專利名稱：新的喹喔啉二酮衍生物、其制備方法和作為藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹喔啉二酮衍生物、其制備方法和作為藥物的應(yīng)用。
已知喹喔啉衍生物具有對乙基噁二唑烷酮(quisqualat)受體的親和力，基于此親和力，作為藥物適于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。
本發(fā)明化合物具有式I結(jié)構(gòu)，也包括其異構(gòu)體或其鹽
式中R1為-(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z，R5、R6、R7和R8相同或不相同，為氫、C1-6-烷基、CF3、硝基、鹵素、NR9R10、氰基、SOpR11、SO2NR12R13，SO3H，SO3C1-6-烷基或OR14，其中，R2為氫或-(CH2)q-R3，R3為氫、羥基、C1-6-烷氧基或NR15R16，n，m和q各自為0，1，2或3
Z為POXY、OPOXY、OR17-NR18R19、NHCOR20、NHSO2R21、SO2R22、CO2R23、鹵素、氰素或四唑基，R11為H、C1-6烷基、苯基，P為0、1或2R12、R13、R17和R23為氫或C1-4烷基，R14為H或任選被鹵素作1-3次取代的C1-6烷基，R20和R21為C1-6烷基，任選被鹵素取代的苯基或雜芳基，R22為羥基、C1-6烷氧基或NR24R25，X和Y相同或不相同，為羥基、C1-6烷氧基、C1-4-烷基或NR18R19，R9和R10相同或不相同，為氫、COC1-6烷基、苯基或C1-6烷基，可任選被C1-4烷氧基或任選被C1-4烷基單或二取代的肢基取代，或者與氮原子共同形成一個5-7員飽和雜環(huán)，環(huán)上還可含一個其它的N-、S-、或O-原子并可被取代；或者形成不飽和5員環(huán)，環(huán)內(nèi)可有1-3個氮原子并且可被取代，R15和R15、R18和R19相同或不相同，是氫、C1-4-烷基，苯基，或其與氮原子形成5-7員飽和雜環(huán)，環(huán)上還可含有一個其它的氧、硫或氮原子并可被取代；或者形成不飽和5員環(huán)，其中含有1-3個氮原子或被取代，R24和R25相同或不相同，是氫，C1-4烷基，或與氮原子形成飽和5-7員雜環(huán)，環(huán)上還可含有一個其它的氧、硫或氮原子，在該化合物中，若R2是氫，乙是POXY或CO2R23，則R5-R8不是氫，若R2是氫，乙是POXY或CO2R23，以及R5、R6、R7或R8是CF3、NO2、鹵素、NH2或甲基，則為式I的二取代化合物，
若R1是甲烷膦酸和R6是氰基，或取代的咪唑基，則R5、R7和R8不能同時是氫，且若R1是甲烷膦酸，R6是CF3或NO2，R7是咪唑基，則R5和R8不能同時是氫，且若R1是-CH2COOH和R5與R8是氫，則R6和R7不能同時是鹵素或甲基。
通式I的化合物也可有互變異構(gòu)體，包括E-或Z-異構(gòu)體，若存在手性中心，可為消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體。
取代基優(yōu)選處于6-和(或)7-位。
烷基通常是直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、己基，其中優(yōu)選為C1-4烷基。
鹵素是氟、氯、溴、碘，尤其是氟、氯和溴。
若R9和R10、R15和R16、R18和R19、R24和R25與氮原子共同形成飽和雜環(huán)，則例如可為哌啶、四氫吡咯、嗎啉、硫代碼啉、六氫氮雜草或哌嗪。雜環(huán)可被C1-4烷基或芳基(如苯基)作1-3次取代。例如可提及N-甲基哌嗪，2，6-二甲嗎啉或苯基哌嗪。
若R9和R10、R15和R15、R18和R19與氮原子共同形成一個不飽和雜環(huán)，則例如可為咪唑、吡唑、吡咯和三唑，環(huán)上并可被氰基、C1-4-烷基、苯基或CO2C1-6-烷基作1-2次取代。
若含有酸性基團(tuán)，則可與有機(jī)和無機(jī)堿形成藥用鹽，例如易溶性的堿金屬和堿土金屬以及N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺，乙基葡糖胺、賴氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺，肌氨酸、絲氨醇、三-羥基甲胺基甲烷，氨基丙二醇，索伐-堿，1-氨基-2，3，4-丁三醇。
若含有堿性基團(tuán)，則可與有機(jī)酸和無機(jī)酸形成藥用鹽，如與Hcl、H2SO4、磷酸、檸檬酸、酒石酸等成的鹽。
作為雜芳基的R20和R21，可考慮6員芳雜環(huán)，如吡啶、吡嗪、嘧啶和噠嗪。
優(yōu)選的化合物中，Z＝-POXY，-OR17，-CO2R23，-NR18R19，SO3H或四唑，它們在5-、6-、7-和/或8-位被C1-6烷基、CF3、硝基、鹵素、SOpR11、SO2NR12R13或NR9R10取代。
尤其優(yōu)選的是膦酸-和羧酸衍生物，它們可被1或2次取代，膦酸衍生物的5-8位被2次取代時更為優(yōu)選，優(yōu)選的取代基R5-R8是NR9R10和CF3。
式I化合物及其藥用鹽，因其與AMPA-受體的親和力而可藥用，基于其作用方式，本發(fā)明化合物用于治療由于興奮性氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸的過度興奮而引起的疾病。這些新化合物由于拮抗興奮性氨基酸并與AMPA受體有非常特異的親和力，以致排代了放射性標(biāo)記的特異的激動劑(RS)α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)與AMPA受體之結(jié)合，因而特別適于治療由于興奮性氨基酸受體、特別是AMPA受體的作用而引起的疾病。
本發(fā)明化合物可用于治療由于AMPA受體的過度興奮所造成的神經(jīng)和精神紊亂?？芍委煹?預(yù)防性與功能改變性)神經(jīng)疾患例如有神經(jīng)潰變，如帕杰金氏病、阿茨海默病、亨廷頓舞蹈病、外側(cè)硬變性肌萎縮和橄欖體腦橋小腦的潰變。本發(fā)明化合物用于預(yù)防出血后細(xì)胞損傷、腦外傷后細(xì)胞損傷、卒中發(fā)作、缺氧癥、乏氧癥、和低血糖癥，以及治療老年性癡呆以及顛癇和肌肉強(qiáng)直。屬于精神性疾病有精神分裂癥、偏頭疼、疼痛狀態(tài)，以及治療睡眠障礙和誤服藥物的癥候，如醇、可卡因、安定或阿片類損傷。
本發(fā)明化合物用作藥物時，將其制成藥物制劑，除有效成分外，用于腸胃道內(nèi)或腸胃道外時，用適當(dāng)?shù)乃幱糜袡C(jī)或無機(jī)惰性載體如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、植物油、聚烷基二醇等。藥物制劑可為固體形成如片劑，包衣劑，栓劑，膠囊劑，或液體劑型如溶液、懸浮液或乳劑。此外，必要時可含有助劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、增粘劑或乳化劑，用于改變滲透壓的鹽類或緩中液。
非經(jīng)胃腸用藥時，用注射溶液或懸浮液，尤其是有效成分在聚羥乙氧基化的蓖麻油中的水性溶液。
載體系統(tǒng)也可用表面活性劑如膽酸鹽或動物或植物磷脂，也可用它們的混合物以及脂質(zhì)體或其成分。
口服應(yīng)用時，宜用片劑、包衣劑或膠囊劑，加入滑石粉和(或)烴類載體或粘合劑，如乳糖、玉米淀粉和馬鈴薯淀粉，也可用液體劑型，例如液汁，任選地加入矯味劑。
有效物質(zhì)的劑量可根據(jù)用藥途徑、患者年齡和體重，受治疾病的特性與嚴(yán)重程度和其它因素而改變。每日劑量為0.5～1000mg，優(yōu)選為50-200mg，該劑量可一次用藥，或每日分成兩次或多次用藥。
本發(fā)明化合物按已知方法制備。例如式I化合物可按a)式II化合物與草酸或活性的草酸衍生物環(huán)合而成，式中R1～R8的含義同前
b)式III化合物作親核取代，
