專利名稱：9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺衍生物，其制備方法及其藥用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺衍生物，其制備方法及其藥用。
本發(fā)明化合物如下式
其中X為一或多個(gè)選自氫，氟，氯，溴和(C1-C3)烷基，三氟甲基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)烷硫基，甲基磺?；杌?，乙氧羰基和氨基羰基的原子或基團(tuán)，也可為羧基，
Y為一或多個(gè)選自氫，氟，氯，溴和(C1-C4)烷基，三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基的原子或基團(tuán)，
R1為氫原子，(C1-C3)烷基，苯甲基，2-苯乙基，乙?；蛲檠豸驶?，
R2和R3相互獨(dú)立地表示氫或任選由一或多個(gè)氟原子，甲氧基，苯氧基，二甲基氨基，苯基或咪唑-4-基取代的直鏈或任選為支鏈或環(huán)狀(C1-C5)烷基或丙-2-烯基或丙-2-炔基或苯基或1-(苯甲基)哌啶-4-基或1-[(環(huán)己烯-1-基)甲基]哌啶-4-基或另一方面
R2和R3一起與其連接的氮原子形成吡咯烷-1-基，3-乙氧基吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，4-(苯甲基)哌啶-1-基，螺(二氧戊環(huán)-2，4′-哌啶)-1′-基，3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基，4-(苯氧基甲基)哌啶-1-基，六氫吖庚因-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-(苯甲基)哌嗪-1-基，嗎啉-1-基或硫代嗎啉-1-基。
這些化合物呈游離堿形式或與酸成酸加成鹽形式。
這些化合物中優(yōu)選X在4-位并為氫或氟或甲基的化合物，Y在6-位并為氫，氟或甲基的化合物，R1為氫或甲基的化合物以及R2和R3相互獨(dú)立地代表氫或甲基的化合物。
本發(fā)明化合物可按以下反應(yīng)式1所示方法制得。
在質(zhì)子溶劑如乙酸中20-80℃下將式(II)9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑衍生物(其中X，Y和R1如上述)與N，N-二甲基氧代乙醛胺(glyoxamide)(就地用2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺按EP-251859A制成)反應(yīng)。
然后在惰性溶劑如含氯或醚合溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中20-80℃下將式(III)α-羥基乙酰胺衍生物與硫酸或磷酸的多鹵化物如亞硫酰(二)氯或磷酰氯或任何其它等同試劑反應(yīng)而得相應(yīng)α-鹵代乙酰胺衍生物后再在質(zhì)子溶劑如脂肪醇如甲醇或乙醇或在水可混的惰性溶劑如二惡烷或四氫呋喃中-40～40℃下與還原劑如簡(jiǎn)單或復(fù)合堿金屬氫化物如硼氫化鈉或鉀反應(yīng)或在惰性溶劑如含氯溶劑如二氯甲烷中任選在水可混的惰性助溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮存在下20-40℃與還原劑如堿金屬亞硫酸氫鹽或連二亞硫酸鹽如亞硫酸氫鈉或連二亞硫酸鈉或羥甲基次硫酸鈉(RongaliteR)反應(yīng)。
得到對(duì)應(yīng)于式(I)中R2和R3均為甲基的式(Ia)N，N-二甲基乙酰胺衍生物。
若想得到式(I)中R2和R3均不是甲基的化合物，可在質(zhì)子溶劑如乙醇或2-甲氧基乙醇中在水存在下通過強(qiáng)堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀水解而將式(Ia)化合物轉(zhuǎn)化成式(IV)酸。
然后可在惰性溶劑如含氯或醚合溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中20-50℃下將式(IV)酸與N，N′-羰基二咪唑反應(yīng)而得到相應(yīng)咪唑化合物后0-25℃下用式HNR2R3胺(R2和R3如上述)處理。
式(III)和(IV)化合物為新化合物并且構(gòu)成本發(fā)明的一部分，可用作下列反應(yīng)式1所示合成方法的中間體。
式(II)衍生物可按文獻(xiàn)中所述方法如按J.Het.Chem.，2，287(1965)，Khim.Geterosikl.Soedin.133(1967)和J.Med.Chem.，15，923(1972)所述方法制得。
本發(fā)明化合物也可按下列反應(yīng)式2所示另一方法制得。
在質(zhì)子溶劑如乙酸中20-80℃下將式(II)9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑(X，Y和R1如上述)與乙醛酸乙酯(就地用2，2-二乙氧基乙酸乙酯按EP-251859A制成)反應(yīng)。
然后在惰性溶劑如含氯或醚合溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中20-80℃下將式(V)α-羥基乙酸乙酯衍生物與硫酸或磷酸的多鹵化物如亞硫酰(二)氯或磷酰氯或任何其它等同試劑反應(yīng)而得相應(yīng)α-鹵代乙酸乙酯衍生物后再在質(zhì)子溶劑如脂肪醇如甲醇或乙醇或在水可混的惰性溶劑如二噁烷或四氫呋喃中-40～40℃下與還原劑如簡(jiǎn)單或復(fù)合堿金屬氫化物如硼氫化鈉或鉀反應(yīng)或在惰性溶劑如含氯溶劑如二氯甲烷中任選在水可混的惰性助溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮存在下20-40℃與還原劑如堿金屬亞硫酸氫鹽或連二亞硫酸鹽如亞硫酸氫鈉或連二亞硫酸鈉或羥甲基次硫酸鈉(RongaliteR)反應(yīng)。
得到式(VI)化合物，然后在質(zhì)子溶劑如醇如甲醇或乙醇中0-70℃下將其與過量式HNR2R3胺(R2和R3如上述)反應(yīng)。
式(VI)化合物為新化合物并且構(gòu)成本發(fā)明的一部分，可用作反應(yīng)式2所示合成方法的中間體。
下列實(shí)施例說明了本發(fā)明一些化合物的制備方法。元素分析以及IR和NMR譜證實(shí)了所得化合物的結(jié)構(gòu)。實(shí)施例后括號(hào)中的數(shù)字對(duì)應(yīng)于表1中第1欄中的數(shù)值。該表列出了本發(fā)明一些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能。反應(yīng)式1
反應(yīng)式2
實(shí)施例1(化合物No.2)
N，N-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
1.1.α-羥基-N，N-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
