專利名稱：含氮的6－員芳香環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的具有cGMP特異性磷酸二酯酶(PDE)抑制活性(PDEV抑制活性)并且可用作藥物的含氮的6-員芳香環(huán)化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
一般來說，已知作為細(xì)胞內(nèi)第二信使的cGMP能被廣泛分布于活體的多種細(xì)胞和組織中的磷酸二酯酶分解和滅活，而且當(dāng)所說的PDE活性被鈍化時(shí)，細(xì)胞中的cGMP水平就增高了，結(jié)果，各種藥理學(xué)活動(dòng)例如血管平滑肌的松弛、支氣管平滑肌的松弛和血小板凝集受到抑制就表現(xiàn)出來了。
而且，據(jù)報(bào)道，這種cGMP特異性PDE抑制劑(即PDE V抑制劑)可用于治療由cGMP-信號(hào)傳導(dǎo)功能紊亂引起的疾病，包括高血壓、心絞痛、心肌梗塞、慢性或急性心力衰竭、肺動(dòng)脈高血壓等(參見PCT專利公開號(hào)WO96/05176等)和前列腺增生(澳大利亞專利公開號(hào)9955977)。也已經(jīng)報(bào)道，PDE V抑制劑可用于治療女性性功能障礙(Vemulapalli等人，Life Science，67，23-29(2000))、糖尿病性胃輕癱(Watkins等人，J.Clin.Invest.106373-384(2000))、弛緩不能(Bortolotti等人，Gastroenterology，118253-257(2000))、腹瀉(Mule等人，Br.J. Pharmacol.，127，514-520(1999))、便秘(Bakre等人，J.Cell.Biochem.77159-167(2000))和哮喘(Turner等人，Br.J.Pharmacol.，111，1198-1204(1994))。
還有，也已經(jīng)報(bào)道，1-[4-乙氧基-3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-苯磺?；鵠-4-甲基哌嗪[通用名稱Sildenafil]具有PDE V抑制活性，可用于治療疾病例如陰莖勃起障礙(無性交能力)等(參見Boolell等人，The Journal of Urology，Supplement，vol.155，no.5，p.495A739(1996)；Terrett等人，Biorganic & Medicinal Chemistry Letters，vol.6，no.15，p.1819(1996)；和Ballard等人，British Journal of Pharmacology，Proceeding Supplement，vol.118，p.153(1996))。
然而，已經(jīng)報(bào)道，sildenafil具有副作用，例如頭痛、面部漲滿、腸病、鼻炎、色覺疾病、陰莖持續(xù)勃起等(Irwin等人，The New England Journal ofMedicine，vol.338，no.20，p.1397-1404(1998)；Morales等人，InternationalJournal of Impotence Research，vol.10，no.2，p.69-73(1998)；和Goldenberg，Clinical Therapeutics，vol.20，no.6，p.1033-1048(1998))。
另外，還報(bào)道了在對(duì)狗進(jìn)行的試驗(yàn)中，sildenafil對(duì)視網(wǎng)膜的光反應(yīng)產(chǎn)生的影響與其PDE VI抑制活性相關(guān)(Morales等人，International Journal ofImpotence Research，vol.10，no.2，p.69-73(1998)，同時(shí)報(bào)道了PDE VI對(duì)視網(wǎng)膜的影響在光敏感中起著重要作用(Morales等人，International Journal ofImpotence Research，vol.10，no.2，p.69-73(1998)；Estrade等人，EuropeanJournal of Pharmacolgy，vol.352，p.157-163(1998))。
發(fā)明的公開本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新的具有優(yōu)異的磷酸二酯酶V(PDE V)抑制活性的可用作預(yù)防或治療陰莖勃起障礙的藥物并且具有很少的副作用的含氮的6-員芳香環(huán)化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備這種新的含氮的6-員芳香環(huán)化合物的方法。
本發(fā)明涉及一種式(I)的含氮的6-員芳香環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法 其中環(huán)A是一種取代的或未取代的含氮雜環(huán)基；R1是一種取代的或未取代的低級(jí)烷基、式-NH-Q-R3的基團(tuán)(其中R3是一種取代的或未取代的含氮雜環(huán)基；而Q是低級(jí)亞烷基或一條單鍵)或式-NH-R4的基團(tuán)(其中R4是一種取代的或未取代的環(huán)烷基)；R2是一種取代的或未取代的芳基；Y和Z中的一個(gè)是式＝CH的基團(tuán)，而另一個(gè)是式＝N-的基團(tuán)。
在本發(fā)明的化合物(I)中，環(huán)A的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”的含氮雜環(huán)基是5-10員單環(huán)或雙環(huán)含氮雜環(huán)基，更特別優(yōu)選為5-或6-員含氮雜單環(huán)基和8-10-員含氮雜雙環(huán)基，最特別優(yōu)選為5-或6-員含氮的非芳香雜單環(huán)基，例如吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基等；5-或6-員含氮的芳香雜單環(huán)基，例如咪唑基、吡咯基等；和含氮的雜雙環(huán)基，例如6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]-吡嗪-7-基、5，6，7，8-四氫-1，7-二氮雜萘-7-基、1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、1H-2，3，4，5，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基、4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]-吡啶-6-基、5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基、4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基等。
R3的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”是5-或6-員含氮的雜單環(huán)基或8-10員含氮的雜雙環(huán)基，例如為5-或6-員含氮的非芳香雜單環(huán)基，例如嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、噻二唑基、二氫嘧啶基、二氫吡唑基；5-或6-員含氮的芳香雜單環(huán)基，例如嘧啶基、噠嗪基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基；和8-10員含氮的雜雙環(huán)基，例如苯并噻唑基、喹啉基、二氫苯并噁唑基等。
環(huán)A和R3的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”的取代基例如為(1)低級(jí)烷基，(2)羥基取代的低級(jí)烷基，(3)甲?；?4)氧基，(5)氨基，(6)二(低級(jí)烷基)氨基，(7)羥基，(8)低級(jí)烷氧基，(9)低級(jí)烷氧基羰基，(10)低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷?；?，(11)低級(jí)烷酰基，(12)氰基取代的低級(jí)烷基，和(13)被(i)含有鹵素和低級(jí)烷氧基取代基的芐基氨基及(ii)含有羥基取代基的環(huán)烷基氨基甲?；〈泥奏せ?。
R2的“取代的或未取代的芳基”中的芳基例如是5-10員單環(huán)或雙環(huán)芳香烴基，例如苯基、萘基等。
R2的“取代的或未取代的芳基”中的取代基例如是低級(jí)烷氧基、鹵素原子、氰基、硝基、羥基、低級(jí)烷基等。
R1的“取代的或未取代的低級(jí)烷基”中的取代基和R4的“取代的或未取代的環(huán)烷基”中的取代基例如是低級(jí)烷氧基、羥基、嗎啉基、低級(jí)烷基磺?；?、二(低級(jí)烷基)膦基、二(低級(jí)烷基)氨基、嘧啶基取代的低級(jí)烷基氨基、吡啶基、吡啶基氨基、低級(jí)烷基取代的哌嗪基、嘧啶基氧基等。
