專利名稱：在動物食物中加入四環(huán)素類藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及將四環(huán)素類抗生素，尤其是(雖然不是排他地)金霉素加到動物食物中。
在給動物口服藥劑的情況中，常常將該藥劑加到或混合到動物的食物中，從而實現(xiàn)向動物給藥。這種方法特別適用于向一群動物給予大量的藥劑，例如一群豬或大量的家禽，因為這樣可將藥劑加到給整群動物提供的食物(如飼料丸粒)中。
一類常以這種方式大量給予的特別有用的藥物是四環(huán)素族的廣譜抗生素，尤其是金霉素(CTC)，常用它來治療和預防大量的細菌疾病。但是，當在動物食物中加入CTC時，CTC非常易于迅速降解，并且即使加入的量過量，仍要冒抗生素效價低于可接受水平的極大風險，尤其是如果要長時間和/或高溫保存該食物，這種風險更大。
Katz和Fassbender已研究和描述了CTC在水性介質中的降解〔Journal of theA.O.A.C.，50，(1967)，821-827〕，他們確定了CTC差向異構化為差向異構化-CTC的一個主要途徑。已知這種差向異構體對許多動物有毒性，這個事實使人們更希望發(fā)現(xiàn)使CTC在食物中穩(wěn)定的方法。過去已提出了這個問題，例如在美國專利3019109中。該專利意識到CTC效價損失的問題，并提出將氫氧化鈣和CTC加到收集的干燥搗碎固體中，接著進行壓丸步驟。從而，活性成分在壓丸前就被加到食物丸粒成分中。
在我們早先的PCT申請WO96/22028中描述了與壓丸前加入藥劑有關的問題。具體而言，除非使用專用的工廠來生產(chǎn)特定的加了藥物的產(chǎn)品(這在經(jīng)濟上常常是不切實際的)，否則各批的加藥劑食物傾向于使用通常用來生產(chǎn)不加藥劑的食物的機器來制備。因此，如果要避免交叉污染，需要在各批量生產(chǎn)完成后進行認真的清潔工作，由此花費的額外的時間和努力，降低了效率并增加了操作成本。
在WO96/22028中，我們公開了一種將藥劑用粘結凝膠載體涂敷，在完成壓丸步驟后將該藥劑涂敷于食物丸粒上，從而避免了上述問題的方法。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，這種方法對將CTC涂敷到動物食物丸粒的做法特別有用，因為它極大地克服了前述CTC的不穩(wěn)定問題，同時避免了美國專利3019109的方法中涉及的壓丸前的問題。開始的研究集中于含CTC的非水性凝膠自身的使用，希望僅排除水就足以防止發(fā)生差向異構化。但是，雖然這種非水性凝膠的CTC含量在18個月的時間里保持穩(wěn)定，一旦將凝膠涂到丸粒上時CTC就快速降解；這表明丸粒中有殘留的水。因此，試圖使CTC在凝膠中保持穩(wěn)定，發(fā)現(xiàn)可通過加入二價金屬離子達到這種目的。特別有用的是第II族元素如鈣和鎂的鹽尤其是堿式鹽，如氫氧化物、氧化物和碳酸鹽。發(fā)現(xiàn)通過使用含有CTC和二價金屬離子的粘性非水性凝膠，可獲得CTC均勻分布在該食物丸粒批料中且差向異構化的速率被顯著延緩的包衣食物丸粒。
因此，本發(fā)明一方面提供一種將藥劑加到動物食物中的方法，該方法包括使用含有四環(huán)素類藥物(或其藥用鹽或衍生物)和含二價金屬離子的化合物的凝膠將上述食物的丸粒包衣的步驟。較佳的是，該凝膠是非水性的，該四環(huán)素類藥物是金霉素。
已顯示該堿土(第II族)金屬的二價離子在本發(fā)明方法中是有效的，尤其是鈣和鎂。離子的來源并不重要，并且雖然通常無疑地以離子的鹽的形式方便地使用該離子，但也可使用配合物的形式。因此，術語“化合物”在本文中被理解為包括配合物。