式中R1的含義同前，取代基R5’，R6’，R7’或R8’為離去基因，然后任選地將酯基皂化水解或?qū)⑺峄セ蝓０坊?，或?qū)⑾趸€原成氨基，或?qū)被榛蝓；?，或使氨基被鹵素或氰基置換，或引入一個硝基或鹵素，或進(jìn)行醚基裂解，或?qū)⒋嫁D(zhuǎn)變成鹵化物，或?qū)⒃擕u素進(jìn)行親核取代，或?qū)㈦婊D(zhuǎn)變成四唑，或分出異構(gòu)體或形成鹽。
式I化合物的環(huán)合是按已知方法、與草酸在酸性介質(zhì)中一步反應(yīng)進(jìn)行，或與有反應(yīng)活性的草酸衍生物一步反應(yīng)，或也可兩步反應(yīng)。兩步反應(yīng)方法可認(rèn)為是優(yōu)選的，即二胺與一草酸衍生物如草酸酯半酰氯或者反應(yīng)活性的草酰咪唑衍生物反應(yīng)，反應(yīng)是在極性溶劑中如環(huán)醚或非環(huán)狀醚、或鹵代烴如四氫呋喃、乙醚或二氯甲烷中在堿的存在下如有機(jī)堿如三乙胺、吡啶、雨尼希堿或二甲胺基吡啶的存在下反應(yīng)。隨后的環(huán)化可在堿性、尤其于酸性介質(zhì)中進(jìn)行，反應(yīng)混合物中加入醇作為溶劑。
兩步反應(yīng)方法的適宜的堿也可用堿金屬氫化物如NaH，是在惰性溶劑如烷烴或醚中進(jìn)行。
方法b)和制備式II的原料化合物的離去基團(tuán)是鹵素如氟、氯、溴、碘或O-甲磺酸根，O-甲苯磺酸根、O-三氟甲基磺酸根或O-九氟丙烷磺酸根。按照文獻(xiàn)已知方法，該親核取代反慶是在堿中進(jìn)行，并用活化的吸電子基團(tuán)促進(jìn)此反應(yīng)，例如硝基、氰基、三氟甲基，優(yōu)選于鄰位。
作為親核試劑例如有伯-或仲胺、含氮不飽和-或飽和雜環(huán)，氰化物、醇鹽、硫醇鹽等等。反應(yīng)可在極性溶劑如醇、鹵代烷、二甲基乙酰胺、乙腈或水中進(jìn)行，或在無溶劑的情況下進(jìn)行，堿宜用無機(jī)堿，如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽，或有機(jī)堿如環(huán)狀-或非環(huán)狀-及芳香性胺，如DBU、雨尼希堿，吡啶或二甲胺基吡啶。用胺類作為堿時，親核試劑可過量地應(yīng)用，此時可任選地不必再用溶劑。用低沸點(diǎn)胺時，任選地在加壓釜中進(jìn)行。
酯基在后來皂化水解時，可任選地在堿性或優(yōu)選地在酸性環(huán)境中進(jìn)行，在提高的溫度直到反應(yīng)混合物的沸騰溫度下、于酸如濃鹽酸水溶液的存在下、任選地在溶劑中如三氟乙酸或醇中進(jìn)行水解。膦酸酯的水解優(yōu)選地在高濃度酸水溶液如濃鹽酸中加熱，并任選加入醇，或者用三甲基鹵硅、于惰性溶劑如乙腈中，然后用水處理來水解。
羧酸或膦酸的酯化是按已知方法、用相應(yīng)的醇在酸催化劑或在活化酸衍生物存在下進(jìn)行。活化的酸衍生物可考慮用羧酰氯、羧酰咪唑或羧酸酐。膦酸酯化時可用原酸酯反應(yīng)，任選地加入催化劑如對甲苯磺酸。
酰胺的生成是在室溫條件下，將相應(yīng)的胺與游離酸或它的有反應(yīng)活性衍生物反應(yīng)，例如羧酰氯、混合酐、酰咪唑或疊氮化物。
硝基還原成氨基是用催化方法在室溫或提高的溫度下，在極性溶劑中進(jìn)行。催化劑宜用金屬如阮內(nèi)鎳或貴金屬如鈀或鉑，并任選地附于載體上。還可用已知方法，用甲酸銨代替氫，也可用還原劑如二氯化錫或三氯化鈦，以及在重金屬鹽存在下，用金屬氫化物的復(fù)合物還原。還原劑也可用鐵，該反應(yīng)是在酸如乙酸、或氯化鐵的存在下并任選地加入溶劑如水進(jìn)行。在還原之前引入酯基是有利的。分子中存在的大多靈敏的硝基在為鄰位硝基時，也可選擇性地按常規(guī)方法用Na2S還原。
若欲將氨基烷基化，可按常規(guī)方法例如用鹵代烷或按Mit-sonubo方法，在三苯膦和偶氮二羧酸酯存在下用醇進(jìn)行烷化，或用還原性胺化方法將胺與醛或酮或任選地隨后用兩種不同的羰基化合物進(jìn)行胺化，從而生成混合的衍生物(文獻(xiàn)見例如Verardo等Syn-thesis 1993，121；Synthesis 1991，447；Kawaguch；，Synthesis 1985，701；Micovic等Synthesis 1991，1043)。
氨基的?；前闯Ｒ?guī)方法例如用酰鹵或酸酐、任選地存在有堿如甲胺基比啶、在溶劑中如二氯甲烷、四氫呋喃或比啶中，或按照肖吞一包曼方法在弱堿性pH值的水溶液中進(jìn)行。
氰基的引入可借助散德邁爾的反應(yīng)；例如可將由氨基化合物與亞硝酸反應(yīng)中間生成的重氮鹽在氰化亞銅存在下與堿金屬氰化物反應(yīng)而得。
引入鹵素氯、溴或碘可例如也按散德邁爾反應(yīng)、由氨基與亞硝酸處理生成的中間體重氮鹽與氯化亞銅或溴化亞銅反應(yīng)，反應(yīng)在相應(yīng)的酸如鹽酸或氫溴酸存在下進(jìn)行，或與碘化鉀反應(yīng)。
若用有機(jī)的硝酸酯，可加入二碘甲烷或四溴甲烷、于溶劑如二甲基甲酰胺中反應(yīng)而引入鹵素。氟的引入例如用巴茲-希曼反應(yīng)，用偶氮四氟硼酸鹽反應(yīng)之。
硝基的引入用一系列已知的硝化方法。例如用四氟硼酸硝基于惰性溶劑如鹵代烴類或于環(huán)丁砜、乙酸或乙腈中硝化。也可用在作為溶劑的濃硫酸中的亞硝酸于0℃～30℃下引入硝基。
鹵素的引入可按已知的鹵化方法，例如芳香環(huán)上親電取代反應(yīng)。
例如引入碘是按Wirth等[Liebigs Ann.Chem.634，84(1960)]所述的用碘和碘酸的方法，或用N-碘代琥珀酰亞胺于溶劑如四氫呋喃、二甲基甲酰胺或三氟甲基磺酸中進(jìn)行碘化。
按照常規(guī)方法進(jìn)行醚基裂解，例如與三甲基溴甲硅烷反應(yīng)，任選地加入堿金屬碘化物，在溶劑如乙腈中、于0℃到溶劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。
四唑的引入是將相應(yīng)的腈與疊氮化物如三甲基甲硅烷基疊氮化物、氮?dú)渌峄虔B氮化鈉、任選加入質(zhì)子源如氯化銨或三乙基氯化胺、在極性溶劑如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、或N-甲基吡咯烷酮中，在溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行。
將醇變成鹵化物是用酰鹵如二氯亞砜或三溴化磷，有或沒有溶劑下進(jìn)行，溶劑可以用鹵代烴如二氯甲烷，或乙醚。
異構(gòu)體混合物可按常規(guī)方法如結(jié)晶法、層析法或成鹽法，將對映體或E/Z異構(gòu)體分開。
鹽的制備按常規(guī)方法，將式I化合物的溶液與當(dāng)量的或過量的堿或酸反應(yīng)，任選地在溶液中進(jìn)行，分離出沉淀或按常規(guī)方法處理溶液。
只要原料化合物的制備方法未經(jīng)敘及，則它們就是已知的或類似于已知的化合物，例如可按照WO93/08171所述方法或這里所述的方法制備。
下面的實(shí)施例對本發(fā)明方法加以說明。原料化合物的制備1.A)2.05g單敘丁氧羰基乙二胺與1.25g(0.86ml)4-氟-3-硝基-1-三氟甲基苯于50℃浴溫下加熱30分鐘。反應(yīng)物固化，經(jīng)硅膠層析，二氯乙烷∶乙醇-10∶1洗脫，得2.2g[1-N-羰基-叔丁氧-2-N-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)]乙二胺。
B)N-(2-硝基-4-三氟甲基)-乙二胺2.2g1-N-羰基-敘丁氧-2-N(2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙二胺于60ml乙醇中與60mlIN鹽酸在110℃加熱2小時，濃縮后得1.77gN-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙二胺鹽酸鹽。
