專利名稱：解毒止瀉緩釋膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種解毒止瀉緩釋膠囊的制備方法，屬于藥品技術(shù)的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)根據(jù)對(duì)慢性潰瘍性結(jié)腸炎(uleerativecolitis, UC)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)，主要采用抗炎、抗菌、抑制免疫反應(yīng)等方法，常用的藥物有氨基水楊酸類、皮質(zhì)類固醇類、免疫抑制劑、抗感染藥等。這些藥物對(duì)治療UC起到了積極的作用，但同時(shí)又存在復(fù)發(fā)率高，治 療效果不理想以及毒副作用嚴(yán)重等問題。中醫(yī)認(rèn)為該病屬于“腸僻”、“痢疾”、“泄瀉”等病癥范疇，臨床多用白頭翁湯、香連丸等復(fù)方加減治療，因其隨證加減的靈活用藥特點(diǎn)，在臨床中具有療效好、復(fù)發(fā)率低、副作用小的優(yōu)點(diǎn)，采用灌腸、口服、內(nèi)服與灌腸合用等多種給藥方式。直腸給藥，起效快，能迅速緩解癥狀，療效較好；口服給藥，藥物達(dá)到整體調(diào)節(jié)體質(zhì)，而減輕結(jié)腸局部反應(yīng)，防止復(fù)發(fā)的作用，而內(nèi)服與灌腸合用則兼有兩者的優(yōu)勢(shì)。但是不管中藥復(fù)方還是神奇的苗藥對(duì)于慢性結(jié)腸炎都有其固有的缺陷，即由于治療UC的口服劑型多在上消化道吸收，而潰瘍性結(jié)腸炎病灶散布于結(jié)腸各段，藥物局部濃度較低，生物利用度低。而目前灌腸法給藥的缺陷是藥物分布于乙狀結(jié)腸，分布不均勻，個(gè)體差異大，用藥不便，患者順應(yīng)性較差，并增加了病人的痛苦和醫(yī)務(wù)人員的負(fù)擔(dān)，在一定程度上降低了中醫(yī)藥和苗藥治療UC的優(yōu)勢(shì)。因此開發(fā)治療UC療效確切、給藥方便的新藥有較好的市場(chǎng)應(yīng)用前景。苗藥解毒止瀉片具有清熱解毒，利濕止瀉的作用。用于胃腸濕熱所致的腹瀉、腹脹、腹痛，急性腸炎見上述癥狀者。由對(duì)坐葉與輔料共制而成。現(xiàn)有生產(chǎn)解毒止瀉片的方法一般是采用藥品標(biāo)準(zhǔn)上記載的方法，即采用一般水提濃縮的方法，劑型除了普通片劑外，還有膠囊劑。上述提取方法比較簡(jiǎn)單，導(dǎo)致產(chǎn)品中含有大量的無效成分和雜質(zhì)，且生物利用度較低，使得其臨床療效不夠理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種解毒止瀉緩釋膠囊的制備方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)—種解毒止瀉緩釋膠囊它由對(duì)坐葉與輔料制成。所述解毒止瀉緩釋膠囊的制備方法為①取對(duì)坐葉粉碎成最粗粉，用8-12倍量70-90%的乙醇提取1_3次，每次1_3小時(shí)，濾過，合并提取液，回收乙醇，濃縮成稠膏；藥渣用8-12倍水煎煮1-3次，每次1-2小時(shí)，濾過，合并提取液，濾液濃縮成稠膏；合并上述稠膏，混勻，干燥，粉碎成粉，備用；②?、僦胁糠址勰┘尤敕勰┲亓?0-30%的由檸檬酸Na2C03=5_15 5_15混合得到的泡騰崩解劑，用60-80%乙醇制成18-24目的微丸，即得速釋微丸；③?、僦惺Ｓ喾勰┘尤敕勰┲亓?-15%果膠、2-8%瓜爾豆膠混勻后，用20-40%乙醇制成18-24目的微丸，作為緩釋微丸丸心；