在本發(fā)明的整個(gè)說明書和權(quán)利要求書中，“低級(jí)烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基等?！暗图?jí)烷氧基”是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。
“環(huán)烷基”是指含有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等?！暗图?jí)亞烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，例如亞甲基、乙氧基、三亞甲基等。
“鹵素原子”是指F、Cl、Br或I原子。
在本發(fā)明的化合物(I)中，優(yōu)選的化合物是下列的式(I)化合物，其中環(huán)A的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是5-或6-員含氮的雜單環(huán)基或8-10員含氮的雜雙環(huán)基，上述“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的取代基選自(1)低級(jí)烷基，(2)羥基取代的低級(jí)烷基，(3)甲?；?4)氧基，(5)氨基，(6)羥基，(7)低級(jí)烷氧基羰基，和被(i)含有鹵素和低級(jí)烷氧基取代基的芐基氨基及(ii)含有羥基取代基的環(huán)烷基氨基甲酰基取代的嘧啶基；R1是可以選擇性地被選自低級(jí)烷氧基、羥基、嗎啉基、低級(jí)烷基磺?；?、二(低級(jí)烷基)膦基、二(低級(jí)烷基)氨基、嘧啶基取代的低級(jí)烷基氨基、吡啶基、吡啶基氨基和低級(jí)烷基取代的哌嗪基的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基、式-NH-Q-R3的基團(tuán)或式-NH-R4的基團(tuán)；R3的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是5-或6-員含氮的雜單環(huán)基或8-10員含氮的雜雙環(huán)基，上述“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的取代基選自低級(jí)烷基、羥基取代的低級(jí)烷基、氧基、氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、低級(jí)烷?；颓杌〈牡图?jí)烷基；R4是被選自羥基、低級(jí)烷氧基和嘧啶基氧基的基團(tuán)取代的環(huán)烷基；R2是被一個(gè)選自低級(jí)烷氧基、鹵素原子、氰基、硝基、羥基和低級(jí)烷基的基團(tuán)取代的苯基。
更特別優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是下列的式(I)的化合物，其中環(huán)A的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是下式的5-或6-員含氮雜單環(huán)基 或下式的含氮雜雙環(huán)基，其中上述5-或6-員含氮雜單環(huán)基和5-或6-員環(huán)狀基團(tuán)是稠合的 并且R3的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是下式的含氮的非芳香雜雙環(huán)基 或者是下式的含氮的芳香雜環(huán)基 在本發(fā)明的化合物(I)中，其它優(yōu)選的化合物是下列的式(I)化合物，其中環(huán)A的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是5-或6-員含氮的雜單環(huán)基或8-10員含氮的雜雙環(huán)基，并且上述“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的取代基選自低級(jí)烷基、羥基取代的低級(jí)烷基、甲?；脱趸?；R1是可以選擇性地被選自低級(jí)烷氧基和嗎啉基的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基、式-NH-Q-R3的基團(tuán)或式-NH-R4的基團(tuán)；R3的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”是可以選擇性地被一個(gè)低級(jí)烷基取代的5-或6-員含氮的雜單環(huán)基；R4是被選自羥基和低級(jí)烷氧基的基團(tuán)取代的環(huán)烷基；R2是被一個(gè)選自低級(jí)烷氧基、鹵素原子和氰基的基團(tuán)取代的苯基。
更特別優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是下列的式(I)化合物，其中環(huán)A的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是下式的5-或6-員含氮的非芳香雜單環(huán)基 或下式的含氮雜雙環(huán)基，其中上述5-或6-員含氮的非芳香雜單環(huán)基和5-或6-員含氮的芳香雜單環(huán)基是稠合的 R3的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是下式含氮的非芳香雜單環(huán)基 或者是下式含氮的芳香雜單環(huán)基 更特別優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是下列的式(I)化合物，其中環(huán)A是下式的基團(tuán) R1是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、嗎啉基取代的低級(jí)烷基、式-NH-Q-R3的基團(tuán)或式-NH-R4的基團(tuán)；R3是下式的基團(tuán) R4是下式的基團(tuán) 而R2是下式的基團(tuán) 在本發(fā)明的化合物(I)中，更優(yōu)選的化合物是下列的式(I)化合物，其中環(huán)A的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是5-或6-員含氮的雜單環(huán)基或8-10員含氮的雜雙環(huán)基，并且上述“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的取代基選自低級(jí)烷基、羥基取代的低級(jí)烷基、甲?；脱趸?；R1是低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、式-NH-Q-R3的基團(tuán)或式-NH-R4的基團(tuán)；R3的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”是可以選擇性地被一個(gè)低級(jí)烷基取代的5-或6-員含氮的雜單環(huán)基；R4是羥基取代的環(huán)烷基；R2是被一個(gè)選自低級(jí)烷氧基和鹵素原子的基團(tuán)取代的苯基。
更特別優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是下列的式(I)化合物，其中環(huán)A的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是下式的5-或6-員含氮的非芳香雜單環(huán)基 或下式的基團(tuán) R3的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是下式含氮的非芳香雜單環(huán)基 或者是下式含氮的芳香雜單環(huán)基 更特別優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是下列的式(I)化合物，其中環(huán)A是下式的基團(tuán) R1是低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、式-NH-Q-R3的基團(tuán)或式-NH-R4的基團(tuán)；R3是下式的基團(tuán) R4是下式的基團(tuán) 而R2是下式的基團(tuán) 在本發(fā)明的化合物(I)中，進(jìn)一步優(yōu)選下列的式(I)化合物是其中環(huán)A的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是5-或6-員含氮的雜單環(huán)基或8-10員含氮的雜雙環(huán)基，并且上述“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的取代基是羥基取代的低級(jí)烷基；R1是式-NH-Q-R3的基團(tuán)；R3的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”是可以選擇性地被一個(gè)低級(jí)烷基取代的5-或6-員含氮的雜單環(huán)基；R2是被一個(gè)選自低級(jí)烷氧基和鹵素原子的基團(tuán)取代的苯基。
