專利名稱：一種奧硝唑脂微球固體制劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種奧硝唑脂微球，特別涉及一種奧硝唑脂微球固體制劑，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領域。
背景技術(shù)：
奧硝唑，化學名稱l-(3-氯_2-羥丙基)_2-甲基_5-硝基咪唑，分子式
C7^。C1N303，分子量219. 63，結(jié)構(gòu)式為 奧硝唑為第三代硝基咪唑類衍生物，其發(fā)揮抗微生物作用的確切作用機理尚不清楚，可能是通過其分子中的硝基，在無氧環(huán)境中還原成氨基或通過自由基的形成，與細胞成分相互作用，從而導致微生物的死亡。奧硝唑的血漿消除半衰期為14小時，與血漿蛋白結(jié)合率小于15%。廣泛分布于人體組織和體液中，包括腦脊髓液。奧硝唑在肝中代謝，在尿中主要以軛合物和代謝物排泄，小量在糞便中排泄。 專利文獻CN1931162A公開了一種奧硝唑膠囊的生產(chǎn)工藝，以奧硝唑為活性成分，與常規(guī)賦形輔料制備而成，先將奧硝唑及其他賦形輔料混合經(jīng)濕法制粒，干燥，整粒，得干顆粒；然后經(jīng)壓柱機壓縮，將填充物壓縮形成柱狀物，吸入膠囊制備而成。該方法為常規(guī)制備方法，不同點在于壓縮成柱狀物，吸入膠囊制得，并不能改善奧硝唑膠囊溶出度低的缺點，而且穩(wěn)定性也不好。 根據(jù)奧硝唑的藥學性質(zhì)，還可以制成局部用藥的陰道泡騰片，專利文獻CN100360127C公開了一種奧硝唑泡騰片，由活性成分奧硝唑、藥用泡騰崩解劑、粘合劑和其他輔料組成。專利文獻CN100367958C公開了一種奧硝唑陰道泡騰片制劑及其制備方法，由奧硝唑、碳酸氫鈉、低取代羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、聚乙二醇和有機酸組成，酸堿分別制粒，壓片，制得。上述泡騰片專利雖然崩解很快，但奧硝唑溶解性差，崩解后不能迅速被吸收導致藥效流失，降低了生物利用度。 因此，對優(yōu)良的奧硝唑制劑依然存在需求。不受理論的限制，本發(fā)明人經(jīng)過長期認真的研究，經(jīng)過大量的試驗，意想不到的發(fā)現(xiàn)將靶向給藥系統(tǒng)的一種新劑型脂微球應用于奧硝唑固體制劑中，可以提高奧硝唑的溶解度，改善了溶出度低和生物利用度低的缺點，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種奧硝唑脂微球固體制劑，具體的說，通過一定含量的
0=氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188、甘氨膽酸鈉和活性成分奧硝唑的組合，采用薄膜分散技術(shù)制成奧硝唑脂微球，然后再和一定的輔料混合制成固體制劑，其具有溶出度高，生物利用度高，毒副作用小，獲得了令人滿意的技術(shù)效果。
本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下 本發(fā)明提供一種奧硝唑脂微球，由奧硝唑、氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188和甘氨膽酸鈉制成，并且按重量份計算組分為奧硝唑l份氫化蛋黃卵磷脂2 16份膽固醇0. 7 10份泊洛沙姆1881. 1 8份甘氨膽酸鈉0. 5 10份。作為本發(fā)明一優(yōu)選實施方案，上述所述的奧硝唑脂微球，按重量份計算組分為
奧硝唑l份氫化蛋黃卵磷脂3. 3 8. 5份膽固醇1. 4 5. 3份泊洛沙姆1881. 8 4份甘氨膽酸鈉2. 2 3. 5份。其中，上述所述的組分還包含pH值為4. 5 6. 5的藥學上可接受的緩沖鹽溶液，例如緩沖鹽溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種，緩沖液的量以能夠完全水化磷脂膜為最低要求，一般為有機溶
劑用量的0. 6-0. 8倍體積。優(yōu)選醋酸_醋酸鈉緩沖溶液、枸櫞酸_枸櫞酸鈉緩沖溶液。