C)[N-1-(苯甲?；?-N-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯基]乙二胺570mg N-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙二胺鹽酸鹽于15ml二氯甲烷中先與424mg三乙胺、然后與295mg苯甲酰氯混合。室溫攪拌2小時后，用水萃取2次，有機(jī)相干燥，過濾濃縮，得690mg[N-1-(苯甲酸基)-N-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)]乙二胺。
用類似方法制備N-1-(甲烷磺?；?-N-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙二胺
N-1-(4-氯-苯甲酰胺基)-N-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙二胺N-1-(煙酰胺基)-N-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙二胺N-1-(苯磺酰胺基)-N-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙二胺2.A)1-(2-硝基-4-三氟甲基苯胺基)-2-甲氧基乙烷3.75g2-甲氧基乙胺與10.5g4-氟-3-硝基-1-三氟甲基苯于200ml水中與10g碳酸鈉于100℃水浴中加熱2小時。冷卻后析出產(chǎn)物。吸濾得9.8g產(chǎn)物。水性母液用4N鹽酸酸化，用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，干燥、過濾、濃縮，又得到2.7g產(chǎn)物，總產(chǎn)量為12.5g1-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)氨基-2-甲氧乙烷。
3.A)1.1g2，4-二氟硝基苯與2.8g氨基甲烷膦酸二乙酯于40℃加熱2小時。然后經(jīng)硅膠層析，二氯甲烷∶乙醇＝10∶1。得1.6gN-(2-硝基-5-氟苯基)氨基甲烷膦酸二乙酯。
同類似方法制備N-(2-硝基-4-氟苯基)-氨基甲烷膦酸二乙酯1-[N-2-硝基-4-氟苯基)-氨基]乙烷膦酸二乙酯1-[N-2-硝基-5-氟苯基)-氨基]乙烷膦酸二乙酯1-[2-硝基-4-三氟甲基苯基氨基]-4-甲氧丙烷膦酸二乙酯
B)331mgN-二苯酮亞氨基甲烷膦酸二乙酯與40mg季銨氯化物336并用209mg 2-甲氧基-1-溴甲烷處置，于0℃用280mg粉狀氫氧化鉀混合，然后于室溫下，攪拌3.5小時?；旌衔锱c二氯甲烷和180mg硅膠混合，稍作攪拌，吸濾。濾液濃縮，硅膠層析，環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脫，得180mg 2-(N-二苯酮亞氨基)-4-甲氧基-丙烷膦酸二乙酯。
C)2.0g 2-(N-二苯酮亞氨基)-4-甲氧基-丙烷膦酸二乙酯于30mlINHcl和30ml乙醚中、于室溫下攪拌3小時。分出有機(jī)相，水相再用乙醚萃取，有機(jī)相中含二苯酮，棄之。水相濃縮至干，加入15ml飽和食鹽液，用Na2CO3中和，再用50ml二氯甲烷萃取，共3次。干燥有機(jī)相，過濾、干燥、濃縮，得800mg 2-氨基-4-甲氧基-丙烷膦酸二乙酯。
4.A)790mg N-(2-硝基-5-氟苯基)氨基甲烷膦酸二乙酯于50ml乙醇中加入2.5g阮內(nèi)鎳，室溫氫常壓下氫化2小時，濾除催化劑，濃縮，得到660mgN-(2-氨基-5-氟苯基)氨基甲烷膦酸二乙酯。
用類似方法制備N-(2-氨基-4-氟苯基)-氨基甲烷膦酸二乙酯1-[(2-氨基-4-三氟甲基苯基)氨基]-4-甲氧丙烷膦酸二乙酯
1-[N-(2-氨基-4-氟苯基)氨基]乙烷膦酸二乙酯1-[N-(2-氨基-5-氟苯基)氨基]乙烷膦酸二乙酯1-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)氨基-2-甲氧基乙烷N-1-(甲烷磺?；?-N-2-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)乙二胺N-1-(苯甲酰氨基)-N-2-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)乙二胺N-1-(4-氯-苯甲酰氨基)-N-2-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)乙二胺N-1-(煙酰氨基)-N-2-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)乙二胺N-1-(苯磺酰氨基)-N-2-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)乙二胺實(shí)施例1(7-氟-1，2，3，4-四氫-2，3，-二氧喹喔啉-1-基)-甲烷膦酸二乙酯660mgN-(2-氨基-5-氟苯基)-氨基甲烷膦酸二乙酯于70ml無水四氫呋喃中加入509mg三乙胺。向此溶液中慢慢滴加685mg草酸乙酯酰氯于30ml四氫呋喃中的溶液。物料于室溫下攪拌4小時。濾除析出的鹽，濃縮濾液。加入23ml乙醇和23mlIN鹽酸，于110℃浴溫下加熱2小時，濃縮至干，剩余物經(jīng)硅膠層析，二氯甲烷∶乙醇＝10∶1洗脫，得561mg(7-氟-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯。
用類似的方法制備
(6-氟-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯1-(7-氟-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)乙烷膦酸二乙酯1-(6-氟-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)乙烷膦酸二乙酯原則上用類似的方法制備6-三氟甲基-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉6-三氟甲基-1-(1-N-苯甲酰胺基乙-2-基)-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉6-三氟甲基-1-(1-N-甲磺酰胺乙-2-基)-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉1-(6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)-3-甲氧丙烷膦酸二乙酯6-三氟甲基-1-(1-N-苯磺酰胺乙-2-基)-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉6-三氟甲基-1-(1-N-煙酰胺-2-基)-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉6-三氟甲基-1-(1-N-4-氯苯甲酰胺乙-2-基)-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉實(shí)施例21g三氟甲基-1-(1-甲氧-乙-2-基)-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉于20ml無水乙腈中與3.15ml三甲基溴甲硅烷和1.4g碘化鈉混合后，于80℃浴溫加熱1小時。加入25ml水，乙酰乙酯萃取。分開有機(jī)相，濃縮，硅膠層析，甲苯∶乙酸乙酯∶水＝10∶10∶1洗脫。有關(guān)餾份濃縮后，與乙醇攪拌，得330毫克6-三氟甲基-1-(1-羥乙-2-基)-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉二酮。
實(shí)施例3615mg(7-氟-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯于60ml二氯甲烷中與743mg四氟硼酸硝基鎓混合，室溫攪拌2小時。加入50ml水，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取3次。合并有機(jī)相，干燥、過濾、濃縮。剩余物經(jīng)硅膠層析，二氯甲烷∶乙醇＝10∶1洗脫，得350mg(6-硝基-7-氟-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯。