更特別優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是下列的式(I)化合物，其中環(huán)A的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是下式的5-或6-員含氮的非芳香雜單環(huán)基 或下式的基團(tuán) R3的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是下式的含氮非芳香雜單環(huán)基 或者是下式的含氮芳香雜單環(huán)基 更特別優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是下列的式(I)化合物，其中環(huán)A是下式的基團(tuán) R1是式-NH-Q-R3的基團(tuán)；R3是下式的基團(tuán) 而R2是下式的基團(tuán) 在本發(fā)明的化合物(I)中，最優(yōu)選的化合物是下列的式(I)化合物，其中Y是式＝N-的基團(tuán)，而Z是式＝CH-的基團(tuán)。
在本發(fā)明的化合物(I)中，優(yōu)選的藥用化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-4-(3-氰基-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-4-(3-氰基-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基甲酰基]嘧啶、2-(6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-4-(3-氰基-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲?；鵠嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-[(2S)-2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-[[(2R)-4-甲基-2-嗎啉基]甲基]氨基甲酰基]嘧啶、2-[(2S)-2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-[[(2S)-4-甲基-2-嗎啉基]甲基]氨基甲酰基]嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(4-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基甲酰基]嘧啶、2-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-[順式-2，5-雙(羥甲基)-1-吡咯烷基]-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫-1，7-二氮雜萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲?；鵠嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙?；奏ぁ?S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(4噠嗪基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(5-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[2-羥甲基-1-吡咯烷基]吡嗪、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[(2-嗎啉基乙基)羰基]嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-[(4-甲基-2-嗎啉基)甲基]氨基甲酰基]嘧啶、(S)-2-[N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲酰基]-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[2-羥甲基-1-吡咯烷基]吡嗪、2-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)吡嗪、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[(2-甲氧基乙基)羰基]嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)氨基甲酰基]嘧啶。
在本發(fā)明的化合物(I)中，更優(yōu)選的藥用化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(4-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫-1，7-二氮雜萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲?；鵠嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(5-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、(S)-2-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[2-羥甲基-1-吡咯烷基]吡嗪、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[(2-甲氧基乙基)羰基]嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)氨基甲?；鵠嘧啶。
在本發(fā)明的化合物(I)中，更優(yōu)選的其它藥用化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫-1，7-二氮雜萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(5-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、(S)-2-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[2-羥甲基-1-吡咯烷基]吡嗪、(S)-2-[N-(2嗎啉基乙基)氨基甲酰基]-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)吡嗪、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)氨基甲酰基]嘧啶。
在本發(fā)明的化合物(I)中，特別優(yōu)選的藥用化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫-1，7-二氮雜萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶和
(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)氨基甲酰基]嘧啶。
當(dāng)本發(fā)明的化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽在其環(huán)A、R1和/或R2上含有不對(duì)稱碳原子時(shí)，本發(fā)明的化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽由于存在該不對(duì)稱碳原子而可以以一種旋光異構(gòu)體形式存在，因此，本發(fā)明還包括這些旋光異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明的化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽具有優(yōu)良的選擇性抑制PDEV的活性，而基本上沒有諸如色覺疾病等副作用，因此，可用于預(yù)防或治療陰莖勃起障礙。
在臨床上，本發(fā)明的化合物(I)可以以游離形式或其藥學(xué)上可接受的鹽形式使用?；衔?I)的藥學(xué)上可接受的鹽包括與無機(jī)酸形成的鹽例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽或氫溴酸鹽，或者與有機(jī)酸形成的鹽例如乙酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲基苯磺酸鹽或馬來酸鹽。
本發(fā)明的化合物(I)或其鹽既包括其分子內(nèi)鹽或其加成鹽也包括溶劑化物或水合物。
本發(fā)明的化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過口服或非腸胃給藥方式給藥，并且可以把它們配制成常規(guī)的藥劑，例如片劑、顆粒、微顆粒、藥丸、膠囊、粉末、注射液、吸入劑、面頰給藥制劑、舌下給藥制劑、糖漿、干燥的糖漿、凝膠、栓劑、油膏、酏劑、搽劑、洗劑、飲料、鼻腔滴劑、透皮制劑和可在口腔中快速崩解的片劑等。這些藥劑可以通過常規(guī)方法，用藥學(xué)上可接受的添加劑例如賦形劑、黏合劑、增濕劑、崩解劑、增稠劑等配制而成。
本發(fā)明的化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量可以隨給藥方式和病人的年齡、體重和病情而變化。例如，當(dāng)以針劑形式給藥時(shí)，劑量通常在大約0.001-100mg/kg/天的范圍，優(yōu)選在大約0.1-10mg/kg/天的范圍。當(dāng)以口服制劑形式給藥時(shí)，劑量通常在大約0.1-200mg/kg/天的范圍，優(yōu)選在大約0.1-80mg/kg/天的范圍。