進一步地，上述所述的奧硝唑脂微球包括如下制備步驟 (1)將氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188和甘氨膽酸鈉溶于有機溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜； (2)加入緩沖鹽溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，再用組織搗碎機勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得脂微球混懸液； (3)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，即得奧硝唑脂微球。 上述本發(fā)明脂微球的制備方法中，有機溶劑可以選自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優(yōu)選體積比為1 : 3的丙酮和異丙醇的組合。有機溶劑的量根據(jù)加入的奧硝唑、氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188和甘氨膽酸鈉的量進行選擇，以完全溶解上述成分為最低量的要求，優(yōu)選是基于奧硝唑、氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188和甘氨膽酸鈉總重量計的1 : 4-9(g/ml)體積的有機溶劑。 上述本發(fā)明脂微球的制備方法中，步驟(2)中，攪拌時間為20-40分鐘，可使磷脂
膜完全水化，攪拌的轉(zhuǎn)速200-600r/min ;高速勻質(zhì)乳化可采用組織搗碎機高速攪拌10-20
分鐘，轉(zhuǎn)速12000-15000r/min ;微孔濾膜可選用的孔徑為0. 45 y m。 作為優(yōu)選，本發(fā)明所述的奧硝唑脂微球的制備方法，包括如下步驟 (1)將奧硝唑、蛋黃卵磷脂、膽固醇、去氧膽酸鈉溶于基于四者總重量計的
1 : 4-9(g/ml)體積的有機溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜； (2)加入pH值4. 5-6. 5的緩沖鹽溶液，振搖，攪拌20-40min，轉(zhuǎn)速200-600r/min，使磷脂膜完全水化，再用組織搗碎機勻質(zhì)乳化10-20min，轉(zhuǎn)速12000-15000r/min，再用0. 45 ii m微孔濾膜過濾，制得脂微球混懸液； (3)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，即得奧硝唑脂微球。
本發(fā)明解決的技術(shù)方案還包括 —種奧硝唑固體制劑，由上述所述的奧硝唑脂微球和藥學上可接受的其他輔料組成，優(yōu)選所述的奧硝唑固體制劑為片劑和膠囊劑。 本發(fā)明上述所述的奧硝唑固體制劑，其中所述的輔料沒有特別限制，可以為藥劑學中常用的固體制劑的藥劑輔料，具體由按重量份的下述組分制成奧硝唑脂微球1份、填充劑0. 1 2份，崩解劑0 0. 5份，粘合劑0 0. 2份，潤滑劑0. 01 0. 06份。
作為優(yōu)選的奧硝唑固體制劑的實施方案，其中 所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸鈣、磷酸氫鈣中的一種或幾種； 所述的崩解劑選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、干淀粉中的一種或幾種； 所述的粘合劑選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、糖漿中的一種或幾種； 所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、膠性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸鈉等中的一種或幾種。 在更優(yōu)選的奧硝唑固體制劑的實施方案中，其特征在于所述的固體制劑是由按重量份的下述組分制成奧硝唑脂微球1份、填充劑0. 1 2份，崩解劑0 0. 5份，粘合劑0 0. 2份，潤滑劑0. 01 0. 06份，其中 所述的填充劑選自微晶纖維素、淀粉、乳糖中的一種或幾種； 所述的崩解劑選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種； 所述的粘合劑選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、淀粉漿中的一種或幾種；
所述的潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或幾種。 在一個具體的實施方案中，所述的奧硝唑固體制劑為片劑，其特征在于按重量份的下述組分制成奧硝唑脂微球1份、填充劑0. 1 2份，崩解劑0. 01 0. 5份，粘合劑0. 01 0. 2份，潤滑劑0. 01 0. 06份，其中: 所述的填充劑選自微晶纖維素、淀粉、乳糖中的一種或幾種； 所述的崩解劑選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種； 所述的粘合劑選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素中的一種或幾種；
