhǎng)因子占材料總重量的10％以下且大于零。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物，其特征在于磷酸鈣鹽是低溫合成的未經(jīng)燒結(jié)的羥基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、磷酸三鈣(Ca3(PO4)2)、焦磷酸鈣(Ca2P2O7)，磷酸氫鈣(CaHPO4)、磷酸氫鈣二水合物(CaHPO4.2H2O)中的一種或其中兩種或多種磷酸鈣鹽的混合物，其粒度小于100微米。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物，其特征在于生物可吸收高分子可以是合成高分子，天然高分子，或天然高分子和合成高分子的共混物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物，其特征在于生物可吸收合成高分子是聚-L-乳酸、聚-(D，L)-乳酸、聚羥基乙酸、聚己內(nèi)酯、聚丁內(nèi)酯、聚戊內(nèi)酯、聚酯二氧雜環(huán)己烷、聚酸酐、聚-α-氨基酸中的一種或者是至少以下兩種單體的共聚物L(fēng)-乳酸、D，L-乳酸、羥基乙酸、己內(nèi)酯、丁內(nèi)酯、戊內(nèi)酯、氨基酸，或是其中兩種或多種的共混物，高分子的重均分子量為5萬-150萬。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物，其特征在于生物可吸收天然高分子是甲殼素、甲殼素衍生物、殼聚糖、殼聚糖衍生物、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸衍生物、硫酸軟骨素、膠原、角叉膠、藻酸鈉、藻酸鈣、明膠、瓊脂、葡聚糖、纖維蛋白、纖維蛋白原、絲蛋白、角質(zhì)蛋白、酪蛋白、白蛋白、彈性蛋白中的一種或是它們的衍生物、或是其中兩種或多種的共混物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或3或4或5所述的用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物，其特征在于生物可吸收高分子是兩種或多種高分子的混合物時(shí)，其中一種還可以是可吸收纖維狀材料，如短切纖維、長(zhǎng)纖維、紗線、無紡布、編織品、其它紡織品；生物可吸收纖維狀材料，可以是甲殼素、甲殼素衍生物、殼聚糖、殼聚糖衍生物、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸衍生物、膠原、角叉膠、藻酸鈉、藻酸鈣、硫酸軟骨素、明膠、瓊脂、葡聚糖、纖維蛋白、纖維蛋白原、絲蛋白、角質(zhì)蛋白、酪蛋白、白蛋白、彈性蛋白或是其中兩種或多種的共混物。還可以是聚L-乳酸、聚-D，L-乳酸、聚羥基乙酸、聚酸酐、聚己內(nèi)酯、聚丁內(nèi)酯、聚戊內(nèi)酯、聚酯二氧雜環(huán)己烷、聚-α-氨基酸，或者是至少以下兩種單體的共聚物L(fēng)-乳酸、D，L-乳酸、羥基乙酸、己內(nèi)酯、丁內(nèi)酯、戊內(nèi)酯、氨基酸，或是其中兩種或多種的共混物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物，其特征在于骨生長(zhǎng)因子是異種骨形成蛋白或人基因重組骨形成蛋白(BMP)，也可以是BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8，生長(zhǎng)/分化因子GDF-5、GDF-6、GDF-7或其中兩種或多種的混合物，或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、胰島素樣生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，或其中兩種或多種的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物，其特征在于其中還可以含有一種或多種以下微量添加劑抗生素、免疫抑制劑、抗菌劑、激素、維生素、氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、酶，添加劑含量小于4％。
9.一種適用于權(quán)利要求1的用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物的制備方法，其特征在于制備方法是將未燒結(jié)的磷酸鈣鹽、生物可吸收高分子等分散在所采用的一種高分子的良溶劑中進(jìn)行混合，得到混合物，然后加入到模具中，冷凍干燥，或在模壓成型機(jī)上模壓后冷凍干燥，得到各種形狀的多孔復(fù)合材料，或?qū)⒒旌衔锛尤氲椒橇既軇┲形龀?，?jīng)粉碎，干燥，得到顆粒狀復(fù)合材料，然后，將骨生長(zhǎng)因子分散在溶劑中，并與復(fù)合材料進(jìn)行混合，經(jīng)真空干燥和消毒，得到各種形狀硬組織修復(fù)材料。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物的制備方法，其特征在于制備方法是將未燒結(jié)的磷酸鈣鹽、生物可吸收高分子、骨生長(zhǎng)因子等分散在所采用的一種高分子的良溶劑中進(jìn)行混合，得到混合物，然后加入到模具中，冷凍干燥，或在模壓成型機(jī)上50℃以下模壓后冷凍干燥，消毒，得到各種形狀的多孔硬組織修復(fù)材料，或?qū)⒒旌衔锛尤氲剿捎玫母叻肿拥姆橇既軇┲形龀?，?jīng)粉碎或加入到模具中在模壓成型機(jī)上50℃以下模壓，再經(jīng)真空干燥和消毒，得到顆粒狀或其它形狀的硬組織修復(fù)材料。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物及其制備方法，其特征在于制備方法還可以是將未燒結(jié)的磷酸鈣鹽、生物可吸收高分子、致孔劑等分散在所采用的一種高分子的良溶劑中進(jìn)行混合，得到混合物，然后加入到模具中，冷凍干燥，或在模壓成型機(jī)上模壓后冷凍干燥，在溶劑中瀝洗出致孔劑，得到各種形狀的多孔復(fù)合材料，或?qū)⒒旌衔锛尤氲椒橇既軇┲形龀觯?jīng)粉碎、瀝洗致孔劑、真空干燥，得到多孔顆粒狀復(fù)合材料，然后，將骨生長(zhǎng)因子分散在溶劑中，并與多孔復(fù)合材料或其它形狀復(fù)合材料進(jìn)行混合，經(jīng)真空干燥和消毒，得到各種形狀硬組織修復(fù)材料。
全文摘要
用于硬組織修復(fù)的可吸收活性組合物及其制備方法是一種醫(yī)學(xué)外科用的材料及其制備方法，該材料包括生物可吸收高分子、未燒結(jié)的磷酸鈣鹽、骨生長(zhǎng)因子，其中按重量百分比計(jì)算，生物可吸收高分子占材料總重量的10％～90％，未燒結(jié)的磷酸鈣鹽占材料總重量的5％～80％，骨生長(zhǎng)因子占材料總重量的10％以下。生物可吸收高分子是聚酯、殼聚糖、硫酸軟骨素、膠原、或藻酸鹽等；磷酸鈣鹽是未燒結(jié)的羥基磷灰石或磷酸三鈣等，其粒度小于100微米；硬組織修復(fù)材料的制備方法為將生物可吸收高分子、未燒結(jié)的磷酸鈣鹽、骨生長(zhǎng)因子分散在高分子的良溶劑中進(jìn)行混合，然后加入到模具中，冷凍干燥除去溶劑，得到該組合物，它具有促進(jìn)骨愈合的作用，良好的生物相容性。
文檔編號(hào)A61L27/00GK1403166SQ0213834
公開日2003年3月19日 申請(qǐng)日期2002年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月26日
發(fā)明者李新松, 浦躍樸, 哈涌泉, 鄒俊, 章慶國(guó) 申請(qǐng)人:東南大學(xué)