同時(shí)，由于本發(fā)明的化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽具有優(yōu)良的選擇性地抑制PDE V的活性，它們除了可用于預(yù)防或治療上述勃起障礙外，也可用于預(yù)防或治療由cGMP-信號(hào)傳導(dǎo)功能紊亂引起的疾病，例如肺動(dòng)脈高血壓、糖尿病性胃輕癱、高血壓、心絞痛、心肌梗塞、慢性或急性心力衰竭、女性性功能障礙、前列腺增生、哮喘、腹瀉、便秘和弛緩不能。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的化合物(I)可以通過下列方法A-F制備方法A在本發(fā)明的化合物(I)中，其中R1為式-NH-Q-R3或-NH-R4的基團(tuán)的式(I)化合物即式(I-a)的化合物 (其中R11是式-NH-Q-R3或-NH-R4的基團(tuán)，而其它符號(hào)如前面所定義)可以通過下列方法制得使一種式(II)的化合物 其中X1是鹵素原子，R5是羧基保護(hù)基，R9是取代的或未取代的低級(jí)烷基或取代的或未取代的芳基，而其它符號(hào)如前面所定義，與一種式(III)的化合物反應(yīng)R2-CH2-NH2(III)其中的符號(hào)如前面所定義，把所得的式(IV)化合物氧化 其中的符號(hào)如前面所定義，得到一種式(V)的磺酰基(或亞磺?；?化合物 其中n是1或2，而其它符號(hào)如前面所定義，使化合物(V)與一種式(VI)的化合物或其鹽反應(yīng) 其中的符號(hào)如前面所定義，得到式(VII)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，除去化合物(VII)的羧基保護(hù)基R5，得到一種式(VIII)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，以及然后使化合物(VIII)與一種式(IX-a)的化合物反應(yīng)R11-H (IX-a)其中的符號(hào)如前面所定義。
化合物(I-a)也可以這樣制備把化合物(VIII)鹵化，得到一種式(X)的化合物 其中X2是鹵素原子，而其它符號(hào)如前面所定義，然后使化合物(X)與化合物(IX-a)反應(yīng)。
另外，上述化合物(VII)也可以這樣制備用二氧化碳處理一種式(XI)的二鹵代化合物 其中X3和X4是鹵素原子，而其它符號(hào)如前面所定義，把所得的式(XII)的化合物的羧基保護(hù)起來 其中的符號(hào)如前面所定義，得到一種式(XIII)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，使化合物(XIII)與化合物(III)反應(yīng)，得到一種式(XIV)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，以及然后使化合物(XIV)與化合物(VI)反應(yīng)。
而且，上述化合物(XIV)還可以這樣制備使化合物(V)水解，然后把所得的式(XV)化合物鹵化 其中的符號(hào)如前面所定義。方法B在本發(fā)明的化合物(I)中，其中R1為取代的或未取代的低級(jí)烷基的式(I)化合物即式(I-b)的化合物 (其中R12是取代的或未取代的低級(jí)烷基，而其它符號(hào)如前面所定義)可以通過下列方法制得把一種通過還原化合物(IV)而得到的式(XVI)的化合物氧化 其中的符號(hào)如前面所定義，得到一種式(XVII)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，再把化合物(XVII)氧化，得到一種式(XVIII)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，使化合物(XVIII)與一種化合物(VI)反應(yīng)，得到一種式(XIX)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，使化合物(XIX)與一種式(IX-b)化合物的一種金屬鹽反應(yīng)R12-H (IX-b)其中R12如前面所定義，得到一種式(XX)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，
然后把化合物(XX)氧化。
另外，在本發(fā)明的化合物(I)中，其中R1為低級(jí)烷氧基取代的乙基、嗎啉基取代的乙基、4-低級(jí)烷基哌嗪基取代的乙基、3-吡啶基氨基取代的乙基、2-吡啶基低級(jí)烷基氨基取代的乙基、二(低級(jí)烷基)氨基乙基或羥乙基的式(I)化合物，即式(I-c)的化合物 其中R6是低級(jí)烷氧基、嗎啉基、4-低級(jí)烷基哌嗪基、3-吡啶基氨基、2-嘧啶基-低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基或羥基，而其它符號(hào)如前面所定義，可以這樣制備使化合物(XIX)與一種下式的Grignard化合物反應(yīng)CH2＝CHMgBr (XXI)得到一種式(XXII)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，把化合物(XXII)氧化，得到一種式(XXIII)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，然后使化合物(XXIII)與一種式(XXIV)的化合物反應(yīng)R6-H(XXIV)其中R6如前面所定義。方法C
化合物(I-a)可以這樣制備使一種通過除去化合物(IV)的羧基保護(hù)基R5而得到的式(XXV)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，與化合物(IX-a)反應(yīng)，得到一種式(XXVI-a)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，把化合物(XXVI-a)氧化，得到一種式(XXVII-a)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，然后使化合物(XXVII-a)與化合物(VI)反應(yīng)。方法D化合物(I-b)可以這樣制備把一種通過使化合物(XVII)與一種化合物(IX-b)的金屬鹽反應(yīng)而得到的式(XXVIII)的化合物氧化 其中的符號(hào)如前面所定義，得到一種式(XXVI-b)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，進(jìn)一步把化合物(XXVI-b)氧化，得到一種式(XXVII-b)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，然后使化合物(XXVII-b)與化合物(VI)反應(yīng)。方法E化合物(I-b)可以這樣制備把一種通過使二鹵代化合物(XI)與一種式(XXIX)的化合物R12-CHO(XXIX)其中R12如前面所定義，反應(yīng)而得到的式(XXX)的化合物氧化 其中的符號(hào)如前面所定義，得到一種式(XXXI)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，使化合物(XXXI)與化合物(III)反應(yīng)，得到一種式(XXXII)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，然后使化合物(XXXII)與化合物(VI)反應(yīng)。
上述化合物(XXXII)也可以這樣制備使化合物(XXX)與化合物(III)反應(yīng)，得到一種式(XXXIII)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，然后把化合物(XXXIII)氧化。方法F化合物(I-a)可以這樣制備使化合物(XIII)與一種式(XXXIV)的化合物反應(yīng)RSH(XXXIV)其中R是取代的或未取代的低級(jí)烷基或取代的或未取代的芳基，得到一種式(XXXV)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，使化合物(XXXV)與化合物(VI)或其鹽反應(yīng)，得到一種式(XXXVI)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，
除去化合物(XXXVI)的羧基保護(hù)基R5，得到一種式(XXXVII)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，使化合物(XXXVII)與化合物(IX-a)反應(yīng)，得到一種式(XXXIX)的化合物 其中的符號(hào)如前面所定義，把化合物(XXXIX)氧化，得到一種磺?；騺喕酋；衔?，然后使所得的化合物與化合物(III)反應(yīng)。