所述的潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或幾種。 在一個具體的實施方案中，所述的奧硝唑固體制劑為膠囊，其特征在于按重量份的下述組分制成奧硝唑脂微球1份、填充劑0. 1 2份，崩解劑0. 01 0. 5份，粘合劑0. 01 0. 2份，潤滑劑0. 01 0. 06份，其中:
所述的填充劑選自微晶纖維素、淀粉中的一種或幾種； 所述的崩解劑選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種； 所述的粘合劑選自聚維酮K30、淀粉漿中的一種或幾種； 所述的潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或幾種。 進一步地，上述所述的奧硝唑固體制劑的制備方法，包括如下步驟 (1)將奧硝唑脂微球粉碎，過80目篩，備用； (2)將填充劑、崩解劑粉碎，過80目篩，混合，備用； (3)將上述原輔料混合均勻，加入粘合劑制軟材，過篩制粒，烘干，加入潤滑劑混合均勻，整粒； (4)將干燥的顆粒進行分裝或壓片，制得奧硝唑固體制劑。 本發(fā)明通過特定的輔料以及原輔料的特定配比，制得奧硝唑脂微球，本發(fā)明提供的奧硝唑脂微球以及奧硝唑固體制劑，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有意想不到的效果，主要優(yōu)點如下 (1)奧硝唑被包裹于脂微球內(nèi)，穩(wěn)定性好，提高了藥效； (2)所用的氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188、去氧膽酸鈉在體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，而且可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用；
(3)提高了奧硝唑的溶解性，制劑的溶出度高；
(4)生產(chǎn)工藝簡單，成本低，可以工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。 本發(fā)明提供的奧硝唑脂微球固體制劑，進行穩(wěn)定性試驗考察，在高溫40°C 、相對濕度75% ±5%條件下加速試驗6個月，各項檢測指標沒有明顯變化。 本發(fā)明提供的奧硝唑脂微球固體制劑，進行急性毒性試驗、異常毒性試驗和微生物限度檢查，均符合規(guī)定，安全性得到證明。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不應理解為對本發(fā)明的限制。 實施例1 奧硝唑脂微球的制備 處方奧硝唑 100g 氫化蛋黃卵磷脂 330g 膽固醇 140g 泊洛沙姆188 180g 甘氨膽酸鈉 220g 制備工藝 (1)將100g奧硝唑、330g氫化蛋黃卵磷脂、140g膽固醇、180g泊洛沙姆188、220g甘氨膽酸鈉溶于4000ml體積比為l : 3的丙酮和異丙醇混合溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜； (2)加入pH值4. 5醋酸-醋酸鈉緩沖溶液2500ml，振搖，攪拌20min，轉(zhuǎn)速600r/min，使磷脂膜完全水化，再用組織搗碎機勻質(zhì)乳化10min，轉(zhuǎn)速15000r/min，再用0. 45 y m微孔濾膜過濾，制得空白脂微球混懸液；
7
(3)將上述溶液冷凍干燥，即得奧硝唑脂微球。 對比例1 輔卩坐月旨薩白勺燃 處方奧硝唑 100g 膽固醇 140g 泊f各沙姆188 180g 吐溫80 220g 甘油 80g 制備工藝同實施例l，選取本發(fā)明范圍之外的組分，制得奧硝唑脂微球。 輔你l 2 輔卩坐月旨薩白勺燃 處方奧硝唑 100g 氫化蛋黃卵磷脂 850g 膽固醇 530g 泊f各沙姆188 400g 甘氨膽酸鈉 350g 制備工藝 (1)將100g奧硝唑、850g氫化蛋黃卵磷脂、530g膽固醇、400g泊洛沙姆188、350g甘氨膽酸鈉溶于15000ml體積比為l : 3的丙酮和異丙醇混合溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜； (2)加入pH值6. 5的枸櫞酸_枸櫞酸鈉緩沖溶液llOOOml，振搖，攪拌30min，轉(zhuǎn)速200r/min，使磷脂膜完全水化，再用組織搗碎機勻質(zhì)乳化20min，轉(zhuǎn)速13000/min，再用0. 45 i！ m微孔濾膜過濾，制得空白脂微球混懸液；