④?、壑械木忈屛⑼柰栊挠肊udragitLlOO:Eudragit5100=0. 5-3:1-5的混合液置流化床中用切噴法包衣，取20-30目的包衣微丸平攤在托盤中，35-45°C老化10-15小時(shí)，得緩釋微丸；⑤將②中的速釋微丸與④中的緩釋微丸混勻，裝膠囊，即得。具體地說，所述解毒止瀉緩釋膠囊的制備方法為①取對(duì)坐葉粉碎成最粗粉，用10倍量80%的乙醇提取2次，每次2小時(shí)，濾過，合并提取液，回收乙醇，濃縮成相對(duì)密度為80°C時(shí)為I. 10-1. 15稠膏；藥渣用10倍水煎煮2次，每次I. 5小時(shí)，濾過，合并提取液，濾液濃縮成相對(duì)密度為80°C時(shí)為I. 10-1. 15稠膏；合并上述稠膏，混勻，80°C干燥，粉碎過80目篩，備用；②?、僦?/3重量份的粉末加入粉末重量20%的由檸檬酸Na2CO3=II 9混合得到的泡騰崩解劑，用70%乙醇制成18-24目的微丸，即得速釋微丸；
③取①中剩余粉末加入粉末重量10%果膠、5%瓜爾豆膠混勻后，用30%乙醇制成18-24目的微丸，作為緩釋微丸丸心；④?、壑械木忈屛⑼柰栊挠肊udragitLlOO:Eudragit5100=l:2的混合液置流化床中用切噴法包衣，取20-30目的包衣微丸平攤在托盤中，40°C老化12小時(shí)，得緩釋微丸；⑤將②中的速釋微丸與④中的緩釋微丸混勻，裝膠囊，即得。前述的解毒止瀉緩釋膠囊的制備方法中，所述步驟②、③中制備微丸的方法為將各原料混合，并用相應(yīng)濃度的乙醇溶液制成軟材，將螺旋槳的轉(zhuǎn)速調(diào)至30r/min，軟材經(jīng)擠壓機(jī)擠出，擠出物在重力作用下呈彎曲條狀或經(jīng)切割斷裂成不規(guī)則長(zhǎng)度的短枝，表面光滑，重復(fù)兩遍，擠出物立即移至滾圓機(jī)，離心機(jī)轉(zhuǎn)速為25r/min，擠出物在摩擦力、離心力作用下先斷裂成長(zhǎng)度與直徑比為I. 0-1. 2的小段，然后調(diào)節(jié)離心機(jī)轉(zhuǎn)速為40r/min，滾圓時(shí)間為20min，滾圓后將小丸放入35_45°C的烘箱中干燥ll_13h，干燥后的顆粒過篩取18-24目之間微丸，即得。前述的解毒止瀉緩釋膠囊的制備方法中，所述步驟④中包衣的參數(shù)為物料溫度25-30°C，風(fēng)量70-90m3/h，蠕動(dòng)泵流速5. 0-9. Or/min，霧化壓力O. 5-1. Obar ;包衣結(jié)束后升至40°C干燥IOmin后出料，篩分出20-30目的包衣微丸，即得。本發(fā)明所述解毒止瀉緩釋膠囊由對(duì)坐葉與輔料制備而成。對(duì)坐葉作為方中唯一的主藥，具有清熱解毒、調(diào)中、利濕、止瀉的功效?，F(xiàn)代研究證實(shí)，對(duì)坐葉含有齊墩果酸、熊果酸、槲皮素、木樨草素等成分，具有抗炎、抗病毒、抗?jié)儭⒌人幚碜饔?。我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，由于對(duì)坐葉中的多數(shù)脂溶性成分均含有明顯的藥理作用，僅使用水煎煮法，對(duì)坐葉中脂溶性成分提取效果不明顯。經(jīng)過對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，采用先醇提后水提的提取方法，可以在保留原有提取成分的基礎(chǔ)上增加脂溶性成分的溶出，提高藥物療效。此外，由于原劑型為普通片劑和膠囊劑，藥物多數(shù)在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放，結(jié)腸部位藥物濃度較低，生物利用度低。發(fā)明人經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)研究，采用制劑新技術(shù)設(shè)計(jì)制成一種劑型(微丸裝入膠囊)、二步釋放(胃-速釋與結(jié)腸-靶向緩釋)的解毒止瀉結(jié)腸緩釋膠囊，即選擇一部分對(duì)坐葉制成速釋的微丸，要求在胃中即開始釋藥，使藥物吸收入血發(fā)揮整體調(diào)節(jié)作用；對(duì)另一部分對(duì)坐葉制成微丸后通過薄膜包衣，使具有綜合時(shí)滯和PH依賴性的釋藥特點(diǎn)，在通過胃和小腸后到達(dá)結(jié)腸定位釋藥，發(fā)揮局部治療作用，起到整體與局部相結(jié)合的目的，提高藥物的生物利用度和治療效果。