上述方法A-F可以按照下列方法實(shí)施。方法A化合物(II)與化合物(III)的反應(yīng)在存在或不存在一種酸清除劑的情況下在一種溶劑中進(jìn)行。酸清除劑包括例如一種有機(jī)堿如N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三乙胺、吡啶等，和一種無機(jī)堿如氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。溶劑可以是不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如二甲基亞砜、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二甲氧基乙烷、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺等。反應(yīng)在-10℃至室溫的溫度下，優(yōu)選在0℃至室溫的溫度下進(jìn)行。
把化合物(IV)氧化為磺?；?或亞磺?；?化合物的反應(yīng)在一種氧化劑的存在下在一種溶劑中進(jìn)行。氧化劑包括例如過酸如間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸等，和一種無機(jī)氧化劑如二氧化錳、高碘酸鈉、過氧化氫、四氧化二氮、鹵素、氫過氧化物、碘代苯乙酸鹽、次氯酸叔丁基酯、硫酰氯、過氧一硫酸鉀等。溶劑可以是不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸等。反應(yīng)在-78℃-50℃的溫度下，優(yōu)選在-10℃-10℃的溫度下進(jìn)行。
化合物(V)與化合物(VI)或其鹽的反應(yīng)可以在存在或不存在一種酸清除劑的情況下在一種溶劑中進(jìn)行。酸清除劑包括例如一種有機(jī)堿如N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三乙胺、吡啶等，和一種無機(jī)堿如氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等?；衔?VI)的鹽優(yōu)選為一種堿金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽等。溶劑可以是不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基亞砜等。反應(yīng)在0℃-150℃的溫度下，優(yōu)選在室溫至60℃的溫度下進(jìn)行。
除去化合物(VII)的羧基保護(hù)基R5生成化合物(VIII)的反應(yīng)可以通過常規(guī)方法例如水解、催化還原等進(jìn)行，根據(jù)要除去的羧基保護(hù)基的類型來選擇使用哪種方法。當(dāng)通過水解來除去羧基的保護(hù)基時(shí)，水解可以在例如一種堿的存在下，在一種溶劑中進(jìn)行。堿優(yōu)選為例如一種堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，或者是一種堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀等。溶劑可以是水或一種水和甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等的混合物。反應(yīng)在0-80℃的溫度下，優(yōu)選在5-60℃的溫度下進(jìn)行。R5所代表的羧基保護(hù)基可以是任何常用的羧基保護(hù)基，例如低級(jí)烷基、芐基等。
化合物(VIII)與化合物(IX-a)的反應(yīng)可以在存在或不存在一種縮合劑、一種堿或一種活化劑的情況下，在一種合適的溶劑中進(jìn)行。縮合劑包括例如二環(huán)己基碳酰二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺、二苯基磷酰疊氮、二乙基氰基膦酸酯等，它們常用于多肽合成中。堿包括例如有機(jī)堿，如三乙胺、N-甲基嗎啉等?；罨瘎┌ɡ?-羥基苯并三唑等。溶劑可以是不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯等。反應(yīng)在-30℃-50℃的溫度下，優(yōu)選在-10℃-10℃的溫度下進(jìn)行。
把化合物(VIII)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?X)，后者進(jìn)一步與化合物(IX-a)反應(yīng)的方法可以這樣進(jìn)行先使化合物(VIII)與一種鹵化劑在存在或不存在一種活化劑的情況下按照常規(guī)方法反應(yīng)，然后使所得的化合物(X)與化合物(IX-a)反應(yīng)?；衔?VIII)與一種鹵化劑的反應(yīng)在一種溶劑中進(jìn)行。鹵化劑優(yōu)選為亞硫酰二氯、草酰二氯、五氯化磷等?；罨瘎﹥?yōu)選為一種酰胺化合物例如N，N-二甲基甲酰胺等。溶劑可以是不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、苯、甲苯、二噁烷等。反應(yīng)在-30℃-100℃的溫度下，優(yōu)選在-5℃-10℃的溫度下進(jìn)行。
與化合物(IX-a)后續(xù)的反應(yīng)在一種酸清除劑的存在下在一種溶劑中進(jìn)行。酸清除劑包括例如一種有機(jī)堿如N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等，和一種無機(jī)堿例如氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。溶劑可以是不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯、二噁烷、乙酸乙酯等。反應(yīng)在-30℃-100℃的溫度下，優(yōu)選在-5℃-10℃的溫度下進(jìn)行。
用二氧化碳處理二鹵代化合物(XI)生成化合物(XII)的反應(yīng)可以在一種堿的存在下在一種溶劑中進(jìn)行。堿包括例如一種有機(jī)堿的堿金屬鹽，如二異丙基氨基鋰、2，2，6，6-四甲基哌啶鋰等。溶劑可以是不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚等。反應(yīng)在-100℃-30℃的溫度下，優(yōu)選在-100℃-70℃的溫度下進(jìn)行。
保護(hù)化合物(XII)的羧基生成化合物(XIII)的反應(yīng)可以通過常規(guī)方法進(jìn)行，例如當(dāng)保護(hù)基是低級(jí)烷基時(shí)，通過與一種烷基化劑在一種堿的存在下在一種溶劑中反應(yīng)。烷基化劑優(yōu)選為一種低級(jí)烷基的鹵化物，例如碘甲烷。堿優(yōu)選為一種堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉，溶劑可以是不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等。反應(yīng)在0℃-100℃的溫度下，優(yōu)選在室溫至70℃的溫度下進(jìn)行。
化合物(XIII)與化合物(III)作用生成化合物(XIV)的反應(yīng)可以按照化合物(II)與化合物(III)進(jìn)行反應(yīng)的那種方式進(jìn)行。
化合物(XIV)與化合物(VI)作用生成化合物(VII)的反應(yīng)可以按照化合物(V)與化合物(VI)反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
化合物(V)水解生成化合物(XV)的反應(yīng)可以在一種堿的存在下，在一種溶劑中進(jìn)行。堿包括例如一種堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，和一種堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀等。溶劑優(yōu)選是水或一種水和甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等的混合物。反應(yīng)在-20-80℃的溫度下，優(yōu)選在-5-60℃的溫度下進(jìn)行。
把化合物(XV)鹵化生成化合物(XIV)的反應(yīng)可以按照用一種鹵化劑鹵化化合物(XIII)而制得化合物(X)那樣的方式進(jìn)行。方法B把化合物(IV)還原為化合物(XVI)的反應(yīng)可以在一種還原劑的存在下在一種合適的溶劑中進(jìn)行。還原劑優(yōu)選為一種堿金屬鋁氫化物例如氫化鋁鋰，和一種堿金屬硼氫化物例如硼氫化鋰等。溶劑可以是然后不干擾反應(yīng)的溶劑，例如四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷等。反應(yīng)在-78℃至所用溶劑的沸點(diǎn)的溫度下，優(yōu)選在-10℃至室溫的溫度下進(jìn)行。
化合物(XVI)氧化為化合物(XVII)的反應(yīng)可以在一種氧化劑存在下在一種溶劑中進(jìn)行。氧化劑可以是能把醇轉(zhuǎn)變?yōu)轸驶衔锏娜魏窝趸瘎缍趸i、高錳酸鋇、高錳酸鉀、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并喹諾酮、氯鉻酸吡啶鎓、二氯鉻酸吡啶鎓等。溶劑可以是不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如氯仿、甲苯、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氫呋喃等。反應(yīng)在0℃-100℃的溫度下，優(yōu)選在室溫至70℃的溫度下進(jìn)行。