原則上用類似的方法制備(6-氟-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯1-[(6-氟-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)]乙烷膦酸二乙酯1-[(7-氟-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)]乙烷膦酸二乙酯1-[6-三氟甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基]乙烷膦酸二乙酯N-[(6-三氟甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)]甲烷膦酸二乙酯N-[(6-三氟甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)]乙腈實(shí)施例4140mg(6-硝基-7-氟-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯和129mg嗎啉于120℃浴溫下加熱1.5小時。真空濃縮后，剩余物經(jīng)硅膠層析，用甲苯二冰乙酸∶水＝10∶10∶1洗脫。有關(guān)組份濃縮后，得300mg(7-嗎啉代基-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯。
類似的方法制備[6-(N-咪唑基)-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基]甲烷膦酸二乙酯1-[6-(N-咪唑基)-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基]乙烷膦酸二乙酯1-[7-(N-咪唑基)-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基]乙烷膦酸二乙酯6-(嗎啉代基-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯1-(6-嗎啉代基-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)乙烷膦酸二乙酯1-(7-嗎啉代基-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)乙烷膦酸二乙酯1-(7-(2-甲氧乙胺基-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯1-(7-N-甲基哌嗪基-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯
1-(7-(4-甲基咪唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯1-[7-(2-甲基咪唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯1-(7-(2，4-二甲基咪唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基]甲烷膦酸二乙酯(7-硫代嗎啉代基)-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯(7-NN-二丙胺基-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯(7-NN-二丙胺基-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)乙烷膦酸二乙酯(7-N-甲基-N-丙胺基-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯N-[7-(1，2，4-三唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基]甲烷膦酸二乙酯實(shí)施例5將375mg(7-氟-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯加到一個溶液中，該溶液由200mg三氟乙烷、60mg氫鈉(80％含量)于20ml無水四氫呋喃制成。加畢后，于70℃浴溫下加熱4.5小時。濃縮后，用50ml水處理，IN鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相干燥，過濾濃縮，剩余物經(jīng)硅膠層析，甲苯冰乙酸∶水＝10∶10∶1洗脫，有關(guān)餾份濃縮后，與乙醇攪拌，得剩余物19mg，為(6-硝基-7-三氟乙氧基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)-甲烷磺酸二乙酯。
實(shí)施例6259mg(6-硝基-7-嗎啉代基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯于10ml無水乙腈中，加入628mg三甲基溴甲硅烷，室溫下攪拌1小時，會產(chǎn)生少量水，濃縮至干。剩余物硅膠層析，甲醇洗脫，得60mg(6-硝基-7-嗎啉代基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)甲烷膦酸用類似的方法制備1-(6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸(6-嗎啉代基-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸1-[(6-嗎啉代基-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)]乙烷膦酸1-[(7-嗎啉代基-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)]乙烷膦酸1-[7-(2-甲氧乙胺基-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)]甲烷膦酸1-[(7-N-甲基-哌嗪基-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)]甲烷膦酸(7-硫代嗎啉代基-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸[(6-三氟甲基-7-嗎啉代基喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸，mp＞300℃，1H-NMR于DMSO中，7.9S，1H；7.4S，1H，4.6d，11Hz 2H；3.7t 5Hz，2H；2.9t，5Hz，2H。
用類似的方法制備[(6-三氟甲基-7-[哌啶-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸，熔點(diǎn)＞300℃[(6-三氟甲基-7-[2，6-二甲基-(嗎啉-1-基)]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸[(6-三氟甲基-7-(六氫氮雜-1-基)喹喔啉)2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸[(6-三氟甲基-7-[4-苯基哌嗪-1-基)喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸1-[(6-三氟甲基-7-[嗎啉-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙烷膦酸。