(3)將上述溶液噴霧干燥，即得奧硝唑脂微球。
對比例2 奧硝唑脂微球的制備 處方奧硝唑 100g 氫化蛋黃卵磷脂 880g 膽固醇 550g 泊f各沙姆188 420g 甘氨膽酸鈉 370g 制備工藝同實施例2，選取本發(fā)明優(yōu)選組分的重量份數(shù)范圍外的組成，制得奧硝唑脂微球。 實施例3 奧硝唑片的制備 處方(100片) 奧硝唑脂微球(以奧硝唑計) 25g 淀粉 5g 微晶纖維素 4. 5g 羧甲淀粉鈉 1.5g 聚維酮K30 2g 硬脂酸鎂 0.5g 制備工藝
8
(1)將含有25g奧硝唑的脂微球粉碎，過80目篩，備用； (2)將5g淀粉、4.5g微晶纖維素、1.5g羧甲淀粉鈉過80目篩，混合，備用； (3)配制5%聚維酮1(3。80%乙醇溶液100ml，備用； (4)將上述原輔料混合均勻，加入5%聚維酮1(3。80%乙醇溶液401111制軟材，過20目篩制粒，6(TC烘干； (5)將干燥的顆粒加入0.5g硬脂酸鎂混合均勻，20目篩整粒，壓片，制得奧硝唑片。 輔你l 4 輔卩楊勺燃 處方(100片) 奧硝唑脂微球(以奧硝唑計) 50g 乳糖 6g 微晶纖維素 4g 低取代羥丙纖維素 3g 羥丙甲纖維素 lg 滑石粉 1.5g 制備工藝 (1)將含有50g奧硝唑的脂微球粉碎，過80目篩，備用； (2)將6g乳糖、4g微晶纖維素、3g低取代羥丙纖維素過80目篩，混合，備用； (3)配制2%羥丙甲纖維素40%乙醇溶液100ml，備用； (4)將上述原輔料混合均勻，加入2X羥丙甲纖維素40X乙醇溶液50ml制軟材，過20目篩制粒，55。C烘干; (5)將干燥的顆粒加入1. 5g滑石粉混合均勻，20目篩整粒，壓片，制得奧硝唑片。 實施例5 奧硝唑分散片的制備
:0132] 處方(100片)
:0133] 奧硝唑脂微球(以奧硝唑計) 25g
:0134] 微晶纖維素 8g
:0135] 淀粉 5g
:0136] 交聯(lián)聚維酮 2g
:0137] 羧甲淀粉鈉 2g
:0138] 聚維酮K30 2.5g
:0139] 滑石粉 0.6g
:0140] 微粉硅膠 0.4g
:0141] 制備工藝 (1)將含有25g奧硝唑的脂微球粉碎，過80目篩，備用； (2)將8g微晶纖維素、5g淀粉、2g交聯(lián)聚維酮、2g羧甲淀粉鈉過80目篩，混合，備用； (3)配制5%聚維酮1(3。80%乙醇溶液100ml，備用； (4)將上述原輔料混合均勻，加入5%聚維酮K3。80%乙醇溶液50ml制軟材，過20目篩制粒，65t:烘干；
(5)將干燥的顆粒加入0.6g滑石粉和0.4g微粉硅膠混合均勻，20目篩整粒，壓
片，制得奧硝唑分散片。 輔你l 6 輛削坐隨白勺燃
:o"8] 處方(ioo粒)
:0149] 奧硝唑脂微球(以奧硝唑計) 25g
:0150] 微晶纖維素 4g
:0151] 淀粉 2g
:0152] 滑石粉 0.6g
:0153] 制備工藝
:0154] (1)將含有25g奧硝唑的脂微球粉碎，過80目篩，備用；
:0155] (2)將4g微晶纖維素、2g淀粉、0.6g滑石粉過80目篩，混合，備用；
:0156] (3)將上述原輔料混合均勻，填充膠囊，制得奧硝唑膠囊。
:0157] 輔你l 7 輛削坐隨白勺燃
:0158] 處方(100粒)
:0159] 奧硝唑脂微球(以奧硝唑計) 12. 5g
:0160] 羧甲淀粉鈉 0.8g
:0161] 淀粉 4g
:0162] 聚維酮K30 lg
:0163] 硬脂酸鎂 0.2g
:0164] 制備工藝 (1)將含有12. 5g奧硝唑的脂微球粉碎，過80目篩，備用；
(2)將0.8g羧甲淀粉鈉、4g淀粉過80目篩，混合，備用；
(3)配制5%聚維酮1(3。80%乙醇溶液100ml，備用； (4)將上述原輔料混合均勻，加入5%聚維酮K3。80%乙醇溶液20ml制軟材，過20目篩制粒，6(TC烘干； (5)將干燥的顆粒加入O. 2g硬脂酸鎂混合均勻，20目篩整粒，填充膠囊，制得奧硝唑膠囊。 試驗例1 粒徑的測定 對實施例l-2和對比例1-2制備的奧硝唑脂微球的粒徑進行檢測，具體方法為取本發(fā)明制備的奧硝唑脂微球，加水溶解，制成每lml含有奧硝唑25 ii g的溶液，用H3LA920激光散射粒度儀進行檢測。結(jié)果，實施例1-2制備的樣品80%的粒徑小于160nm， 90%的粒徑小于220nm ;而對比例1_2制備的樣品粒徑分布很不均勻，80%以上的粒徑大于550nm。
試驗例2 包封率的測定 將實施例1-2和對比例1-2制備的奧硝唑脂微球加水溶解，制成每lml含有奧硝唑25 ii g的溶液，高速離心，5000r/min，離心30min，取清液以高效液相色譜法測定奧硝唑的含量，確定被包封的含量Ml，脂微球中奧硝唑總量為MO，包封率N為