申請(qǐng)人進(jìn)行了下列實(shí)驗(yàn)，可證明本發(fā)明具有有效的效果；實(shí)驗(yàn)例I :對(duì)坐葉提取工藝研究本發(fā)明制劑工藝對(duì)坐葉粉碎成最粗粉，用10倍量80%的乙醇提取2次，每次2小時(shí)，濾過，合并提取液，回收乙醇，濃縮成相對(duì)密度為80°C時(shí)為I. l(Tl. 15稠膏；藥渣用10倍水煎煮2次，每次I. 5小時(shí)，濾過，合并提取液，濾液濃縮成相對(duì)密度為80°C時(shí)為I. l(Tl. 15稠膏；合并上述稠膏，混勻，即得。原制劑工藝對(duì)坐葉清洗后干燥，取10%粉碎成細(xì)粉，其余90%切片后加入處方量15-19倍水煎煮3次，第一次19倍水煎煮2小時(shí)，第二、三次15倍水煎煮I小時(shí)，濾過，合并提取液，濃縮成相對(duì)密度為80°C時(shí)為I. l(Tl. 20稠膏，加入上述細(xì)粉，混勻，即得。分別檢測(cè)兩種工藝中齊墩果酸、熊果酸與槲皮素的含量，結(jié)果如下表表I·
項(xiàng)目本發(fā)明制劑工藝原制劑工藝
齊墩果酸2. 15mg/g1.25mg/g
熊果酸6.21mg/g4.35mg/g
槲皮素O. 521mg/gO. 342mg/g以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制劑工藝提取物中齊墩果酸、熊果酸、槲皮素的含量更高，優(yōu)于原制劑工藝。實(shí)驗(yàn)例2 :速釋微丸、腸溶緩釋微丸體外溶出度研究I、速釋微丸體外溶出度研究量取O. lmol/L鹽酸900ml置于溶出杯內(nèi)，加溫，使溫度恒定在(37±0. 5) °C，調(diào)整轉(zhuǎn)速至100r/min，使其穩(wěn)定，精密稱取本發(fā)明實(shí)施例I工藝步驟②中的速釋微丸O. 6g，于5、10、15、20、30、45min各取樣5ml以0.45 μ m微孔濾膜濾過，同時(shí)立即補(bǔ)充37°C同樣的溶出介質(zhì)5ml,自取樣至濾過在30s內(nèi)完成。測(cè)定濾液中齊墩果酸含量，計(jì)算不同時(shí)間的累積溶出百分率，結(jié)果為見下表表2
時(shí)間 5min IOmin 20min 30min 45min累計(jì)溶出百 38.75% 71.21% 87.17% 94.32% 96.71%
分率以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制劑工藝速釋微丸在內(nèi)累計(jì)釋放率達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。2、腸溶緩釋微丸體外溶出度研究量取O. lmol/L鹽酸900ml置于溶出杯內(nèi)，加溫，使溫度恒定在(37±0. 5)°C，調(diào)整轉(zhuǎn)速至100r/min，使其穩(wěn)定，精密稱取本發(fā)明實(shí)施例I工藝步驟④中的緩釋微丸0.6g，于10、30、60、90、12011^11各取樣51111以0. 45 μ m微孔濾膜濾過，同時(shí)立即補(bǔ)充37°C同樣的溶出介質(zhì)5ml，自取樣至濾過在30s內(nèi)完成。取出微丸，用少量水洗滌后放入(37±0. 5) 0C 900ml磷酸鹽緩沖液(pH=6. 8)中，控制轉(zhuǎn)速為IOOr/min,于l、2、4、8、12h各取樣5ml以O(shè). 45 μ m微孔濾膜濾過，同時(shí)立即補(bǔ)充37°C同樣的溶出介質(zhì)5ml，自取樣至濾過在30s內(nèi)完成。測(cè)定濾液中齊墩果酸含量，計(jì)算不同時(shí)間的累積溶出百分率，結(jié)果見表3、表4。表3酸液中累計(jì)溶出百分率
權(quán)利要求