13.5g(0.077mol)2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺和1.7ml(0.019mol)35％鹽酸在125ml乙酸中混合并且將混合物在45℃浴中加熱1小時(shí)，同時(shí)攪拌。
然后加入6.3g(0.077mol)乙酸鈉，15分鐘后加6g(0.026mol)2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑并加熱和攪拌持續(xù)10小時(shí)。
混合物減壓和40℃以下蒸發(fā)，剩余物用水和二氯甲烷提取，加氫氧化銨調(diào)為pH11，濾除不溶物，有機(jī)相分離后用水洗滌，硫酸鈉干燥，溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用乙醚結(jié)晶，分離后用乙醚洗滌并真空干燥得6g化合物，熔點(diǎn)215℃(分解)。
1.2.N，N-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
6g(0.18mol)α-羥基-N，N-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺在300ml二氯甲烷中室溫下用30ml亞硫酰(二)氯處理24小時(shí)。溶劑和過量亞硫酰(二)氯減壓蒸發(fā)后剩余物用乙醚結(jié)晶，分離后干燥得到7.1gα-氯-N，N-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺鹽酸鹽，然后在300ml二氯甲烷中室溫下用8.3g(0.054mol)Rongalite還原24小時(shí)。懸浮液用飽和碳酸氫鈉水溶液提取，有機(jī)相分離后用硫酸鈉干燥，溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用乙醚結(jié)晶，分離后晶體用乙醚洗滌，干燥后用乙醇重結(jié)晶而得2.35g化合物，熔點(diǎn)268-271℃(分解)。
實(shí)施例2(化合物No.39)
N，9-二甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
2.1.α-羥基-N，N，9-三甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
38.2g(0.22mol)2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺和4.85ml(0.055mol)35％鹽酸溶于350ml乙酸，混合物在45℃浴中加熱1小時(shí)，同時(shí)進(jìn)行攪拌。然后加入17.9g(0.22mol)乙酸鈉，15分鐘后加19g(0.073mol)9-甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑，并加熱和攪拌持續(xù)2小時(shí)30分鐘。
混合物在低于40℃的溫度下減壓蒸發(fā)后剩余物用200ml二氯甲烷和200ml冰冷水提取，加氫氧化銨調(diào)為pH11，濾除不溶物后有機(jī)相分離并用水洗滌，硫酸鈉干燥后溶劑減壓蒸發(fā)，剩余物用乙醚結(jié)晶，分離后晶體用乙醚洗滌并真空干燥而得21.8g化合物，熔點(diǎn)192-193℃。
2.2.N，N，9-三甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
19.2g(0.053mol)α-羥基-N，N，9-三甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺溶于960ml二氯甲烷中，溶液室溫下用96ml亞硫酰(二)氯處理24小時(shí)。溶劑和過量亞硫酰(二)氯減壓蒸發(fā)后剩余物用乙醚結(jié)晶，所得固體分離后用乙醚洗滌并迅速空氣干燥而得21.9gα-氯-N，N，9-三甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺鹽酸鹽，然后在960ml二氯甲烷中室溫下用31.1g(0.154mol)RongaliteR還原36小時(shí)?；旌衔镉?％碳酸氫鈉水溶液洗滌后水洗，有機(jī)相用硫酸鈉干燥后溶劑減壓蒸發(fā)，剩余物用乙醚提取，固體過濾分離后用乙醚洗滌并真空干燥而得14.1g化合物，熔點(diǎn)195-196℃
2.3.9-甲基-2-(4-甲基苯基-9H-咪唑[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸
11g(31.7mmol)N，N，9-三甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺溶于330ml 2-甲氧基乙醇中，溶液中加入6.35g(0.159mol)氫氧化鈉顆粒在44ml水中的溶液，混合物回流10小時(shí)。
溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用水提取，濾除不溶物后濾液pH用乙酸調(diào)為5。得到的沉淀過濾分離后用水洗滌，真空干燥，再用乙醇提取，過濾并用乙醇洗滌后真空干燥而得6.7g化合物，熔點(diǎn)250-254℃(分解)
2.4.N，9-二甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
1.9g(0.006mol)9-甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸在50ml無水四氫呋喃中制成懸浮液，然后惰性氣氛下小批量加入1.45g(0.009mol)N，N′-羰基二咪唑并在室溫下將混合物攪拌2小時(shí)。
混合物在冰冷水浴中冷卻后用過量無水甲基胺處理并在室溫下持續(xù)攪拌16小時(shí)。溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用水提取，過濾分離后用水洗滌，再真空干燥并用甲醇重結(jié)晶提純而得1g化合物，熔點(diǎn)251-252℃。
實(shí)施例3(化合物No.57)
9-乙基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
3.1.9-乙基-α-羥基-N，N-二甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
27g(0.145mol)2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺和4ml(0.038mol)35％鹽酸溶于150ml乙酸中，混合物在40℃浴中加熱1小時(shí)，同時(shí)進(jìn)行攪拌。
然后加入12.7g(0.145mol)乙酸鈉，15分鐘后加入14g(0.05mol)9-乙基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑在100ml乙酸中的溶液，再加熱和攪拌3小時(shí)。