N = M1/M0X100% 結(jié)果，本發(fā)明實施例1_2制備的奧硝唑脂微球包封率均大于90%，而對比例l-2制備的樣品包封率均低于55%。
因此，實施例1-2制備的奧硝唑脂微球顯著優(yōu)于對比例1-2制備的奧硝唑脂微球，
具有意想不到的效果。 i擺列3 棘性微 取實施例3-7制備的奧硝唑脂微球固體制劑，分別按中國藥典2005版方法進行微 生物限度檢查，結(jié)果均符合規(guī)定。 取本發(fā)明實施例3-7制備的奧硝唑脂微球固體制劑，分別進行過敏性和溶血性試 驗，結(jié)果無過敏性，無溶血性，安全性得到保障。
試驗例4 穩(wěn)定件試驗 取本發(fā)明實施例3-7制得的奧硝唑脂微球固體制劑和上市制劑奧硝唑片(南京圣 和藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號20081211)以及專利文獻CN1931162A中實施例制備的奧硝唑膠 囊，在高溫4(TC、相對濕度75% ±5%條件下6個月，進行加速試驗考察，結(jié)果如下
表3加速試驗考察
11時間樣品性狀溶出度含量有關(guān)物質(zhì)
(%)(%)(%)
實施例3類白色片96.2100.10.30
實施例4類白色片97.399.90.29
實施例5類白色片92.899.60.28
o月實施例6內(nèi)容物為類白色顆粒96.1100.30.31
實施例7內(nèi)容物為類白色顆粒95.499.80.30
上市片類白色片81.599.50.38
CN1931162A內(nèi)容物為類白色顆粒83.399.70.40
實施例3類白色片96,0100.10.30
實施例4類白色片97.599.90.29
實施例5類白色片93.599.60.29
1月實施例6內(nèi)容物為類白色顆粒96.4100.20.31
實施例7內(nèi)容物為類白色顆粒94.799.70.30
上市片類白色片78.999.10.41
CN1931162A內(nèi)容物為類白色顆粒80.199.20.45
實施例3類白色片95.5100.00,31
實施例4類白色片97.099.80.30
實施例5類白色片92.299.60.29
2月實施例6內(nèi)容物為類白色顆粒94.7100.20.31
實施例7內(nèi)容物為類白色顆粒95.199.70.31
上市片類白色片75.498.50.44
CN1931162A內(nèi)容物為類白色顆粒76.898.70.47
實施例3類白色片95.3100.00.32
實施例4類白色片96.799.70.31
實施例5類白色片93.099.50.30
3月實施例6內(nèi)容物為類白色顆粒9S.2100.10.32
實施例7內(nèi)容物為類白色顆粒96.699,60.31
上市片微黃色片72,098.10.48
CN1931162A內(nèi)容物為微黃色顆粒72.798.30.52
實施例3類白色片94,499.90.33
實施例4類白色片96,199.60.32
實施例5類白色片92.399.40.31
6月實施例6內(nèi)容物為類白色顆粒94.9100,00.32
實施例7內(nèi)容物為類白色顆粒94.599.50.32
上市片微黃色片67.897.80,58
CN193H62A內(nèi)容物為微黃色顆粒65.697.50.62 由以上結(jié)果可知，本發(fā)明實施例3-7的樣品溶出度高，加速6月后各項指標均沒有 明顯變化；而上市片和專利文獻CN1931162A中實施例制備的樣品溶出度低，加速3月性狀 發(fā)生變化，含量明顯下降，有關(guān)物質(zhì)明顯升高，溶出度下降明顯，遠遠低于本發(fā)明實施例制 備的樣品。充分說明了本發(fā)明在提高溶出度和穩(wěn)定性方面的優(yōu)越性。
1權(quán)利要求
一種奧硝唑脂微球固體制劑，其特征在于由奧硝唑、氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188和甘氨膽酸鈉制成，并且按重量份計算組分為奧硝唑 1份氫化蛋黃卵磷脂 2～16份膽固醇 0.7～10份泊洛沙姆1881.1～8份甘氨膽酸鈉 0.5～10份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧硝唑脂微球固體制劑，其特征在于按重量份計算組分為奧硝唑l份氫化蛋黃卵磷脂3. 3 -8. 5份膽固醇1. 4 -5. 3份泊洛沙姆1881. 8 - 4份甘氨膽酸鈉2. 2 -3. 5份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l-2所述的奧硝唑脂微球固體制劑，其中所述的組分還包含pH值為4. 