實(shí)施例7250mg[(6-(N-咪唑基)-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基]甲烷膦酸二乙酯于3ml濃鹽酸中于110℃浴溫中加熱2.5小時。濃縮后，用水處理，吸濾產(chǎn)物，得100mg[6-(N-味唑基)-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基]甲烷膦酸。
用類似的方法制備(6-硝基-7-氟-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)甲烷膦酸(7-硝基-6-氟-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)甲烷膦酸1-[6-(N-咪唑基)-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基]乙烷膦酸1-[7-(N-咪唑基)-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基]乙烷膦酸1-[(6-氟-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)]乙烷膦酸1-[(7-氟-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)]乙烷膦酸1-[7-(2-甲基咪唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基]甲烷膦酸1-[7-(4-甲基咪唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基]甲烷膦酸1-[7-2，4-二甲基咪唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基]甲烷膦酸(7-N，N-二丙胺基-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)甲烷膦酸(7-N-甲基-N-丙胺基-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)甲烷膦酸1-[(6-三氟甲基-7-咪唑基-喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]乙烷膦酸1-[(6-三氟甲基-7-(4-甲基咪唑-1-基-喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸N-[6-三氟甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基]甲烷膦酸1-[(6-三氟甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基]乙烷膦酸1-[(6-三氟甲基-7-[哌啶-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]乙烷膦酸1-[(6-三氟甲基-7-[哌啶-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]乙酸N-[6-三氟甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基]乙酸1-[(6-三氟甲基-7-丙胺基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基]乙烷-1-膦酸1-[(6-三氟甲基-7-己胺基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基]乙烷-1-膦酸N-[(6-三氟甲基-7-[己-1-基氨基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸N-[(6-三氟甲基-7-[戊-1-基氨基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸N-[(6-三氟甲基-7-[己-2-基氨基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸N-[7-(1，2，4-三唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-喹喔啉-1-基]甲烷膦酸實(shí)施例8N(6-三氟甲基-7-嗎啉代基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)-甲烷膦酸二乙酯A)3.3g(30mmol)氨基甲烷膦酸于120ml水和120ml乙醇中，加入3.37g(31.8mmol)碳酸鈉，并與7.8g(97％，30mmd)3-三氟甲基-4，6-二氯硝基苯混合，于120℃浴溫下攪拌加熱回流4小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除乙醇后，用乙酸乙酯萃取3次，每次100ml。有機(jī)相用少量水洗滌，有機(jī)相中含原料，棄之。水相用4N鹽酸酸化到pH為1，乙酸乙酯萃取3次，每次100ml。有機(jī)相用水洗滌，干燥、過濾、濃縮，得6.85g(68％理論量)N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-氯-苯基)-氨基甲烷膦酸，mp207.3℃。
按類似的方法制備1-[(2-硝基-4-三氟甲基-5-氯苯基)-氨基]-乙烷膦酸。
B，C6.85g(20.5mmol)N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-氯苯基)-氨基-甲烷膦酸于20ml嗎啉中于120℃浴溫下攪拌3.5小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干，剩余物與100ml原甲酸三乙酯和779mg(4.1mmol)對甲苯磺酰酸于150℃浴溫加熱3.8小時。于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干，用100ml水處理，加入食鹽，用乙酸乙酯萃取三次，每次100ml。合并乙酸乙酯相，用稀食鹽溶液洗滌，干燥、過濾、濃縮，得量10.6g(7100％理論量，還含有嗎啉鹽酸鹽)，為N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-嗎啉代基苯基)-氨基甲烷膦酸二乙酯。
D.
10.6g(約20mmol)N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-嗎啉代基-苯基)-氨基甲烷膦酸二乙酯于250ml乙醇中與4.5g鈀碳催化劑(10％)室溫氫常壓下氫化3.5小時。經(jīng)硅膠柱濾除催化劑后，濃縮濾液，得到9.2g(大于100％理論量，還含有嗎啉鹽酸鹽)N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-嗎啉代基-苯基)-氨基甲烷膦酸二乙酯。
用類似于B，C，D方法制備N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-哌啶子基-苯基)氨基甲烷膦酸二乙酯；N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-(2，6-二甲基嗎啉代基)苯基)氨基甲烷膦酸二乙酯；N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-(六氫氮雜基)苯基)氨基甲烷膦酸二乙酯；N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-(苯基哌嗪基)苯基)氨基甲烷膦酸二乙酯；1-[(2-氨基-4-三氟甲基-5-嗎啉代基-苯基)氨基]乙烷膦酸二乙酯；N-[(2-氨基-4-三氟甲基-5-己-1-基氨基-苯基)氨基]甲烷膦酸二乙酯；N-[(2-氨基-4-三氟甲基-5-戊-1-基氨基-苯基)氨基]甲烷膦酸二乙酯；N-[(2-氨基-4-三氟甲基-5-己-2-基氨基-苯基)氨基]甲烷膦酸二乙酯；E.
