專利名稱：纈沙坦緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物緩釋制劑的技術(shù)領(lǐng)域，確切地說是涉及ー種含活性成分纈沙坦的緩釋骨架片及其制備方法。
背景技術(shù)：
纈沙坦化學(xué)名稱為N-(l-戊酰基)-Ν-[4-[2-(1Η-四氮唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸，結(jié)構(gòu)式如下
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FDA發(fā)布的英文說明書纈沙坦原料為白色到類白色細(xì)粉末，溶于甲醇和こ醇，微溶于水。原料藥進(jìn)ロ標(biāo)準(zhǔn)為本品為白色或類白色細(xì)粉，有吸濕性。本品在甲醇中溶解，在水中略溶。中國藥典2010版為本品為白色結(jié)晶或白色、類白色粉末；有吸濕性。本品在こ醇中極易溶解，在甲醇中易溶，在こ酸こ酯中略溶，在水中幾乎不溶。分析纈沙坦原料在水中溶解度不同的原因測定時(shí)使用的原料藥的粒度有差異，進(jìn)ロ原料藥已經(jīng)微粉化，粒徑為幾μπΓ幾十μ m，也就是說進(jìn)ロ標(biāo)準(zhǔn)將粒徑范圍進(jìn)行了控制，這樣更有利于藥物的溶出和吸收，使纈沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)更趨穩(wěn)定，減少禁食與進(jìn)食之間的吸收差異，減少個(gè)體間差異以及血藥濃度的波動(dòng)程度。纈沙坦藥代動(dòng)力學(xué)
吸收纈沙坦ロ服后可迅速吸收，其吸收量差異很大，平均絕對(duì)生物利用度為23%(23±7)，在研究的劑量范圍內(nèi)，藥代動(dòng)力學(xué)曲線呈線性。每天服用一次時(shí)，纈沙坦很少弓I起蓄積，在男性和女性中，血漿濃度相似。進(jìn)餐時(shí)服用纈沙坦，使AUC減少48%，血藥濃度峰值(Cmax)減少59%。無論是否與食物同服，8小時(shí)后的血藥濃度相似。AUC或Cmax的減少對(duì)臨床療效無明顯的影響，故纈沙坦可以進(jìn)餐時(shí)或空腹服用。分布絕大部分纈沙坦(94 97%)與血清蛋白結(jié)合(主要是白蛋白)，一周內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)分布容積約為17升。與肝血流量(30L/h)相比，血漿清除速度相對(duì)較慢(大約2L/h)。清除纈沙坦以多指數(shù)衰變動(dòng)力學(xué)代謝(a項(xiàng)半衰期〈I小吋，終末半衰期約9小吋)。纈沙坦主要以原型排泄，70%從糞便排出，30%從尿排出。按照緩釋制劑要求，其給藥間隔時(shí)間較普通制劑應(yīng)有所延長。緩釋制劑的原始目的主要是提高用藥的安全性和有效性及病人的依從性，這主要通過控制血漿藥物水平和降低給藥頻率來實(shí)現(xiàn)。就普通制劑而言，大多數(shù)藥物均存在著治療窗，血藥水平低于治療窗，則達(dá)不到應(yīng)有的治療效果，高于治療窗則會(huì)出現(xiàn)中毒癥狀。因此為了用藥的安全有效，提出了治療指數(shù)(TI)的概念。所謂治療指數(shù)可以用可耐受的最高血藥濃度(Cmax)和能產(chǎn)生合適治療效果的最低血藥濃度(Cfflin)之間的比值來表示。對(duì)于具有線性、單隔室模型特性的藥物來說，其劑量間隔(τ )和治療指數(shù)(TI)之間的關(guān)系如下式
τ < t1/2(lnTI/ln2)式(I)
上式(I)中t1/2為藥物的半衰期，由于大多數(shù)藥物的治療指數(shù)約為2左右，所以大多數(shù)藥物的劑量間隔小于其半衰期，這種給藥方案將大大減小病人的依從性。對(duì)具有多隔室特性的藥物來說，其劑量間隔可用下式來描述。τ < O. 693 MRT (1ηΤΙ/Ιη2)式(2)