本發(fā)明還提供由上述方法包衣的最終食物丸粒。在涂敷了該凝膠包衣后，懸浮介質可被吸收至丸粒中達到較大或較小的程度，對丸粒產(chǎn)生稍微干燥和硬化的有益的效果。依賴于丸粒成分的準確的傳送特性，凝膠的殘留成分(即CTC、二價金屬離子和膠凝劑)傾向于被保留在或接近該丸粒的表面。因此，此最終丸粒與那些在進行壓丸步驟前就加入CTC的丸粒(如美國專利3019109)在物理上是可區(qū)分的，因而本發(fā)明另一方面提供一種丸粒狀的動物食物，所述食物的單一的丸粒具有含四環(huán)素類藥物(或其藥用鹽或衍生物)、含二價金屬離子的化合物以及膠凝劑的表層。
本發(fā)明又一方面提供用于將丸粒狀動物食物包衣的組合物，該組合物含有懸浮介質、膠凝劑、四環(huán)素類藥物(或其藥用鹽或衍生物)和含二價金屬離子的化合物。
通過使用我們早期申請的WO96/22028中的凝膠包衣技術，可獲得該申請中所述的所有的優(yōu)點。最重要的是，該技術提供了一種準確和均一地將確定劑量的CTC加到已知量的食物丸粒中的可靠的方法。此外，由于凝膠的性質，混合用的容器在使用后常?；旧喜涣粝翪TC污染。
在此說明書中，術語“凝膠”指任何粘的粘性懸浮液，術語“膠凝劑”指任何能產(chǎn)生這種懸浮液的增稠劑。凝膠較佳是流動性低且具有良好的粘著特性的高度粘性溶液或懸浮液。特別優(yōu)選的是觸變凝膠?？梢允褂玫暮线m的膠凝劑的例子是經(jīng)修飾的纖維素聚合物、合成的聚合物、天然多糖、粘土、蛋白質和膠態(tài)二氧化硅，但也可使用其它膠凝劑。可由任何合適的非水性液體產(chǎn)生該懸浮介質，天然植物油如大豆油是較佳的。
與預期一致，穩(wěn)定效果隨著二價離子濃度的增加而增加。但是，在使用氫氧化鈣的實驗中，當氫氧化鈣的濃度大于15％w/w時，我們遇到了控制凝膠粘度方面的問題，其結果是難于處理和抽吸凝膠。氫氧化鈣濃度的最有效范圍為1-15％w/w，5-10％w/w最佳。
從我們使用氫氧化鈣的實驗中可以看出，丸粒大小可能對CTC穩(wěn)定化的程度產(chǎn)生明顯的影響，分開得更細微的丸粒明顯地更佳。
我們還已發(fā)現(xiàn)通過加入少量的抗氧化劑可提高凝膠中CTC的穩(wěn)定化作用。使用丁基化羥基甲苯(BHT)進行實驗。差向異構化-CTC的形成的明顯延緩在抗氧化劑的濃度達到0.02％時是顯著的，在較高的濃度時穩(wěn)定性有的顯著增加就小得多。由于通常將0.02％的BHT推薦為BHT的最大濃度，所以取這個量為最優(yōu)的量。也可使用其它油溶性抗氧化劑(如棕櫚酸抗壞血酸酯)，較佳以它們的最大推薦濃度使用。
雖然在整篇說明書中我們提及金霉素，但是各種四環(huán)素類藥物間在結構和化學性質上的類似物質，意味著本發(fā)明方法可用于所有這類化合物。因此，不應認為對CTC的引證是對本發(fā)明使用其它特殊化合物的范圍的限制。
本發(fā)明下面將結合下述各實驗性試驗，僅采用實施例的方式進行更詳細的描述。
在準備步驟中，我們尋求確定CTC在非水性凝膠，包括大塊凝膠本身和涂敷動物食物丸粒的凝膠中的CTC的穩(wěn)定性。因此，我們制備含有10％CTC、5％二氧化硅、0.01％BHT和大豆油(補足至100％)的凝膠。使用標準的反相HPLC方法測量在18個月內(nèi)凝膠中的CTC含量，結果發(fā)現(xiàn)該含量并未明顯下降。但是，當將該相同的凝膠涂敷在動物食物丸粒上時，發(fā)生了快速的差向異構化作用。在環(huán)境溫度(約20℃)使用從BOCM Pauls獲得的丸粒進行試驗，將在一個月的時間內(nèi)差向異構體形成的數(shù)據(jù)列在下面的表1中表1不穩(wěn)定的凝膠包衣的丸粒中差向異構體的形成試驗開始后第幾天差向異構化-CTC百分數(shù)1 4.912 31.417 33.231 43.3在試驗結束時，差向異構化-CTC的量接近平衡濃度。