1.26g(2.7mmol)N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-嗎啉代基苯基)氨基甲烷膦酸二乙酯于60ml無水四氫呋喃中，加入0.79ml(5.7mmol)三乙胺。將該混和物滴加到由0.63ml(5.7mmol)草酸乙酯酰氯于20ml四氫呋喃中的溶液中，然后室溫下攪拌3小時。吸濾，濃縮濾液。濃縮后剩余物用20ml乙醇和20nlIN鹽酸處理，于110℃浴溫下攪拌2小時。真空蒸除乙醇，加水30ml稀釋，乙酸乙酯萃取3次，每次30ml。合并乙酸乙酯相，用30ml水洗滌1次，干燥，過濾，濃縮，得1.13g(89。7％理論量)[(6-三氟甲基-7-嗎啉代基喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸二乙酯，Mp.192.6℃。
用類似方法制備[(6-三氟甲基-7-[哌啶-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸二乙酯[(6-三氟甲基-7-[2，6-二甲基(嗎啉-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸二乙酯[(6-三氟甲基-7-[六氫氮雜-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸二乙酯[(6-三氟甲基-7-[4-苯基哌嗪-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸二乙酯1-[(6-三氟甲基-7-[嗎啉-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]乙烷膦酸二乙酯N-[(6-三氟甲基-7-[己-1-基氨基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸二乙酯N-[(6-三氟甲基-7-[戊-1-基氨基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸二乙酯N-[(6-三氟甲基-7-[己-2-基氨基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸二乙酯實(shí)施例91-(6-三氟甲基-7-咪唑基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)-乙烷膦酸二乙酯A1.67g(5mmol)1-[(2-硝基-4-三氟甲基-5-氯-苯基)氨基]乙烷膦酸(按實(shí)施例8.A)與1.70g咪唑于160℃浴溫中攪拌4小時。用100ml水處理，用離子交換樹脂IR120(強(qiáng)酸型，Amberlite，20-50目)攪拌并過濾。然后于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸干，剩余物與24ml原甲酸三乙酯和156mg(0.82mmol)對甲苯磺酸于150℃浴溫下加熱10小時，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干，硅膠層析，二氯甲烷∶乙醇＝10∶1洗脫，得222mg(17％理論量)N-[(2-硝基-4-三氟甲基-5-咪唑基苯基)-氨基]乙烷膦酸二乙酯用類似的方法制備1-[(2-硝基-4-三氟甲基]-5-(4-甲基咪唑-1-基)-苯基)氨基]甲烷膦酸二乙酯B.
572mg(1.4mmol)1-[2-硝基-4-三氟甲基-5-咪唑基-苯基)-氨基]乙烷膦酸二乙酯于60ml乙醇中與300mg鈀碳(10％)催化劑室溫氫常壓下氫化1.5小時。濾除催化劑(經(jīng)硅膠)，濾液濃縮，得531mg(99.6％理論量)1-[2-氨基-4-三氟甲基-5-咪唑基-苯基]-氨基]乙烷膦酸二乙酯。
用類似的方法制備1-[(2-氨基-4-三氟甲基-5-(4-甲基咪唑-1-基)-苯基)氨基]甲烷膦酸二乙酯。
C.
531mg(1.4mmol)1-[(2-氨基-4-三氟甲基-5-咪唑基-苯基)-氨基]乙烷膦酸-二乙酯于35ml無水四氫呋喃中、與0.4ml(2.9mmol)三乙胺混合，將此混合液滴加入由0.32ml(2.9mmol)草酸乙酯酰氯于10ml四氫呋喃中的溶液中，然后室溫下攪拌3小時，過濾液液濃縮、濃縮后的剩余物用15ml乙醇和15mlIN鹽酸處理，于110℃浴溫中攪拌2小時，真空蒸除乙醇，用30ml水稀釋，乙酸乙酯萃取3次，每次25ml。合并乙酸乙酯，用30ml水洗滌1次，干燥、過濾和濃縮，得1-[(6-三氟甲基-7-咪唑基喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]乙烷膦酸二乙酯。
用類似的方法制備1-[(6-三氟甲基-7-(4-甲基咪唑-1-基喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸二乙酯實(shí)施例102-[(6-三氟甲喹喔啉-2，3-二酮-1-基)丙腈]A6g(28.7mmol)4-氟-3-硝基苯基三氟甲烷于120ml水中與4.08g(28.7mmol)3-氨基丙腈(富馬酸鹽)與0.36g(60mmol)碳酸鈉混合，于110℃浴溫加熱3小時。濾集析出的固體，得到5.1g(68.5％理論量)2-N-[(2-硝基-4-三氟甲基苯基)氨基]丙腈。
B2g(7.7mmol)2-N-[(2-硝基-4-三氟甲基苯基]-氨基]丙腈于200ml乙醇中與500mg鈀碳(10％)催化劑室溫氫常壓下氫化1.5小時。濾除催化劑，濾液濃縮，得1.5g(88.4％理論量)2-N-[(2-氨基-4-三氟甲基苯基)氨基]丙腈C
1.5％g(6.5mmol)2-N-[2-氨基-4-三氟甲基苯基)-氨基]丙腈與0.8ml(7.3mmol)三乙胺于90ml四氫呋喃中，0℃下滴加0.75ml(7.3mmol)草酸半乙酯酰氯于20ml四氫呋喃中的溶液。室溫下攪拌2小時，濾除鹽，濃縮濾液，剩余物與100ml IN鹽酸和100ml乙醇加熱回流2小時。濃縮后于乙酸乙酯-水中分配，濃縮有機(jī)相，剩余物與乙酸乙酯攪拌，得510mg(44.8％理論量)3-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)丙腈。
用類似方法制備2-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)]乙腈2-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)乙基]磺酸實(shí)施例112-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)乙基]-四唑345mg(1.2mmol)3-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)]丙腈與407mg(6.3mmol)疊氮化鈉與333mg(6.3mmol)氯化銨于13ml二甲基甲酰胺中120℃浴溫下加熱3小時。再加入203mg(3.2mmol)疊氮化鈉和160mg(3.1mmol)氯化銨，120℃浴溫下加熱5小時。用水稀釋，調(diào)節(jié)pH至2，乙酸乙酯萃取。與飽和食鹽溶液振搖，自有機(jī)層中析出所需的化合物，濃縮有機(jī)相，剩余物與乙酸乙酯攪拌，又得一部分產(chǎn)品，共150mg(37.8％理論量)2-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)乙基]四唑，mp279.8℃。
用類似的方法制備[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)甲基]四唑?qū)嵤├?22-(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)乙基氯化物
1.3g(4.7mmol)2-(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)乙醇室溫下與20ml二氯亞砜攪拌4小時，與甲苯共蒸溜濃縮，得1.34g(97％理論量)2-(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)乙基氯化物。實(shí)施例13N-[(6-三氟甲基-2，3-二酮-1-基)乙基咪唑392mg(1mmol)2-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)乙基氯化物與150mg(2.2mmol)咪唑于150℃浴溫下加熱3小時。于10ml乙酸乙酯和10ml水中分配后，濃縮有機(jī)相，剩余物硅膠層析，甲醇∶丁醇∶水∶氨水＝75∶25∶17∶3洗脫。得54mg(17％理論量)2-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)乙基咪唑，mp＞250℃。
用類似方法制備2-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)乙基嗎啉(樹脂狀物)實(shí)施例146-三氟甲基-7-硝基-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉100mg6-三氟甲基-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉于1ml濃鹽酸中懸浮，在4℃下與0.1ml濃硫酸與濃硝酸(1∶1)混和物混和，于4℃攪拌1小時。將此溶液傾入冰中，濾集析出的沉淀，得59mg(50％理論量)6-三氟甲基-7-硝基-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉。實(shí)施例156-三氟甲基-7-碘基-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉288mg6-三氟甲基-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉于5ml冰醋酸中，與0.05ml水，0.012ml濃硫酸，34.4mg碘酸和88.4mg碘混和，于80℃加熱4小時。濃縮后加入水，調(diào)節(jié)成堿性，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相干燥，過濾，濃縮，剩余物經(jīng)硅膠層析，甲苯∶冰醋酸∶水＝10∶10∶1洗脫，得40mg6-三氟甲基-7-碘基-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉。其余的為原料，可再用于反應(yīng)。實(shí)施例16N-[(6-氰基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)乙烷膦酸二乙酯A.