化合物(XVII)氧化為化合物(XVIII)的反應(yīng)按照通過氧化化合物(IV)而制備化合物(V)那樣的反應(yīng)方式進(jìn)行。
化合物(XVIII)與化合物(VI)作用生成化合物(XIX)的反應(yīng)可以按照化合物(V)與化合物(IV)反應(yīng)的那種方式進(jìn)行。
化合物(XIX)與化合物(IX-b)的一種金屬鹽作用生成化合物(XX)的反應(yīng)可以在一種合適的溶劑中進(jìn)行?；衔?IX-b)的金屬鹽優(yōu)選為鋰鹽等。溶劑可以是不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷等。反應(yīng)優(yōu)選在-78℃至室溫的溫度下進(jìn)行。
化合物(XX)氧化為化合物(I-b)的反應(yīng)按照通過氧化化合物(XVI)而制備化合物(XVII)那樣的反應(yīng)方式進(jìn)行。
化合物(XIX)與Grignard化合物的反應(yīng)可以在一種合適的溶劑中進(jìn)行。溶劑優(yōu)選為四氫呋喃、二噁烷、乙醚等。反應(yīng)優(yōu)選在-78℃至60℃，優(yōu)選在-78℃至室溫的溫度下進(jìn)行。
化合物(XXII)氧化為化合物(XXIII)的反應(yīng)按照通過氧化化合物(XVI)而制備化合物(XVII)那樣的反應(yīng)方式進(jìn)行。
化合物(XXIII)與其中R6是嗎啉基、4-低級(jí)烷基哌嗪基、3-吡啶基氨基、2-嘧啶基低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基的化合物(XXIV)作用生成其中R6是嗎啉基、4-低級(jí)烷基哌嗪基、3-吡啶基氨基、2-嘧啶基低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基的化合物(I-c)的反應(yīng)可以在存在或不存在一種堿的情況下在一種合適的溶劑中進(jìn)行。堿包括例如一種有機(jī)堿如N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三乙胺、吡啶等，和一種無機(jī)堿例如氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。溶劑優(yōu)選為乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基亞砜等。反應(yīng)優(yōu)選在0℃-150℃的溫度下，更優(yōu)選在室溫至60℃的溫度下進(jìn)行。
另一方面，化合物(XXIII)與其中R6是羥基或低級(jí)烷氧基的化合物(XXIV)作用生成其中R6是羥基或低級(jí)烷氧基的化合物(XXI)的反應(yīng)可以在一種酸存在下在一種溶劑中或者在沒有溶劑的情況下進(jìn)行。酸包括例如一種無機(jī)酸如硫酸等，或一種有機(jī)酸如甲磺酸、樟腦磺酸、甲基苯磺酸、苯磺酸等。溶劑優(yōu)選為乙醚、甲苯、苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、二甲基亞砜等。反應(yīng)優(yōu)選在0℃-150℃的溫度下，優(yōu)選在室溫至60℃的溫度下進(jìn)行。方法C除去化合物(IV)的羧基保護(hù)基R5生成化合物(XXV)的反應(yīng)可以按照除去化合物(VII)的羧基保護(hù)基R5生成化合物(VIII)那樣的反應(yīng)方式進(jìn)行。
化合物(XXV)與化合物(IX-a)作用生成化合物(XXVI-a)的反應(yīng)可以按照化合物(VIII)與化合物(IX-a)反應(yīng)的那種方式進(jìn)行。
化合物(XXVI-a)氧化為化合物(XXVII-1)的反應(yīng)可以按照通過氧化上述化合物(IV)生成化合物(V)的那種反應(yīng)方式進(jìn)行。
化合物(XXVII-a)與化合物(VI)作用生成本發(fā)明的化合物(I-a)的反應(yīng)可以按照化合物(V)與化合物(VI)反應(yīng)的那種方式進(jìn)行。方法D化合物(XVII)與化合物(IX-b)的一種金屬鹽作用生成化合物(XXVIII)的反應(yīng)可以按照化合物(XIX)與化合物(IX-b)的一種金屬鹽反應(yīng)的那種方式進(jìn)行。
化合物(XXVIII)氧化為化合物(XXVI-b)的反應(yīng)可以按照通過氧化化合物(XVI)生成化合物(XVII)的那種反應(yīng)方式進(jìn)行。
把化合物(XXVI-b)氧化為化合物(XXVII-b)，后者再轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的化合物(I-b)的方法可以按照把化合物(XXVI-a)氧化為化合物(XXVII-a)，再進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的化合物(I-a)那樣的方法進(jìn)行。方法E化合物(XI)與化合物(XXIX)作用生成化合物(XXX)的反應(yīng)可以在一種堿存在下在一種合適的溶劑中進(jìn)行。堿包括例如一種有機(jī)堿的堿金屬鹽，例如二異丙基氨基鋰、2，2，6，6-四甲基哌啶鋰等。溶劑可以是不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚等。反應(yīng)在-100℃至-30℃的溫度下，優(yōu)選在-100℃至-70℃的溫度下進(jìn)行。
化合物(XXX)氧化為化合物(XXXI)的反應(yīng)按照化合物(XVI)氧化為化合物(XVII)的那種反應(yīng)方式進(jìn)行。
化合物(XXXI)與化合物(III)作用生成化合物(XXXII)的反應(yīng)可以按照化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)的那種方式進(jìn)行。
化合物(XXXII)與化合物(VI)或其鹽作用生成本發(fā)明的化合物(I-b)的反應(yīng)可以按照化合物(V)與化合物(VI)反應(yīng)的那種方式進(jìn)行。
化合物(XXX)與化合物(III)作用生成化合物(XXXIII)的反應(yīng)可以按照化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)的那種方式進(jìn)行。另外，化合物(XXXIII)氧化為化合物(XXXII)的反應(yīng)可以按照化合物(XVI)氧化為化合物(XVII)的那種反應(yīng)方式進(jìn)行。方法F化合物(XIII)與化合物(XXXIV)的反應(yīng)可以在存在或不存在一種酸清除劑的情況下在一種溶劑中進(jìn)行。酸清除劑包括例如一種有機(jī)堿如N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三乙胺、吡啶等，和一種無機(jī)堿如氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。溶劑可以是不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二甲氧基乙烷、二甲苯等。反應(yīng)在-10℃至室溫的溫度下，優(yōu)選在0℃至室溫的溫度下進(jìn)行。
化合物(XXXV)與化合物(VI)或其鹽的反應(yīng)可以按照化合物(V)與化合物(VI)反應(yīng)的那種方式進(jìn)行。
除去化合物(XXXVI)的羧基保護(hù)基R5生成化合物(XXXVII)的反應(yīng)可以按照除去化合物(VII)的羧基保護(hù)基R5生成化合物(VIII)的那種反應(yīng)方式進(jìn)行。
化合物(XXXVII)與化合物(IX-a)的反應(yīng)可以按照化合物(VIII)與化合物(IX-a)反應(yīng)的那種方式進(jìn)行。
化合物(XXXIX)的氧化反應(yīng)可以按照化合物(IV)反應(yīng)生成化合物(V)那樣的方式進(jìn)行。氧化劑優(yōu)選為間氯過氧苯甲酸等。溶劑可以是不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸等。反應(yīng)在-78℃至50℃的溫度下，優(yōu)選在-10℃至10℃的溫度下進(jìn)行。
與化合物(III)后續(xù)的反應(yīng)可以按照化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)的那種方式進(jìn)行。
可以把這樣得到的化合物(I)轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌帉W(xué)上可接受的鹽。
原料化合物(II)可以按照例如Journal of American Chemical Society，p.350，vol.65，1943中公開的方法制備。