發(fā)現(xiàn)降解的速率嚴重依賴于丸粒中水分的含量。使用兩種水含量相差很大的不同類型的食物丸粒進行平行實驗，確定了上述發(fā)現(xiàn)，其中，所使用的丸粒是水含量為8.03％的Rowetts丸粒和水含量為13.63％的BOCM丸粒。凝膠含有10％CTC、4％二氧化硅、0.01％BHT和大豆油(補足至100％)，試驗在環(huán)境溫度(大約20℃)下進行。結果列在下面的表2中表2差向異構化-CTC形成的水分依賴性開始試驗后的第幾天 差向異構化-CTC百分數(shù) 水含量％Rowetts13.6 8.0395.3 8.0313 5.0 8.03BOCM32.9 13.63915.3 13.6312 17.4 13.63還發(fā)現(xiàn)差向異構化-CTC的形成速率是溫度依賴性的，正如從下面的表3中可以看出的，表中數(shù)據(jù)是使用含有10％CTC、5％二氧化硅和0.01％BHT在大豆油中的凝膠和從BOCM Pauls獲得的丸粒獲得的表3差向異構化-CTC形成的溫度依賴性24小時后CTC的開始時差向異構24小時后的差向溫度(℃)CTC的開始濃度(ppm w/w)濃度(ppm w/w)化-CTC％異構化-CTC％5 354.98328.60 1.47 3.425 354.98265.48 1.47 19.340 354.98194.09 1.47 40.0在各種不同濃度測試了氫氧化鈣的穩(wěn)定化作用。制備3份含10％CTC和6％二氧化硅的在大豆油中的凝膠，不同之處在于它們的Ca(OH)2濃度不同(分別為1％、2％和3％w/w)，Ca(OH)2由BDH提供。此外，制備第4份含有10％CTC、5％二氧化硅和0.01％BHT的在大豆油中的凝膠。將各份凝膠包衣到從BOCM Pauls獲得的丸粒上，然后25℃儲存8天。實驗結束時樣品中存在的差向異構體的量列在下面的表4中表4Ca(OH)2濃度對差向異構化-CTC形成的影響氫氧化鈣含量(％w/w)差向異構化-CTC的量(％w/w)0 28.61 16.92 11.85 8.6使用含有10％w/w的從BDH獲得的氫氧化鈣的凝膠進行另外的比較試驗。在這個試驗中，發(fā)現(xiàn)進行試驗5天后差向異構體的濃度為10.7％，11天后為19.5％。
使用從不同供應者獲得、且丸粒大小顯著不同的樣品進行有關氫氧化鈣的試驗。Ellis&Everard產(chǎn)品的平均粒徑大大大于BDH產(chǎn)品的粒徑。制備兩份同樣的含有10％CTC、5％二氧化硅和0.01％BHT的在大豆油中的凝膠，不同之處僅在于其中一份加入5％w/w的Ellis&Everard的Ca(OH)2，而另一份則加入5％w/w的BDH的Ca(OH)2。然后將該凝膠涂敷到從BOCM Pauls獲得的丸粒上，測量3天和7天后差向異構化的速率，以存在的差向異構體百分數(shù)計。結果列在下面的表5中表5Ca(OH)2丸粒大小對CTC穩(wěn)定性的影響Ca(OH)2的來源3天后差向異構化-CTC％7天后差向異構化-CTC％Ellis&Everard 5.017.9BDH 4.911.4使用4份相同的含有10％w/w的Croxton&Garry提供的氫氧化鈣、10％CTC和6％二氧化硅的在大豆油中的凝膠研究加入的抗氧化劑產(chǎn)生的附加的穩(wěn)定化影響，不同之處僅在于4份凝膠的抗氧化劑含量(分別為0、0.02％、0.04％和0.06％的BHT)。用凝膠將從BOCM Pauls獲得的丸粒包衣，在環(huán)境溫度(大約20℃)進行試驗。在6天和15天后測量差向異構化的速率，以樣品中存在的差向異構化-CTC的量計。結果列在下面的表6中表6抗氧化劑的附加的穩(wěn)定化作用抗氧化劑(BHT，％w/w)6天后的差向異構化-CTC％15天后的差向異構化-CTC％0 19.331.40.02 8.7 20.40.04 8.2 21.90.06 8.1 14.2下面是制備本發(fā)明凝膠的例子，用凝膠將食物丸粒(BOCM Pauls)包衣，并在長時間內(nèi)在環(huán)境溫度(大約20℃)下測試差向異構化-CTC的形成實施例1氫氧化鈣如下制備凝膠