2.77g(15.24mmol)4-氯-3-硝基-苯腈與10.5g(38mmol)1-氨基-乙烷膦酸二乙酯于30℃攪拌16小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠層析，二氯甲烷∶乙醇＝95∶5為洗脫劑洗脫，得3.86g(80％理論量)1-[N-(2-硝基-4-氰基苯基)氨基]乙烷膦酸二乙酯。B.
3.1g N-(2-硝基-4-氰基苯基)-氨基乙烷膦酸二乙酯于55ml四氫呋喃中加入3ml三乙胺溶解，于0℃下滴加由2.35ml草酸半乙酯酰氯于16ml四氫呋喃中的溶液。室溫下攪拌3天后，用300ml乙酸乙酯稀釋，用水和濃鹽酸洗滌。有機(jī)相干燥，過濾、濃縮，得5.43g N-(二乙基膦酰乙-1-基)-N-(2-硝基-4-氰基苯基)草酸半乙酯酰氨粗品，不必精制而進(jìn)入下步反應(yīng)。C.
1.25g N-(二乙基膦酰乙-1-基)-N-(2-硝基-4-氰基苯基)草酸半乙酯酰胺于60ml冰醋酸中，與12.9g(230mmol)鐵粉混合，于90℃加熱60分鐘。傾
掉未反應(yīng)鐵的溶液，經(jīng)硅膠過濾，濃縮濾液，剩余物溶于乙酸乙酯，水洗多次，有機(jī)相干燥，過濾、濃縮。剩余物經(jīng)硅膠層析，甲苯∶乙醇＝8∶2為洗脫劑洗脫。得1.43g(32.9％理論量)N-[(6-氰基喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]乙烷膦酸二乙酯。實(shí)施例17N-[(6-氰基喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]乙烷膦酸600mg N-[(6-氰基喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]乙烷膦酸二乙酯溶解于20ml二氯甲烷中，慢慢滴入2ml(13.4mmol)3-甲基碘甲硅烷。室溫下攪拌4小時，得到褐色溶液。與水振搖，濾集生成的沉淀。用乙醇/水重結(jié)晶，得300mg(83％理論量)N-[(6-氰基喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]乙烷膦酸，mp280℃。實(shí)施例18N-[6-三氟甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基]-甲烷膦酸二乙酯600mg N-[6-三氟甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基]-甲烷膦酸酯溶解于30ml乙醇中，加入100mg鈀碳(10％)催化劑，室溫氫常壓下氫化1小時。濾除催化劑，催化劑再用乙醇煮沸，合并濾液，濃縮，得590mgN-[6-三氟甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基]-甲烷膦酸二乙酯。
按類似的方法制備N-[6-三氟甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基]-乙烷膦酸二乙酯N-[6-三氟甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基]-乙酸乙酯6-三氟甲基-7-氨基-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉。實(shí)施例19N-[6-三氟甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基]-乙酸乙酯A)(1.1mmol)2-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)]乙腈于10ml濃鹽酸中加熱回流4小時，濾集析出的產(chǎn)物，得188mg2-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)]乙酸。B)150mg(0.52mmol)2-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)]乙酸于7ml乙醇制鹽酸中加熱回流2小時。濃縮，剩余物溶于4ml二氯甲烷和1ml乙腈中，與120mg四氟硼酸硝基鎓鹽混和，室溫下攪拌2小時。然后用水振搖，干燥，過濾，濃縮，得N-[6-三氟甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基]-乙酸乙酯。實(shí)施例206-三氟甲基-7-碘-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉90mg 6-三氟甲基-7-氨基-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉溶解于8ml乙醇制鹽酸中，濃縮至干，該鹽酸鹽溶解于6ml二甲基甲酰胺和3ml二碘甲烷中，于80℃浴溫下與0.08ml亞硝酸異戊酯混合。于此溫度下攪拌3小時，真空濃縮，得105mg 6-三氟甲基-7-碘-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉。
按類似的方法制備N-[6-三氟甲基-7-碘-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基]甲烷膦酸二乙酯，N-[6-三氟甲基-7-碘-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基]乙酸乙酯實(shí)施例211-[(6-三氟甲基-7-[哌啶-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙烷膦酸二乙酯在0℃下，將0.15ml的25％的戊二醛水溶液和0.45ml3M硫酸于3ml四氫呋喃∶甲醇二2∶3中的溶液滴加到100mg[(6-三氟甲基-7-氨基-1-基-喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸二乙酯和30mg硼氫化鈉塊于3ml四氫呋喃的懸濁液中。反應(yīng)停止后，再加入30mg硼氫化鈉塊，室溫下攪拌1小時。用氫氧化鈉中和，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相干燥、過濾、濃縮。剩余物經(jīng)硅膠層析，用甲苯∶冰醋酸∶水＝10∶10∶1洗脫，得60mg1-[(6-三氟甲基-7-[哌啶-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙烷膦酸二乙酯。
按類似的方法制備1-[(6-三氟甲基-7-[哌啶-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙酸乙酯實(shí)施例221-[(6-三氟甲基-7-丙胺基-喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙烷膦酸二乙酯將0.02ml蒸餾出的丙醛和0.2ml3M硫酸于2ml四氫呋喃中的溶液于4℃下滴加到由80mg[(6-三氟甲基-7-氨基-1-基)喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸二乙酯于3ml四氫呋喃的懸浮液中。在攪拌該混和物下加入20mg硼氫化鈉塊，反應(yīng)停止后，再加入10mg硼氫化鈉塊，室溫攪拌1小時。氫氧化鈉中和后，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相干燥，過濾，濃縮。剩余物經(jīng)硅膠層析，用甲苯∶冰醋酸∶水＝10∶10∶1洗脫，得40mg1-[(6-三氟甲基-7-丙胺基-喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙烷膦酸二乙酯。實(shí)施例231-[(6-三氟甲基-7-乙酰氨基-喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙烷膦酸二乙酯80mg1-[(6-三氟甲基-7-氨基-喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙烷膦酸二乙酯溶解于8ml乙酸，與150mg乙酸酐混合，室溫下攪拌3小時。濃縮后得50mg1-[(6-三氟甲基-7-乙酰氨基-喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙烷膦酸二乙酯。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其異構(gòu)體或鹽