下面詳細(xì)描述可以按照上述例舉的方法制備本發(fā)明的化合物(I)的實(shí)施例，但是不應(yīng)解釋為本發(fā)明限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1(1)在冰冷卻下，向4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶(25.33g)的N，N-二甲基甲酰胺(85ml)溶液中加入3-氯-4-甲氧基芐基胺(19.62g)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)和三乙胺(16.7ml)中的溶液。在室溫下攪拌該混合物20分鐘，加入3-氯-4-甲氧基芐基胺(940mg)，再攪拌混合物15分鐘。再向該混合物中加入所說的胺(940mg)，攪拌該混合物15分鐘。把反應(yīng)混合物倒入冰水和檸檬酸的混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物。依次用10％的檸檬酸水溶液、水和鹽水洗滌萃取液，通過無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸去溶劑，用正己烷洗滌殘留物，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶(38.34g)，熔點(diǎn)86℃。
(2)在冰冷卻下，向上述(1)中得到的化合物(5.00g)的氯仿(50ml)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(4.00g)的氯仿(50ml)溶液，攪拌混合物2小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，有機(jī)層通過無水硫酸鈉干燥，在減壓下除去溶劑，得到粗的4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基亞磺?；奏ぃ琈S(m/z)447(MH+)。
(3)把上述(2)中得到的粗產(chǎn)物溶于四氫呋喃(40ml)中，在室溫下向其中加入L-脯氨醇(1.50g)和三乙胺(1.60g)的四氫呋喃(10ml)溶液。攪拌混合物過夜，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層通過無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化(溶劑氯仿)，在乙醚和正己烷的混合物中結(jié)晶，得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶(4.72g)，熔點(diǎn)88-90℃，MS(m/z)421(MH+)。
(4)在室溫下攪拌上述(3)中得到的化合物(3.4g)、10％的氫氧化鈉水溶液(23ml)和二甲基亞砜(34ml)的混合物15小時(shí)。把反應(yīng)混合物倒入10％的檸檬酸水溶液中，沉淀在四氫呋喃和乙醚的混合物中結(jié)晶，得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶(2.52g)，熔點(diǎn)205-208℃，MS(m/z)391(M-H)-。
(5)在室溫下攪拌上述(4)中得到的化合物(600mg)、2-氨基甲基嘧啶(217mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰二亞胺鹽酸鹽(323mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(227mg)和N，N-二甲基甲酰胺(12ml)的混合物8小時(shí)，把反應(yīng)混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸去溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜純化(溶劑氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶(610mg)，熔點(diǎn)160-163℃。
實(shí)施例2(1)在冰冷卻下，在5℃-10℃下，用1小時(shí)的時(shí)間向氫化鋁鋰(4.15g)的四氫呋喃(150ml)懸浮液中加入2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(38.32g)的四氫呋喃(100ml)溶液。加完后，除去冰浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。在冰冷卻下，向反應(yīng)混合物中加入水(4.15ml)，再加入3N氫氧化鈉水溶液(4.15ml)。向混合物中加水(4.15ml)三次，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。用硫酸鎂處理反應(yīng)混合物，過濾得到的固體沉淀。用四氫呋喃洗滌沉淀。合并濾液和洗滌液，在減壓下濃縮，用乙酸乙酯和異丙基醚的混合物研制。過濾收集所得的結(jié)晶，用異丙基醚充分洗滌，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羥甲基嘧啶的淡黃色結(jié)晶粉末。
第一次的產(chǎn)率25.10g，熔點(diǎn)162-163℃第二次的產(chǎn)率2.32g，熔點(diǎn)159-160℃另外，再次用異丙基醚洗滌上述固體沉淀，在減壓下濃縮濾液，得到無色結(jié)晶。把所得的固體懸浮于異丙基醚中，過濾，沉淀用異丙基醚和己烷充分洗滌，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羥甲基嘧啶的無色結(jié)晶(4.26g)，熔點(diǎn)161-162℃。
(2)向上述(1)中得到的2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羥甲基嘧啶(25.10g)在氯仿(150ml)中的懸浮液中加入二氧化錳粉末(37.6g)，在室溫下劇烈攪拌混合物一天。再向混合物中加入二氧化錳粉末(12.6g，原料化合物數(shù)量的0.5倍)，攪拌混合物3天。通過在硅藻土上過濾迅速除去不溶物，在減壓下濃縮濾液。把殘留物懸浮于乙酸乙酯和異丙基醚的混合物中。過濾沉淀，依次用異丙基醚和己烷洗滌，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲酰基嘧啶(22.43g)的無色結(jié)晶，熔點(diǎn)124-125℃。
(3)在0℃用間氯過氧苯甲酸(80％，1.468g)處理2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲酰基嘧啶(2.057g)的氯仿(20ml)溶液30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入L-脯氨醇(0.901g)，然后加入三乙胺(1.33ml)，混合物在0℃反應(yīng)1小時(shí)。把反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，用乙酸乙酯稀釋?；旌衔镆来斡蔑柡偷奶妓釟溻c水溶液、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過無水硫酸鈉干燥。通過硅石板過濾除去沉淀。在減壓下濃縮濾液，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲?；奏?1.9990g)的無色無定形物，MS(m/z)377(MH+)。
(4)在-78℃下，向(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲?；奏?91.0mg)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入1.10M甲基鋰的乙醚(1.1ml)溶液，混合物反應(yīng)10分鐘，加入碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，得到粗的(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(1-羥基乙基)嘧啶，MS(m/z)393(MH+)。
(5)在室溫下用二氧化錳(0.5g)處理上述(4)中得到的粗產(chǎn)物，攪拌混合物過夜。加熱回流反應(yīng)混合物5小時(shí)，過濾除去不溶物。在減壓下濃縮濾液，通過硅膠柱色譜純化(溶劑，氯仿∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到(S)-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙?；奏?56.7mg)的無色油狀物，MS(m/z)391(MH+)。
實(shí)施例3(1)在干冰-丙酮浴中，向(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲?；奏?84mg)的四氫呋喃(大約1ml)溶液中滴加1.0M乙烯基溴化鎂的四氫呋喃溶液。在-78℃攪拌反應(yīng)混合物10分鐘，在室溫下攪拌10分鐘。把反應(yīng)混合物倒入冰和飽和的碳酸氫鈉水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。
得到的粗產(chǎn)物通過制備用的薄層色譜純化(溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(1-羥基-2-丙烯-1-基)嘧啶(30mg)的無色油狀物，MS(m/z)405(MH+)。