1.一種解毒止瀉緩釋膠囊的制備方法，其特征在于它由對(duì)坐葉與輔料按照下述方法制備而成 ①取對(duì)坐葉粉碎成最粗粉，用8-12倍量70-90%的乙醇提取1-3次，每次1_3小時(shí)，濾過，合并提取液，回收乙醇，濃縮成稠膏；藥渣用8-12倍水煎煮1-3次，每次1-2小時(shí)，濾過，合并提取液，濾液濃縮成稠膏；合并上述稠膏，混勻，干燥，粉碎成粉，備用； ②取①中部分粉末加入粉末重量10-30%的由檸檬酸Na2C03=5-15 5_15混合得到的泡騰崩解劑，用60-80%乙醇制成18-24目的微丸，即得速釋微丸； ③?、僦惺Ｓ喾勰┘尤敕勰┲亓?-15%果膠、2-8%瓜爾豆膠混勻后，用20-40%乙醇制成18-24目的微丸，作為緩釋微丸丸心； ④取③中的緩釋微丸丸心用EudragitLlOO:Eudragit5100=0.5-3:1-5的混合液置流化床中用切噴法包衣，取20-30目的包衣微丸平攤在托盤中，35-45°C老化10-15小時(shí)，得緩釋微丸； ⑤將②中的速釋微丸與④中的緩釋微丸混勻，裝膠囊，即得。
2.如權(quán)利要求I所述解毒止瀉緩釋膠囊的制備方法，其特征在于它由對(duì)坐葉與輔料按照下述方法制備而成 ①取對(duì)坐葉粉碎成最粗粉，用10倍量80%的乙醇提取2次，每次2小時(shí)，濾過，合并提取液，回收乙醇，濃縮成相對(duì)密度為80°C時(shí)為I. 10-1. 15稠膏；藥渣用10倍水煎煮2次，每次I. 5小時(shí)，濾過，合并提取液，濾液濃縮成相對(duì)密度為80°C時(shí)為I. 10-1. 15稠膏；合并上述稠膏，混勻，80°C干燥，粉碎過80目篩，備用； ②取①中1/3重量份的粉末加入粉末重量20%的由檸檬酸=Na2CO3=Il 9混合得到的泡騰崩解劑，用70%乙醇制成18-24目的微丸，即得速釋微丸； ③?、僦惺Ｓ喾勰┘尤敕勰┲亓?0%果膠、5%瓜爾豆膠混勻后，用30%乙醇制成18-24目的微丸，作為緩釋微丸丸心； ④?、壑械木忈屛⑼柰栊挠肊udragitLlOO:Eudragit5100=l:2的混合液置流化床中用切噴法包衣，取20-30目的包衣微丸平攤在托盤中，40°C老化12小時(shí)，得緩釋微丸； ⑤將②中的速釋微丸與④中的緩釋微丸混勻，裝膠囊，即得。
3.如權(quán)利要求I或2所述解毒止瀉緩釋膠囊的制備方法，其特征在于所述步驟②、③中制備微丸的方法為將各原料混合，并用相應(yīng)濃度的乙醇溶液制成軟材，將螺旋槳的轉(zhuǎn)速調(diào)至30r/min，軟材經(jīng)擠壓機(jī)擠出，擠出物在重力作用下呈彎曲條狀或經(jīng)切割斷裂成不規(guī)則長(zhǎng)度的短枝，表面光滑，重復(fù)兩遍，擠出物立即移至滾圓機(jī)，離心機(jī)轉(zhuǎn)速為25r/min，擠出物在摩擦力、離心力作用下先斷裂成長(zhǎng)度與直徑比為I. 0-1. 2的小段，然后調(diào)節(jié)離心機(jī)轉(zhuǎn)速為40r/min,滾圓時(shí)間為20min,滾圓后將小丸放入35_45°C的烘箱中干燥ll_13h,干燥后的顆粒過篩取18-24目之間微丸，即得。
4.如權(quán)利要求I或2所述解毒止瀉緩釋膠囊的制備方法，其特征在于所述步驟④中包衣的參數(shù)為物料溫度25-30°C，風(fēng)量70-90m3/h，蠕動(dòng)泵流速5. 0-9. Or/min,霧化壓力O.5-1. Obar ;包衣結(jié)束后升至40°C干燥IOmin后出料，篩分出20-30目的包衣微丸，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種解毒止瀉緩釋膠囊的制備方法，它由對(duì)坐葉與輔料制備而成；本發(fā)明根據(jù)對(duì)坐葉的性質(zhì)，對(duì)提取工藝進(jìn)行了優(yōu)化，此外，針對(duì)原劑型生物利用度低的問題，將部分對(duì)坐葉制成速釋的微丸，另一部分對(duì)坐葉制成緩釋微丸，再將兩種微丸填充制成膠囊，可使患者在潰結(jié)急慢性期同時(shí)服用，達(dá)到標(biāo)本兼治的作用，能更有效地防治潰結(jié)復(fù)發(fā)。
文檔編號(hào)A61K36/74GK102885915SQ20121040703
公開日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2012年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月23日
發(fā)明者黃文榮, 馬靜, 李江 申請(qǐng)人:貴州百花醫(yī)藥股份有限公司