MRT為體內(nèi)平均滯留時(shí)間，由式(2)中所得的劑量間隔將更小于式(I)，給藥更加頻繁。通常情況下，延長給藥間隔可通過如下兩個(gè)途徑來解決。其一是通過修改藥物的分子結(jié)構(gòu)、降低藥物的消除速度Uel);其ニ是通過減小藥物從制劑中的釋放速度以減小藥物的吸收速度常數(shù)尤。這兩種途徑均可顯著減小多劑量給藥中血藥濃度的波動(dòng)。但利用減小吸收速度延遲釋放將會(huì)受到某些生理因素的制約，如在吸收部位的滯留時(shí)間，藥物在胃腸道的有效吸收時(shí)間約為9 12h。如果吸收速度太慢，則ー些藥物不能被完全吸收。如果某藥物半衰期為6h或更短，而其治療指數(shù)小于3，則設(shè)計(jì)劑量間隔不能大于12h。對(duì)這種半衰期較短的藥物制備24h給藥一次的制劑將是十分困難的。纈沙坦普通制劑的半衰期約6、小時(shí)，其使用方法雖然是毎日一次，也就是說其治療指數(shù)較寬，但這樣會(huì)造成血藥濃度波動(dòng)幅度過大，血藥濃度不夠平穩(wěn)，表現(xiàn)在治療效果上就是不能夠更加有效平穩(wěn)的降低血壓，而使血壓產(chǎn)生較大波動(dòng)，因此考慮研制纈沙坦緩釋片。專利CN101951902A提供了ー種纈沙坦固體ロ服劑型以及制備該制劑的方法，其中提到了ー種MR片劑，采用熔融法制粒，最終壓成橢圓形緩釋片劑，但熔融法制粒設(shè)備在國內(nèi)不是很多，エ藝實(shí)現(xiàn)有難度，重現(xiàn)性較差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的ー個(gè)目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，提供ー種降壓效果更加平穩(wěn)，毒副作用更低，患者順應(yīng)性好的以骨架材料控制藥物釋放的纈沙坦緩釋片劑。本發(fā)明的另一目的是提供一種纈沙坦緩釋骨架片的制備方法。本發(fā)明的纈沙坦緩釋片由原料藥、骨架材料、稀釋劑、粘合劑和潤滑劑組成。本發(fā)明纈沙坦緩釋片的處方組成及其制備方法如下
I、處方組成(g/g)
纈沙坦20 50%
骨架材料8 20%稀釋劑35 75%
粘合劑O 5%
潤滑劑I 4%
2、制備方法
方法一①將藥物加適量こ醇溶解，加入部分稀釋劑吸收加入余量稀釋劑，充分?jǐn)?勻，加入粘合劑或潤濕劑，在高速攪拌混合制粒機(jī)內(nèi)制得濕顆粒，然后進(jìn)行干燥；③過篩整粒，加入處方量的骨架材料、硬脂酸鎂和滑石粉，混勻，壓片。方法ニ ①將原料藥的粒度范圍控制在十幾μ m以下，加入稀釋劑，充分?jǐn)噭?，カロ入粘合劑，在高速攪拌混合制粒機(jī)內(nèi)制得濕顆粒，然后進(jìn)行干燥；②過篩整粒，加入處方量的骨架材料、硬脂酸鎂和滑石粉，混勻，壓片。本發(fā)明纈沙坦緩釋片的輔料如下
骨架材料采用Carbopol 971P或Carbopol 934P，優(yōu)選CarbopoΓ 971P;或采用山崳酸甘油酯(Compritol 888AT0);或采用Carbopol與山箭酸甘油酯二者混合為骨架材料。稀釋劑包括各類淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖、甘露醇等其中的ー種或幾種的混合，優(yōu)選Starchl500、乳糖和磷酸氫鈣；稀釋劑也包括可調(diào)節(jié)釋藥速度的物質(zhì)如致孔劑等，如果糖、山梨醇、氯化鈉、聚維酮、表面活性劑等。潤濕劑或粘合劑包括水或醇、水和醇的混合溶液、羥丙甲纖維素、聚維酮等； 潤滑劑為硬脂酸鎂或鈣、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉或鎂等。按照本發(fā)明制得的纈沙坦緩釋片，在水或pH6. 8緩沖液(按照中國藥典方法配制)中進(jìn)行釋放度試驗(yàn)，具有以下藥物釋放特性
時(shí)間(小時(shí))累積釋放量％
I15%"40%
445%"75%
8>80%ο