溶劑在低于40℃的溫度下減壓蒸發(fā)后剩余物用水和二氯甲烷提取，用氫氧化銨將pH調(diào)為11，濾除不溶物，有機(jī)相分離后用水洗滌，用硫酸鈉干燥后減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用乙醚結(jié)晶，分離后晶體洗滌并真空干燥而得14.2g化合物，該化合物可如此用于下一步驟。
3.2.9-乙基-N，N-二甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
14g(0.037mol)9-乙基-α-羥基-N，N-二甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺在500ml二氯甲烷中室溫下用50ml亞硫酰(二)氯處理24小時(shí)。
溶劑和過量亞硫酰(二)氯減壓蒸發(fā)后剩余物用乙醚結(jié)晶并迅速干燥后溶于500ml二氯甲烷中。加24g(0.156mol)RongaliteR并于室溫下將混合物攪拌24小時(shí)。不溶物濾除后濾液先用碳酸氫鈉水溶液后用水洗滌，硫酸鈉干燥后溶劑減壓蒸發(fā)，剩余物用硅膠柱層析提純，用97.5/2.5二氯甲烷/甲醇混合物洗脫而得4.5g堿形式的化合物，熔點(diǎn)90℃。
用丙-2-醇中的0.1N鹽酸溶液制成鹽酸鹽，熔點(diǎn)247-251℃(分解)。
3.3.9-乙基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸
3.45g(0.0096mol)9-乙基-N，N-二甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺溶于100ml 2-甲氧基乙醇，溶液中加入2.2g(0.055mol)氫氧化鈉在15ml水中的溶液，混合物回流13小時(shí)。
溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用水提取，濾除不溶物后加乙酸調(diào)為pH5，沉淀過濾分離后洗滌和干燥而得2.38g化合物，該化合物可如此用于下一步驟，熔點(diǎn)216-218℃(分解)。
3.4.9-乙基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
1.1g 9-乙基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸在30ml四氫呋喃中制成懸浮液，然后分小批量加入0.9g(0.0056mol)N，N′-羰基二咪唑，混合物室溫下攪拌2小時(shí)。
所得溶液用過量無水氨處理，室溫下攪拌持續(xù)8小時(shí)。溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物經(jīng)甲醇和丙-2-醇的混合物重結(jié)晶提純而得0.77g化合物，熔點(diǎn)251-254℃(分解)。
實(shí)施例4(化合物No.11)
N，N，6，9-四甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
4.1.α-羥基-N，N，6，9-四甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
28.3g(0.16mol)2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺和3.6ml(0.0432mol)濃鹽酸溶于130ml乙酸中并于40℃將混合物加熱1小時(shí)。
然后加入13.1g(0.16mol)乙酸鈉，混合物攪拌15分鐘后加入13.81g(0.0528mol)6，9-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑在70ml乙酸中的溶液，40-45℃再繼續(xù)加熱3小時(shí)。溶劑在低于40℃的溫度下減壓蒸發(fā)后剩余物用200ml二氯甲烷和200ml冰冷水提取并用氫氧化鈉將pH調(diào)為10-11。濾除不溶物后有機(jī)相傾析分離并用水洗滌，硫酸鈉干燥后減壓蒸發(fā)溶劑。剩余物在五氧化磷存在下減壓干燥而得12.73g固體，可如此用于下一步驟。
4.2.N，N，6，9-四甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
12.73g(0.035mol)α-羥基-N，N，6，9-四甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺在250ml二氯甲烷中用75ml亞硫酰(二)氯處理24小時(shí)。溶劑和過量亞硫酰(二)氯減壓蒸發(fā)后剩余物用甲苯提取，混合物再蒸發(fā)。剩余物用600ml二氯甲烷提取，溶液中加22g RongaliteR，混合物攪拌48小時(shí)。
不溶物濾除后，濾液依序用水，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥后溶劑減壓蒸發(fā)，分出10.36g固體并經(jīng)硅膠柱層析提純，用氯仿/甲醇90/10混合物洗脫而得7.86g產(chǎn)物，從中取出1.3g并溶于二氯甲烷，溶液過濾后濾液減壓蒸發(fā)，剩余物在甲醇中用炭黑處理，懸浮液過濾后減壓蒸發(fā)甲醇，剩余物經(jīng)真空干燥而得0.9g白色固體，熔點(diǎn)222-223℃。
實(shí)施例5(化合物No.10)
N，6，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
5.1.6，9-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸
5.2g(0.015mol)N，N，6，9-四甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺溶于130ml 2-甲氧基乙醇，溶液中加入3.5g(0.0875mol)氫氧化鈉在20ml水中的溶液，混合物回流3小時(shí)30分鐘。溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用150ml水提取，用10ml乙酸將pH調(diào)為5。過濾收集不溶物后在4g氫氧化鉀和20ml水存在下將其溶于100ml 2-甲氧基乙醇中，混合物再加熱3小時(shí)30分鐘。溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用水提取，再加乙醇調(diào)為pH＝5。過濾收集不溶物，用水洗滌后將其干燥而得4.51g固體，可如此用于下一步驟。
5.2.N，6，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
1.5g(0.0047mol)6，9-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸在50ml無水四氫呋喃中制成懸浮液，再加入1.22g(0.0075mol)N，N′-羰基二咪唑并將混合物攪拌幾小時(shí)。
所得溶液用過量無水氣態(tài)甲基胺處理后攪拌12小時(shí)。
溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用水提取并過濾分離固體。干燥后產(chǎn)物用硅膠柱層析提純，用二氯甲烷/甲醇95/5混合物洗脫后所得產(chǎn)物用鹽酸溶液處理，過濾收集沉淀并用過量氫氧化銨處理而達(dá)到pH9-10。分離的固體用水洗滌后干燥而得0.79g產(chǎn)物，熔點(diǎn)251-253℃。
實(shí)施例6(化合物No.9)
6，9-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
1.5g(0.0047mol)6，9-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸在50ml無水四氫呋喃中制成懸浮液，再加入1.22g(0.0075mol)N，N′-羰基二咪唑，混合物在40-45℃攪拌2小時(shí)后所得溶液用過量無水氨處理后攪拌2小時(shí)。
溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用水洗滌并干燥，所得產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析提純，用氯仿/丙酮95/5混合物洗脫而得0.71g產(chǎn)物，熔點(diǎn)247-249℃(分解)。
實(shí)施例7(化合物No.17)
6-氯-N，N，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
7.1.6-氯-α-羥基-N，N，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
26.3g(0.148mol)2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺和3.5ml(0.042mol)濃鹽酸溶于130ml乙酸中，混合物40℃加熱1小時(shí)。然后加入12.3g(0.15mol)乙酸鈉，混合物攪拌15分鐘后加入14.19g(0.05mol)6-氯-9-甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑在70ml乙酸中的溶液。混合物40℃攪拌3小時(shí)后在低于40℃的溫度下減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用200ml冰冷水和200ml二氯甲烷提取，形成的混合物攪拌5分鐘后用過量氫氧化銨處理而達(dá)到堿性pH。過濾分離不溶物，有機(jī)相傾析后用水洗滌并用硫酸鈉干燥。溶劑減壓蒸發(fā)而得16.5g固體，可如此用于下一步驟。
7.2.6-氯-N，N，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
16.5g(0.243mol)6-氯-α-羥基-N，N，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺在250ml二氯甲烷中用90ml亞硫酰(二)氯處理，混合物攪拌6校時(shí)后靜置夜。溶劑和過量亞硫酰(二)氯減壓蒸發(fā)后剩余物用甲苯提取，混合物然后蒸發(fā)。剩余物溶于800ml二氯甲烷中，用26.5g RongaliteR處理?；旌衔飻嚢?8小時(shí)后過濾分離不溶物，有機(jī)相用碳酸氫鈉和水洗滌。溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用戊烷提取。得到的14.96g固體經(jīng)硅膠柱層析提純，用二氯甲烷/甲醇95/5混合物洗脫而分離出8.59g產(chǎn)物，從中取出1.4g并將其溶于二氯甲烷中，溶液過濾后濾液減壓蒸發(fā)。剩余物在甲醇中用炭黑處理后產(chǎn)物用N，N-二甲基甲酰胺/水2/1混合物重結(jié)晶而得0.98g固體，熔點(diǎn)233-236℃。
實(shí)施例8(化合物No.16)
6-氯-N，9-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
8.1.6-氯-9-甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸
7g(0.019mol)6-氯-N，N，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺溶于150ml 2-甲氧基乙醇中，溶液中加入4.5g(0.112mol)氫氧化鈉在25ml水中的溶液，混合物回流3小時(shí)。溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用水提取，所得溶液用乙酸酸化。過濾收集固體后將其溶于100ml 2-甲氧基乙醇，20ml水和5g(0.089mol)氫氧化鉀的混合物中，混合物攪拌和回流8小時(shí)30分鐘。溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用水提取并用乙酸酸化至pH＝5。過濾分離不溶物后將其干燥而得5.76g固體，熔點(diǎn)245-250℃(分解)。
8.2.6-氯-N，9-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
1.5g(0.044mol)6-氯-9-甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸在50ml無水四氫呋喃中制成懸浮液，再加入1.15g(0.071mol)N，N′-羰基二咪唑，混合物攪拌18小時(shí)。溶液然后用過量無水氣態(tài)甲基胺處理，再攪拌6小時(shí)。溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用水提取后用碳酸氫鈉和水洗滌，過濾分離不溶物后干燥，經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用二氯甲烷/甲醇97/3混合物洗脫。所得產(chǎn)物用鹽酸溶液處理，過濾收集沉淀后用過量氫氧化銨處理。所得產(chǎn)物再用N，N-二甲基甲酰胺/水75/25混合物重結(jié)晶后100℃真空干燥而得0.8g固體，熔點(diǎn)272-273.5℃(分戒)。
實(shí)施列9(化合物No.15)
6-氯-9-甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
同于實(shí)施例6進(jìn)行操作，用1.5g(0.044mol)6-氯-9-甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸作原料而在提純后得到0.9g酰胺，熔點(diǎn)253-254℃(分解)。
實(shí)施例10(化合物No.20)
7-氯-N，N，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
10.1.7-氯-α-羥基-N，N，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