式中R1為-(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z，R5、R6、R7和R8相同或不相同，為氫、C1-6-烷基、CF3、硝基、鹵素、NR9R10、氰基、SOpR11、SO2NR12R13，SO3H，SO3C1-6-烷基或OR14，其中，R2為氫或-(CH2)q-R3，R3為氫、羥基、C1-6-烷氧基或NR15R16，n，m和q各自為0，1，2或3Z為POXY、OPOXY、OR17-NR18、R19、NHCOR20、NHSO2R21、SO2R22、CO2R23、鹵素、氰素或四唑基，R11為H、C1-6烷基、苯基，P為0、1或2R12、R13、R17和R23為氫或C1-4烷基，R14為H或任選被鹵素作1-3次取代的C1-6烷基，R20和R21為C1-6烷基，任選被鹵素取代的苯基或雜芳基，R22為羥基、C1-6烷氧基或NR24R25，X和Y相同或不相同，為羥基、C1-6烷氧基、C1-4-烷基或NR18R19，R9和R10相同或不相同，為氫、COC1-6烷基、苯基或C1-6烷基，可任選被C1-4烷氧基或任選被C1-4烷基單或二取代的肢基取代，或者與氮原子共同形成一個5-7員飽和雜環(huán)，環(huán)上還可含一個其它的N-、S-、或O-原子并可被取代；或者形成不飽和5員環(huán)，環(huán)內(nèi)可有1-3個氮原子并且可被取代，R15和R16、R18和R19相同或不相同，是氫、C1-4-烷基，苯基，或其與氮原子形成5-7員飽和雜環(huán)，環(huán)上還可含有一個其它的氧、硫或氮原子并可被取代；或者形成不飽和5員環(huán)，其中含有1-3個氮原子或被取代，R24和R25相同或不相同，是氫，C1-4烷基，或與氮原子形成飽和5-7員雜環(huán)，環(huán)上還可含有一個其它的氧、硫或氮原子，在該化合物中，若R2是氫，乙是POXY或CO2R23，則R5-R8不是氫，若R2是氫，乙是POXY或CO2R23，以及R5、R6、R7或R8是CF3、NO2、鹵素、NH2或甲基，則為式I的二取代化合物，若R1是甲烷膦酸和R6是氰基，或取代的咪唑基，則R5、R7和R8不能同時是氫，且若R1是甲烷膦酸，R6是CF3或NO2，R7是咪唑基，則R5和R8不能同時是氫，且若R1是-CH2COOH和R5與R8是氫，則R6和R7不能同時是鹵素或甲基。
2.(6-硝基-7-三氟乙氧基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯，(6-硝基-7-嗎啉代基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)甲烷膦酸，1-[(7-嗎啉代基-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)]乙烷膦酸，1-[(7-(2-甲氧乙胺基)-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)]甲烷膦酸，[(6-三氟甲基-7-嗎啉代基喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸，[(6-三氟甲基-7-[哌啶-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸，[(6-三氟甲基-7-[2，6-二甲基-(嗎啉-1-基)]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸，[(6-三氟甲基-7-[氮雜-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸，[(6-三氟甲基-7-[4-苯基哌嗪-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸，1-[(6-三氟甲基-7-[嗎啉-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙烷膦酸，1-[(6-三氟甲基-7-咪唑基喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙烷膦酸，1-[(6-三氟甲基-7-(4-甲基咪唑-1-基)喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸，N-[(6-三氟甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基]-甲烷膦酸，1-[(6-三氟甲基-7-[哌啶-1-基]-喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙酸，N-[(6-三氟甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹喔啉-1-基]-乙酸，1-[7-(2-甲基咪唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹啶啉-1-基]-甲烷膦酸，1-[7-(4-甲基咪唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹啶啉-1-基]-甲烷膦酸，1-[7-(2，4-甲基咪唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氫-2，3-二氧喹啶啉-1-基]-甲烷膦酸。
3.權(quán)利要求1的化合物，其特征是Z為-POXY或-CO2R23。
4.基于權(quán)利要求1的式I化合物的藥物。
5.式I化合物的制備方法，其特征是，a)使式II化合物與草酸或與有反應(yīng)活性的草酸衍生物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，
式中R1～R8的含義同前，或b)式III化合物發(fā)生親核取代反應(yīng)，然后任選地將酯基皂化水解，或?qū)Ⅳ然セ０坊?，或?qū)⑾趸€原成氨基，或?qū)被榛蝓；?，或?qū)被c鹵素或氰基交換，或引入硝基或鹵素，或進(jìn)行醚基裂解，或?qū)⒋嫁D(zhuǎn)變成鹵化物，或?qū)⒃擕u素進(jìn)行親核取代，或?qū)㈦孓D(zhuǎn)變成四唑，或分離開異構(gòu)體或形成鹽，
式中R1含義同前，取代基R5’、R6’、R7’或R8’為離去基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明敘述了式I化合物、其制備方法以及作為藥物的用途。式中R
文檔編號A61K31/498GK1153517SQ94191917
公開日1997年7月2日 申請日期1994年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月28日
發(fā)明者A·胡斯, L·特斯基 申請人:舍林股份公司