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例按1000片投料，規(guī)格暫定為80mg。當(dāng)然，經(jīng)過臨床實(shí)驗(yàn)，規(guī)格也可以另定為100mg，160mg，200mg或其它規(guī)格，這只需要按處方組成等比例地改變ー下片重即可。以下實(shí)施例只是進(jìn)行說明，并不限制發(fā)明范圍。實(shí)施例I 處方
纈沙坦80g
Carbopol 971P32g
Starchl50090g
乳糖90g
硬脂酸鎂3. Og
滑石粉3. Og
方法一①將藥物加適量こ醇溶解，加入Starchl500吸收！②加入乳糖，充分?jǐn)噭?，在高速攪拌混合制粒機(jī)內(nèi)制得濕顆粒，然后進(jìn)行干燥；③過篩整粒，加入處方量的骨架材料、硬脂酸鎂和滑石粉，混勻，壓片。方法ニ ①將原料藥的粒度范圍控制在十幾μπι以下，加入Starchl500和乳糖，充分?jǐn)噭?，加適量水，在高速攪拌混合制粒機(jī)內(nèi)制得濕顆粒，然后進(jìn)行干燥；②過篩整粒，加入處方量的Carbopol 971P、硬脂酸鎂和滑石粉，混勻，壓片。方法三將原料藥的粒度范圍控制在十幾μ m以下，加入直接壓片輔料Starchl500和乳糖，再加入處方量的Carbopol 971P、硬脂酸鎂和滑石粉，混勻，壓片。釋放度實(shí)驗(yàn)，以中國藥典2010年版二部附錄X C第一法裝置，照中國藥典2010年版二部附錄X D第一法測定樣品的釋放度。以pH6. 8的緩沖鹽900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)，在1、4和8小時(shí)取樣，測定樣品的釋放度，結(jié)果如下
時(shí)間(小吋)累積釋放度％
I30. 7%
462. 2%
893.4%
實(shí)施例2 處方
纈沙坦80g
山箭酸甘油酯(Compritol 888AT0) 26g 無水磷酸氫鈣30g
乳糖50g
PVP K305. Og
硬脂酸鎂3. Og
滑石粉2. Og
方法①將原料藥的粒度范圍控制在十幾μπι以下，與山箭酸甘油酯(CompritoT888AT0)、無水磷酸氫鈣和乳糖混合，充分?jǐn)噭?，加粘合劑PVP K30溶液，在高速攪拌混合制粒機(jī)內(nèi)制得濕顆粒，然后進(jìn)行干燥；②過篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂和滑石粉，混勻，壓片。釋放度實(shí)驗(yàn)同實(shí)施例I，結(jié)果如下
時(shí)間(小吋)累積釋放度％
I26. 7%
460. 3%
889.6%
實(shí)施例3 處方
纈沙坦80g
Carbopol 971P15g
山箭酸甘油酯([email protected] 888AT0) 12g 無水磷酸氫鈣30g
乳糖60g
PVP K304. Og硬脂酸鎂3. Og
滑石粉2. Og
方法①將原料藥的粒度范圍控制在十幾μπι以下，與山箭酸甘油酯(CompritoT888AT0)、無水磷酸氫鈣和乳糖混合，充分?jǐn)噭?，加粘合劑PVP K30溶液，在高速攪拌混合制粒機(jī)內(nèi)制得濕顆粒，然后進(jìn)行干燥；②過篩整粒，加入處方量的Carbopol 971P、硬脂酸鎂和滑石粉，混勻，壓片。
釋放度實(shí)驗(yàn)同實(shí)施例1，結(jié)果如下
時(shí)間(小吋)累積釋放度％
I30. 2%
458.6%
892. 5%
由上述實(shí)施例可以看出，本發(fā)明纈沙坦緩釋片的藥物釋放可以持續(xù)8小時(shí)以上，有效藥物濃度可維持24小時(shí)，克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，為患者提供了ー種降壓更加平穩(wěn)而持久的制劑，應(yīng)用前景廣闊。
權(quán)利要求