wt％金霉素10％氫氧化鈣 10％二氧化硅(Aerosil 200) 5.0％BHT 0.01％大豆油補足至100％下面的表7列出了在試驗過程中測得的差向異構化-CTC的量表7實施例1的測試結果開始試驗后的第幾天存在的差向異構化-CTC％14 2.822 11.0030 17.0878 22.29實施例2氫氧化鎂在兩個不同的保存溫度(25℃和40℃)下，使用含有5％w/w的Mg(OH)2的凝膠將BOCM Pau；s提供的丸粒包衣進行平行試驗，在開始試驗時和第4天和第5天時測量CTC的含量。結果列在下面的表8中表8實施例2的測試結果開始試驗后的天數(shù)CTC含量(μg·g-1)差向異構化-CTC％開始時545.1993.625℃保存4 498.6288.85 481.89016.940℃保存4 259.69130.75 208.34529.8
權利要求
1.一種將藥劑加到動物食物中的方法，它包括用含有四環(huán)素類藥物(或其藥用鹽或衍生物)和含二價金屬離子的化合物的凝膠將所述食物的丸粒包衣。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述凝膠是非水性的。
3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述四環(huán)素類藥物是金霉素。
4.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于，所述含有二價金屬離子的化合物是選自堿土金屬的化合物。
5.如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述堿土金屬是鎂或鈣。
6.如權利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述化合物是氫氧化物、氧化物、碳酸鹽或其它堿式鹽。
7.如權利要求6所述的方法，其特征在于，所述化合物是氫氧化鈣(Ca(OH)2)。
8.如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述氫氧化鈣的濃度范圍是1-15％(w/w)。
9.如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述氫氧化鈣的濃度范圍是5-10％(w/w)。
10.如前面權利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述凝膠還含有抗氧化劑。
11.如權利要求10所述的方法，其特征在于，所述抗氧化劑是丁基化羥基甲苯(BHT)。
12.如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述BHT的濃度最多為0.02％(w/w)。
13.一種丸粒狀的動物食物，它的單一的丸粒具有含有四環(huán)素類藥物(或其藥用鹽或衍生物)、含二價金屬離子的化合物以及膠凝劑的表層。
14.一種用于顆粒狀動物食物包衣的組合物，該組合物含有懸浮介質、膠凝劑、四環(huán)素類抗生素以及含二價金屬離子的化合物。
15.一種方法，它基本上如上文所述，并與任何一個實施例有關。
16.一種丸粒狀動物食物，它基本上如上文所述，并與任何一個實施例有關。
17.一種用于顆粒狀動物食物包衣的組合物，它基本上如上文所述，并與任何一個實施例有關。
全文摘要
一種將藥劑加到動物食物中的方法，它包括用含有四環(huán)素類藥物(如金霉素)和穩(wěn)定劑的凝膠將該食物的丸粒(如飼料丸粒)包衣。該穩(wěn)定劑是含有二價金屬離子的化合物，例如堿土金屬的堿式鹽。
文檔編號A61K31/65GK1402616SQ0081632
公開日2003年3月12日 申請日期2000年11月29日 優(yōu)先權日1999年11月30日
發(fā)明者J·鮑伊爾 申請人:梵里考有限公司