42.05g(0.24mol)2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺和5.6ml(0.067mol)濃鹽酸溶于150ml乙酸中，混合物40℃攪拌1小時(shí)。然后加入19.65g(0.24mol)乙酸鈉，混合物攪拌15-20分鐘，然后加入22.45g*0.08mol)。7-氯-6-甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑在150ml乙酸中的懸浮液?；旌衔镌?0-50℃下攪拌4小時(shí)，溶劑在低于45℃以下的溫度下檻壓蒸發(fā)，剩余物用300ml冰冷水和250ml二氯甲烷提取，混合物用氫氧化鈉堿化，過濾分離不溶物后用二氯甲烷洗滌。濾液傾析后有機(jī)相用硫酸鈉干燥，再減壓蒸發(fā)溶劑而得25g產(chǎn)物，可如此用于下一步驟。
10.2.7-氯-N，N，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
21.05g(0.0548mol)7-氯-α-羥基-N，N，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺用115ml亞留酰氯處理，混合物攪拌9小時(shí)。過量亞硫酰(二)氯減壓蒸發(fā)后剩余物用甲苯提取，然后再將甲苯蒸發(fā)。剩余物溶于800ml二氯甲烷中，加入34g RongaliteR后混合物攪拌48小時(shí)。過濾分離不溶物后濾液先用碳酸氫鈉后用水洗滌，有機(jī)相用硫酸鈉干燥后濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用氯仿/丙酮95/5混合物洗脫而得7.25g化合物，從中取出1.5g樣品并用N，N-二甲基甲酰胺/水60/40混合物使其重結(jié)晶，干燥后得到1.36g產(chǎn)物，熔點(diǎn)192.5-195℃。
實(shí)施例11(化合物No.19)
7-氯-N，9-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
11.1.7-氯-9-甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸
5.61g(0.0145mol)7-氯-N，N，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺溶于130ml 2-甲氧基乙醇中，再加入4.7g氫氧化鈉和30ml水后混合物攪拌和回流4小時(shí)。溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用水提取并用乙酸調(diào)為pH＝5。形成的沉淀懸浮于已加入4g氫氧化鉀和30ml水的100ml 2-甲氧基乙醇中。混合物再回流8小時(shí)，溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用水提取并用乙酸將溶液調(diào)為pH＝5。沉淀分離后真空干燥而得4.52g產(chǎn)物，熔點(diǎn)230-232℃。
11.2.7-氯-N，9-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
1.7g(0.005mol)7-氯-9-甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸在50ml無水四氫呋喃中制成懸浮液，再加入1.3g(0.008mol)N，N′-羰基二咪唑，混合物40℃攪拌2小時(shí)。
所得溶液用過量無水氣態(tài)甲基胺處理并攪拌72小時(shí)。溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用50ml水處理，過濾分離不溶物后用水洗滌并干燥而得1.66g固體，經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用二氯甲烷/甲醇95/5混合物洗脫，產(chǎn)物用N，N-二甲基甲酰胺/水75/25混合物重結(jié)晶并干燥而得1.27g固體，熔點(diǎn)274-275℃。
實(shí)施例12(化合物No.28)
N，N，6，7，9-五甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
12.1.α-羥基-N，N，6，7，9-五甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
22.6g(0.128mol)2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺和3.4ml(0.041mol)濃鹽酸溶于120ml乙酸中，混合物40℃攪拌1小時(shí)，然后加入10.7g乙酸鈉，混合物再于40-45℃下攪拌15分鐘。再將11.86g(0.043mol)N，6，7-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑溶于60ml乙酸中，混合物在40-45℃下將混合物攪拌2小時(shí)。溶劑在低于45℃的溫度下減壓蒸發(fā)后剩余物用冰冷水和二氯甲烷提取，混合物攪拌5分鐘后用氫氧化銨堿化。沉淀過濾分離后濾液用水洗滌，有機(jī)相用硫酸鈉干燥后減壓蒸發(fā)溶劑而得7.09g產(chǎn)物。上述沉淀用甲醇提取，懸浮液過濾后濾液減壓濃縮得到第二批5.72g產(chǎn)物。兩者合并后用于下一步驟。
12.2N，N，6，7，9-五甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
13.7g(0.0363mol)α-羥基-N，N，6，7，9-五甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺溶于500ml二氯甲烷中，過濾分離形成的少量不溶物。將75ml亞硫酰(二)氯加入濾液中，混合物攪拌3小時(shí)后讓其靜置過夜并再攪拌6小時(shí)。
溶劑減壓蒸發(fā)，同時(shí)用甲苯蒸發(fā)過量亞硫酰(二)氯。剩余物溶于500ml二氯甲烷并將23.5g RongaliteR加入該溶液，混合物攪拌48小時(shí)，過濾分離不溶物，有機(jī)相依序用水，碳酸氫鈉和水洗滌后用硫酸鈉干燥并減壓濃縮而得12.23g產(chǎn)物，再用乙醚洗滌后經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用氯仿/丙酮95/5混合物洗脫而得到6.16g產(chǎn)物，從中取出1.32g后在甲醇中用炭黑處理兩次而最后分離出1.04g產(chǎn)物，熔點(diǎn)202-206℃。
實(shí)施例13(化合物No.83)
2-(4-氯苯基)-N，6，9-三甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
13.1.2-(4-氯苯基)-α-羥基-N，N，6，9-四甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