1.ー種含活性藥物成分纈沙坦的緩釋骨架片，其特征是由原料藥、骨架材料、稀釋劑、粘合劑和潤滑劑組成，其處方按重量百分比組成如下繳沙坦20 50% ;骨架材料8 20% ；稀釋劑35 75% ;粘合劑O 5% ;潤滑劑I 4%ο
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的纈沙坦緩釋片，其特征在于處方中不含有粘合劑時(shí)，其制備方法是將原輔料混勻后由全粉末直接壓片，或僅使用潤濕劑制備濕顆粒并干燥整粒后壓片。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的纈沙坦緩釋片，其特征在于處方中含有粘合劑時(shí)，其制備方法是①將藥物加適量こ醇溶解，加入部分稀釋劑吸收；②加入余量稀釋劑，充分?jǐn)噭颍尤胝澈蟿?，在高速攪拌混合制粒機(jī)內(nèi)制得濕顆粒，然后進(jìn)行干燥；③過篩整粒，加入處方量的骨架材料、硬脂酸鎂和滑石粉，混勻，壓片。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的纈沙坦緩釋片，其特征在于處方中含有粘合劑時(shí)，其制備方法是①將原料藥的粒度范圍控制在十幾μ m以下，加入稀釋劑，充分?jǐn)噭?，加入粘合劑，在高速攪拌混合制粒機(jī)內(nèi)制得濕顆粒，然后進(jìn)行干燥；②過篩整粒，加入處方量的骨架材料、硬脂酸鎂和滑石粉，混勻，壓片。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的纈沙坦緩釋片，其特征在干骨架材料采用Carbopof971P或 Carbopol 934P,優(yōu)選 CarbopoΓ 971P ;或采用山箭酸甘油酯(Compritor 888AT0);或采用Carbopol與山箭酸甘油酯二者混合為骨架材料。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的纈沙坦緩釋片，其特征在于稀釋劑包括各類淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖、甘露醇等其中的ー種或幾種的混合，優(yōu)選Starchl500、乳糖和磷酸氫鈣；稀釋劑也包括可調(diào)節(jié)釋藥速度的物質(zhì)如致孔劑等，如果糖、山梨醇、氯化鈉、聚維酮、表面活性劑等。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的纈沙坦緩釋片，其特征在于潤濕劑或粘合劑包括水或醇、水和醇的混合溶液、羥丙甲纖維素、聚維酮等。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的纈沙坦緩釋片，其特征在于潤滑劑為硬脂酸鎂或鈣、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉或鎂、山崳酸甘油酯等。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的纈沙坦緩釋片，其特征在于該緩釋片的藥物釋放特性如下 時(shí)間(小時(shí))累積釋放量％ I15%"40% .445%"75% .8 >80% 。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種纈沙坦緩釋骨架片的制備方法。本發(fā)明卡絡(luò)磺鈉緩釋片的具體處方組成(g/g)纈沙坦20～50%，骨架材料8～20%，稀釋劑35～75%，粘合劑0～5%，潤滑劑1～4%。制備方法采用全粉末直接壓片，或者采用濕法制粒干燥后壓片。
文檔編號(hào)A61K9/22GK102641253SQ20121013696
公開日2012年8月22日 申請(qǐng)日期2012年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月7日
發(fā)明者曹沖, 陳修毅 申請(qǐng)人:山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所