5 6. 5的藥學上可接受的緩沖鹽溶液，例如緩沖鹽溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1 一 3所述的奧硝唑脂微球，其特征在于包括如下制備步驟(1)將奧硝唑、氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188和甘氨膽酸鈉溶于有機溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，再用組織搗碎機勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得脂微球混懸液；(3)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，即得奧硝唑脂微球。
5. —種奧硝唑固體制劑，其特征在于由權(quán)利要求l-4任一項所述的奧硝唑脂微球和藥學上可接受的其他輔料組成，優(yōu)選所述的奧硝唑固體制劑為片劑和膠囊劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的奧硝唑固體制劑，其特征在于所述的固體制劑是由按重量份的下述組分制成奧硝唑脂微球1份、填充劑0. 1 2份，崩解劑0 0. 5份，粘合劑0 0. 2份，潤滑劑0. 01 0. 06份。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的奧硝唑固體制劑，其特征在于所述的固體制劑是由按重量份的下述組分制成奧硝唑脂微球1份、填充劑0. 1 2份，崩解劑0. 01 0. 5份，粘合劑0. 01 0. 2份，潤滑劑0. 01 0. 06份。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6 7所述的奧硝唑固體制劑，其特征在于所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸鈣、磷酸氫鈣中的一種或幾種；或者所述的崩解劑選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、干淀粉中的一種或幾種；或者所述的粘合劑選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、糖漿中的一種或幾種；或者所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、膠性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸鈉等中的一種或幾種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6 8所述的奧硝唑固體制劑，其特征在于所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉中的一種或幾種；或者所述的崩解劑選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種；或者所述的粘合劑選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、淀粉漿中的一種或幾種；或者所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或幾種。
10. —種制備權(quán)利要求5 9所述的奧硝唑固體制劑的方法，其包括如下步驟(1)將奧硝唑脂微球粉碎，過80目篩，備用；(2)將填充劑、崩解劑粉碎，過80目篩，混合，備用；(3)將上述原輔料混合均勻，加入粘合劑制軟材，過篩制粒，烘干，加入潤滑劑混合均勻，整粒；(4)將干燥的顆粒進行分裝或壓片，制得奧硝唑固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種奧硝唑脂微球固體制劑，具體的說，通過一定含量的氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188、甘氨膽酸鈉和活性成分奧硝唑的組合，采用薄膜分散技術(shù)制成奧硝唑脂微球，然后再和一定的輔料混合制成固體制劑如片劑和膠囊，所述固體制劑具有溶出度高，生物利用度高，毒副作用小等令人意外的技術(shù)效果。
文檔編號A61K9/48GK101716153SQ20091023128
公開日2010年6月2日 申請日期2009年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月22日
發(fā)明者陶小剛 申請人:海南永田藥物研究院有限公司