25.6g(0.146mol)2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺和4ml(0.048mol)濃鹽酸溶于100ml乙酸中，混合物40℃加熱1小時(shí)。加入12g(0.146mol)乙酸鈉，混合物攪拌15分鐘，再加入14.4g(0.049mol)2-(4-氯苯基)-6，9-二甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑在100ml乙酸中的溶液，混合物40℃攪拌5小時(shí)。溶劑在低于45℃的溫度下減壓蒸發(fā)后剩余物用300ml冰冷水和300ml氯仿提取，加氫氧化鈉后將混合物攪拌5分鐘，過濾分離不溶物，有機(jī)相分離后用硫酸鈉干燥，溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用戊烷提取，過濾分離不溶物后洗滌并干燥而得10.4g化合物，熔點(diǎn)150℃。
13.2.2-(4-氯苯基)-N，N，6，9-四甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
10.2g(0.026mol)2-(4-氯苯基)-α-羥基-N，N，6，9-四甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺在200ml二氯甲烷中用50ml亞硫酰(二)氯處理，混合物攪拌3小時(shí)后靜置過夜。
溶劑和過量亞硫酰(二)氯減壓蒸發(fā)后剩余物用石油醚提取，過濾并洗滌和干燥后在450ml二氯甲烷中用16g(0.103mol)RongaliteR處理24小時(shí)，同時(shí)攪拌混合物。
過濾分離不溶物，有機(jī)相先用飽和碳酸氫鈉溶液后用水洗滌，用硫酸鈉干燥并過濾后溶劑減壓蒸發(fā)，剩余物用戊烷提取，所得固體經(jīng)硅膠柱層析，其中用氯仿/丙酮93/7混合物洗脫。
3.3g固體分離后從中取出0.7g并用鹽酸水溶液處理，混合物攪拌后分出固體，用水洗滌后用碳酸鈉水溶液和氯仿提取，有機(jī)相分離后用水洗滌，干燥后減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用乙醚提取，分離后真空干燥而得0.46g化合物，熔點(diǎn)239.5-241.5℃。
13.3.2-(4-氯苯基)-6，9-二甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸
2.63g(0.069mol)2-(4-氯苯基)-N，N，6，9-四甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺溶于80ml 2-甲氧基乙醇中，加入4.8g(0.087mol)氫氧化鉀在15ml水中的溶液，混合物回流9小時(shí)。
溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用水提取，用乙酸將溶液pH調(diào)為5，過濾分離不溶物并干燥而得2.7g固體，熔點(diǎn)265-270℃(分解)。
13.4.2-(4-氯苯基)-N，6，9-三甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
在氮?dú)庀?.0g(0.0028mol)2-(4-氯苯基-6，9-二甲基-9H-咪唑[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸在50ml無水四氫呋喃中制成懸浮液，然后加1.0g(0.0063mol)N，N′-羰基二咪唑在50ml無水四氫呋喃中的溶液，混合物攪拌6小時(shí)。
溶液然后用過量無水氣態(tài)甲基胺處理并再攪拌4小時(shí)。溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用水提取，分離后用水洗滌并干燥而得到0.65g產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用氯仿/丙酮93/7混合物洗脫而最終得到0.26g化合物，熔點(diǎn)258-260℃。
實(shí)施例14(化合物No.30)
N-甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
14.1.α-羥基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸乙酯
9.55ml(0.053mol)2，2-二乙氧基乙酸乙酯和1.2ml(0.013mol)濃鹽酸溶于130ml乙酸中，混合物60℃攪拌30分鐘。然后加入4.4g(0.053mol)乙酸鈉，混合物攪拌15分鐘，然后分小批量加入6.6g(0.027mol)2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑，60℃再持續(xù)攪拌5小時(shí)。
溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用二氯甲烷和稀氫氧化銨提取，過濾分離不溶物后有機(jī)相分離并用水洗直至達(dá)到中性pH，硫酸鈉干燥后減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用二氯甲烷/甲醇97/3混合物洗脫。戊烷重結(jié)晶而得6.5g紅色產(chǎn)物，該產(chǎn)物可不經(jīng)處理而就此用于下一步驟。
14.2.2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸乙酯
6.3g(0.018mol)α-羥基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸乙酯在180ml二氯甲烷中用18ml亞硫酰(二)氯處理16小時(shí)，同時(shí)攪拌混合物。溶劑和過量亞硫酰(二)氯減壓蒸發(fā)后剩余物用乙醚提取，洗滌，分離并干燥。然后在170ml二氯甲烷中室溫下用7.8g(0.051mol)RongaliteR處理16小時(shí)，同時(shí)攪拌混合物。
過濾分離固體后有機(jī)相先用飽和碳酸氫鈉溶液后用中性水洗滌直至達(dá)到中性pH，硫酸鈉干燥后溶劑減壓蒸發(fā)，剩余物經(jīng)乙醚結(jié)晶而提純，得到4.9g化合物，熔點(diǎn)234-237℃(分解)。
14.3.N-甲基-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
2g 2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸乙酯在60ml甲醇中室溫上用60ml液態(tài)甲基胺處理16小時(shí)，同時(shí)攪拌混合物。
溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用水洗滌并用N，N-二甲基甲酰胺重結(jié)晶兩次而最終分離得到0.8g化合物，熔點(diǎn)303-308℃(分解)。
實(shí)施例15(化合物No.42)
N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
3.5g(0.11mol)9-甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸在70ml無水四氫呋喃中制成懸浮液，然后10分鐘內(nèi)分小批量加入2.67g(0.165mol)N，N′-羰基二咪唑，混合物室溫下攪拌1小時(shí)，同時(shí)攪拌混合物。冰冷水浴中冷卻后加入1.65g(0.165mol)2-甲氧基乙基胺在4ml無水四氫呋喃中的溶液，冷卻溫度下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。
溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用水結(jié)晶，過濾收集固體并洗滌和干燥并用乙醇重結(jié)晶而最后得到2.9g化合物，熔點(diǎn)189-190℃。
下表1列出了一些式(I)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能，在“Sel”一欄中，“-”表示堿形式的化合物，而“HCl”表示化合物呈鹽酸鹽形式。在“F(℃)”一欄中，“(d)”表示分解時(shí)的熔點(diǎn)。
表1
下表2表示一些式(IV)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能，式(IV)化合物為反應(yīng)式1所示方法的中間產(chǎn)物，其中所有化合物均為堿形式。
在“F(℃)”一欄中，“(d)”表示分解時(shí)的熔點(diǎn)，而“(l/d)”表示分解時(shí)緩慢熔點(diǎn)。
表2
“化合物No.2′第一熔點(diǎn)150-155℃，超過該溫度就會(huì)重結(jié)晶。
下表3表示一些式(VI)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能，式(VI)化合物為反應(yīng)式2所示方法中的中間產(chǎn)物，其中所有化合物均為堿形式。
在“F(℃)”一欄中，“(d)”表示分解時(shí)的熔點(diǎn)。
表3
本發(fā)明化合物已進(jìn)行藥理試驗(yàn)，其中表明了作為具有治療活性的物質(zhì)的有效性。
用ω1受體(類型1苯并二氮雜卓)和ω2受體(類型2苯并二氮雜卓)對(duì)膜結(jié)合情況進(jìn)行研究
各化合物對(duì)小腦的ω1受體和脊髓的ω2受體的親和性按S.Z.Langer和S.Arbilla在Fund.Clin.Pharmacol.，2，159-170(1988)中所述方法變化后進(jìn)行測(cè)定，其中用3H-flumazenil代替3H-苯甲二氮卓作為放射性配體。小腦或脊髓組織在分別為120或0體積的冰冷緩沖液(50mM Tris/HCl，pH7.4，120mM NaCl，5mMKCl)中均化60s。然后1/3稀釋后懸浮液與濃度為1nM的3H-flumazenil(比活性為78Ci/mmol，New England Nuclear)和以各種濃度的本發(fā)明化合物一起培養(yǎng)，最終體積為525μl。0℃培養(yǎng)30分鐘后，用Whatman GF/BR過濾器真空取樣并立即用冰冷緩沖液洗滌。在1μM未標(biāo)記苯甲二氮存在下測(cè)定3H-flumazenil的特異性結(jié)合。數(shù)據(jù)按常規(guī)方法進(jìn)行分析并計(jì)算IC50濃度即抑制50％3H-flumazenil結(jié)合的濃度。在這些試驗(yàn)中本發(fā)明化合物的IC50值為1-3000nM。
對(duì)催眠活性的研究
本發(fā)明化合物的鎮(zhèn)靜或催眠活性可通過觀察其對(duì)鼠皮質(zhì)電圖的影響而確定，方法已見于H.Depoortere，Rev.E.E.G.Neurophysiol.，10，3，207-214(1980)及H.Depoortere和M.Decobert，J.Pharmacol.(Paris)，14，2，195-265(1983)。經(jīng)腹膜內(nèi)給藥并不斷增加劑量而確定待研究產(chǎn)物的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些化合物以0.1-30mg/kg劑量給藥時(shí)顯示出睡眠描記。
對(duì)抗驚厥活性的研究
對(duì)電擊鼠或注射卡地阿唑引起的最嚴(yán)重驚厥的活性
該試驗(yàn)方法已由E.A.Swinyard和J.H.Woodhead在Antiepileptic Drugs，Raven Press，New York，111-126(1982)作了說明。腹膜內(nèi)給用試驗(yàn)化合物后30分鐘，觀測(cè)經(jīng)角膜電極通電流(0.4s，60mA，50Hz)后立即出現(xiàn)或皮下注射卡地阿唑(125mg/kg)后30分鐘出現(xiàn)驚厥(后腿伸展)的小鼠數(shù)量。結(jié)果示為AD50即保護(hù)50％動(dòng)物的劑量，計(jì)算方法已由J.T.Lichtfield和F.Wilcoxon(J.Pharm.Exp.Ther.，96，99-113(1949))作了說明，其中以3或4次劑量為基礎(chǔ)，每次向一組8-10只小鼠給藥。在該試驗(yàn)中腹膜給藥時(shí)本發(fā)明化合物的AD50值為1-100mg/kg。
對(duì)異煙肼引起小鼠驚厥的活性的研究
用皮下給用異煙肼(800mg/kg)并同時(shí)腹膜內(nèi)注射試驗(yàn)化合物引發(fā)的驚厥開始出現(xiàn)時(shí)的潛伏期確定這些化合物的體內(nèi)活性，其方法已見于G.Perrault，E.Morel，D.Sanger和B.Zivkovic在Eur.J.Pharmacol.，156，189-196(1988)中所作說明。結(jié)果示為AD50即與對(duì)比動(dòng)物比較而產(chǎn)生最大效果的50％時(shí)的劑量，其中以3或4次劑量為基礎(chǔ)確定，每次向一組8-10只小鼠給藥。
本試驗(yàn)中腹膜內(nèi)給藥時(shí)本發(fā)明化合物的AD50值為1-50mg/kg，并且這些化合物的最大效果可達(dá)到350％。
對(duì)抗焦慮活性的研究
用鼠進(jìn)行的消耗水的沖突試驗(yàn)評(píng)價(jià)抗焦慮活性，其方法已見于J.R.Vogel，B.Beer和D.E.Cloudy在Psychopharmacologia(Berl.)，21，1-7(1971)所述。
進(jìn)水48小時(shí)后將鼠放在隔絕噪音并裝有與焦慮測(cè)定儀相連的滴水管的室中，其中舌頭每舔20次由該測(cè)定儀進(jìn)行較微電擊。3分鐘內(nèi)對(duì)接收的電擊次數(shù)自動(dòng)計(jì)數(shù)并評(píng)價(jià)受試化合物的抗焦慮活性。所得結(jié)果認(rèn)為最低作用劑量(MED)即與用對(duì)照動(dòng)物觀察到的次數(shù)相比使接收的電擊次數(shù)明顯增加的劑量。本發(fā)明化合物的MED值在該試驗(yàn)中經(jīng)腹膜或口服給藥時(shí)為1-100mg/kg。
用本發(fā)明化合物進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果表明，從體外角度看，這些化合物可從小腦和脊髓中的特異性結(jié)合部位取代3H-flumazenil，因此這些化合物對(duì)位于大分子復(fù)合GABA-ω部位-氯化物通道中的ω1和ω2部位(類型1和2苯并二氮雜卓)顯示出親和性。從體內(nèi)角度看，這些化合物表現(xiàn)為完全或部分興奮劑或?qū)@些受體表現(xiàn)為拮抗劑。
這些化合物具有催眠，抗驚厥和抗焦慮活性，因此可用這些化合物治療與GABA傳送紊亂有關(guān)的病癥如焦慮，睡眠病，癲癇，痙攣，肌肉攣縮，認(rèn)知障礙和戒酒紊亂等。最后，這些化合物可用于前驅(qū)給藥并可作為全身麻醉藥，用以引起和/或維持麻醉，其中任選混用其它麻醉劑和/或肌肉松弛劑和/或鎮(zhèn)痛藥。
為此，這些化合物可與適當(dāng)賦形劑一起制成經(jīng)腸和胃腸外用藥的任何蓋侖劑型如制成片，糖衣片，硬明膠膠囊，膠囊，溶液或懸浮液進(jìn)行口服或注射以及制成栓劑等，其中含有使每天活性物質(zhì)服用量達(dá)到1-1000mg的藥劑。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
其中X為一或多個(gè)選自氫，氟，氯，溴和(C1-C3)烷基，三氟甲基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)烷硫基，甲基磺酰基，氰基，乙氧羰基和氨基羰基的原子或基團(tuán)，也可為羧基，
Y為一或多個(gè)選自氫，氟，氯，溴和(C1-C4)烷基，三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基的原子或基團(tuán)，
R1為氫原子，(C1-C3)烷基，苯甲基，2-苯乙基，乙酰基或烷氧羰基，
R3和R3相互獨(dú)立地表示氫或任選由一或多個(gè)氟原子，甲氧基，苯氧基，二甲基氨基，苯基或咪唑-4-基取代的直鏈或任選為支鏈或環(huán)狀(C1-C5)烷基或丙-2-烯基或丙-2-炔基或苯基或1-(苯甲基)哌啶-4-基或1-[(環(huán)己烯-1-基)甲基]哌啶-4-基或另一方面
R2和R3一起與其連接的氮原子形成吡咯烷-1-基，3-乙氧基吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，4-(苯甲基)哌啶-1-基，螺(二氧戊環(huán)-2，4′-哌啶)-1′-基，3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基，4-(苯氧基甲基)哌啶-1-基，六氫吖庚因-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-(苯甲基)哌嗪-1-基，嗎啉-1-基或硫代嗎啉-1-基，
這些化合物呈游離堿形式或與酸成酸加成鹽形式。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其特征在于X在4-位，為氫或氟或甲基。
3.如權(quán)利要求1的化合物，其特征在于Y在6-位，為氫或氟或甲基。
4.如權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1為氫或甲基。
5.如權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R2和R3相互獨(dú)立地代表氫或甲基。
6.如權(quán)利要求1的化合物制備方法，其特征在于在20-80℃在質(zhì)子溶劑中將式(II)9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑衍生物。
(其中X，Y和R1如權(quán)利要求1所述)與N，N-二甲基乙醛胺反應(yīng)后所得式(III)α-羥基乙酰胺衍生物
在20-80℃在惰性溶劑中與硫酸或磷酸的多鹵化物反應(yīng)而形成相應(yīng)α-鹵代乙酰胺衍生物，后者再在-40℃至40℃在質(zhì)子溶劑或水可混的惰性溶劑中與還原劑如簡(jiǎn)單或復(fù)合堿金屬氫化物反應(yīng)或在20-40℃在惰性溶劑中任選在水可混的惰性助溶劑存在下與還原劑如堿金屬亞硫酸氫鹽或連二亞硫酸鹽反應(yīng)或另一方面與羥甲基次硫酸鈉反應(yīng)而得到對(duì)應(yīng)于式(I)中R2和R3分別為甲基的式(Ia)N，N-二甲基乙酰胺衍生物，
然后若要求制成式(I)中R2和R3均不為甲基的化合物，在質(zhì)子溶劑中水存在下用強(qiáng)堿將式(Ia)化合物水解而轉(zhuǎn)化成式(IV)酸
再在20-50℃在惰性溶劑中將式(IV)酸與N，N′-羰基二咪唑反應(yīng)而得到相應(yīng)的咪唑化合物，最后在0-25℃將后者與式HNR2R3胺(其中R2和R3如權(quán)利要求1所述)反應(yīng)或者
在20-80℃在質(zhì)子溶劑中將式(II)9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑衍生物
(其中X，Y和R1如權(quán)利要求1所述)與乙醛酸乙酯(用2，2-二乙氧基乙酸乙酯就地制成)反應(yīng)后在20-80℃在惰性溶劑中將所得式(V)α-羥基乙酸乙酯衍生物
與硫酸或磷酸的多鹵化物反應(yīng)而形成相應(yīng)的α-鹵代乙酸乙酯衍生物，然后在-40至40℃在質(zhì)子溶劑或在水可混的惰性溶劑中將后者與還原劑如簡(jiǎn)單或復(fù)合堿金屬氫化物反應(yīng)或在20-40℃在惰性溶劑中任選在水可混的惰性助溶劑存在下與還原劑如堿金屬亞硫酸氫鹽或連二亞硫酸鹽反應(yīng)或另一方面與羥甲基次硫酸鈉(RongaliteR)反應(yīng)而得到式(VI)化合物
然后再在0-70℃在質(zhì)子溶劑中與過量式HNR2R3胺(其中R2和R3如權(quán)利要求1所述)反應(yīng)。
7.藥物產(chǎn)品，其特征在于其中包括如權(quán)利要求1-5之一的化合物。
8.藥物組合物，其特征在于其中包括如權(quán)利要求1-5之一的化合物和賦形劑。
9.式(III)化合物，該化合物如權(quán)利要求6所述，作為如權(quán)利要求6的方法所需的中間產(chǎn)物。
10.式(IV)化合物，該化合物如權(quán)利要求6所述，作為如權(quán)利要求6的方法所需的中間產(chǎn)物。
11.式(VI)化合物，該化合物如權(quán)利要求6所述，作為如權(quán)利要求6的方法所需的中間產(chǎn)物。
全文摘要
式(I)化合物及其藥用，其中X為一或多個(gè)選自氫，鹵素，烷基，三氟甲基，烷氧基，烷硫基，甲基磺?；?，氰基和氨基羰基的原子或基團(tuán)，Y為一或多個(gè)選自氫，鹵素，烷基，三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基的原子或基團(tuán)，R1為氫或烷基，苯甲基，2-苯乙基，乙?；蛲檠豸驶琑2和R3各為氫或任選取代的烷基或丙-2-烯基，丙-2-炔基，苯基，1-(苯甲基)哌啶-4-基，1-[(環(huán)己烯-1-基)甲基]哌啶-4-基或R2和R3與其連接氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1097743SQ9410060
公開日1995年1月25日 申請(qǐng)日期1994年1月14日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月15日
發(fā)明者P·喬治, D·迪佩列蒂, J·羅伊, J·P·施米特, M·塞夫林 申請(qǐng)人:合成實(shí)驗(yàn)室公司