(2)向(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(1-羥基-2-丙烯-1-基)嘧啶(144mg)的氯仿(2.5ml)溶液中加入二氧化錳粉末(432mg)，在室溫下劇烈攪拌混合物三天。通過在硅藻土上過濾除去不溶物，在減壓下濃縮濾液，得到淡黃色的油狀物(124mg)。所得的粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化(硅膠20g，溶劑氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(丙烯?；?嘧啶(90mg)的無色結(jié)晶，熔點(diǎn)113-115℃，MS(m/z)403(MH+)。
(3)在室溫下，向(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(丙烯酰基)嘧啶(72mg)的乙醇(2ml)溶液中加入嗎啉(78μl)，在室溫下攪拌混合物40分鐘。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，把殘留物倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮至干，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[(2-嗎啉基乙基)羰基]嘧啶(91mg)。
把所得的粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(10ml)中，用飽和的HCl的甲醇溶液(5ml)處理，在減壓下濃縮。向殘留物中加入乙酸乙酯，過濾混合物。用已烷充分洗滌所得的固體，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[(2-嗎啉基乙基)羰基]嘧啶二鹽酸鹽(65mg)，MS(m/z)490(MH+)。
實(shí)施例4(1)在冰冷卻下，用30分鐘的時(shí)間向上述實(shí)施例1-(1)中制得的4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶(972mg)的氯仿(8ml)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(80％，598mg)的氯仿(10ml)溶液。在冰冷卻下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉水溶液稀釋反應(yīng)混合物，收集氯仿層，依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮，定量地得到2-甲基亞磺?；?4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶的無色焦糖，MS(m/z)384(MH+)。
(2)在冰冷卻下，用2分鐘的時(shí)間向上述(1)中得到的2-甲基亞磺酰基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(所有的)的四氫呋喃(6ml)溶液中滴加2N氫氧化鈉水溶液(1.32ml)。在冰冷卻下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，加入四氫呋喃(8ml)和N，N-二甲基乙酰胺(6ml)。在冰冷卻下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，加入水(5ml)和N，N-二甲基乙酰胺(2ml)，在冰冷卻下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。用10％的檸檬酸水溶液酸化反應(yīng)混合物，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。合并萃取液，用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜分離殘留物(硅膠20g，溶劑氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1→氯仿∶異丙醇＝30∶1)，得到2-羥基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(618mg)的淡黃色結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)195-197℃。
(3)在80℃下攪拌上述(2)中得到的2-羥基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(500mg)、二乙基氨基苯(2ml)和氯化氧磷(4ml)的混合物30分鐘，在100℃攪拌5小時(shí)。冷卻后，把反應(yīng)混合物倒入冰水中，在室溫下攪拌混合物30分鐘。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，通過無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化(硅膠7g，溶劑氯仿)，得到2-羥基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(375mg)的淡黃色結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)114-115℃，MS(m/z)356(MH+)。
(4)在室溫下攪拌上述(3)中得到的2-羥基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(285mg)、5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]比嗪(197mg)、三乙胺(0.22ml)和氯仿(3ml)的混合物2.5小時(shí)，在60℃攪拌2.5小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌。水層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化(硅膠10g，溶劑氯仿∶甲醇＝50∶1)，在減壓下濃縮。用異丙基醚研制所得的產(chǎn)物，得到2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]比嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(290mg)的無色結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)179-182℃，MS(m/z)443(MH+)。
(5)在室溫下攪拌上述(4)中得到的2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]比嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(290mg)和2N氫氧化鈉溶液(1.64ml)在二甲基亞砜(5ml)和水(1ml)中的懸浮液1小時(shí)。向混合物中加入四氫呋喃(5ml)，在室溫下攪拌混合物13小時(shí)。在減壓下蒸去四氫呋喃，用水稀釋所得的溶液，用10％的檸檬酸水溶液中和。過濾收集沉淀，用水、甲醇和異丙基醚洗滌，得到2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]比嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基嘧啶(187mg)的無色結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)223-226℃(分解)，MS(m/z)413(MH+)。
(6)在室溫下攪拌2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]比嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基嘧啶(60mg)、4-甲基-2-氨基甲基嗎啉(22.7mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰二亞胺鹽酸鹽(30.6mg)、1-羥基苯并三唑(21.6mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合物22小時(shí)。向混合物中倒入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層依次用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮，得到無色結(jié)晶(70.0mg)，進(jìn)一步在氯仿和己烷的混合物中重結(jié)晶，得到2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]比嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-[(4-甲基-2-嗎啉基)甲基]氨基甲?；鵠嘧啶(51.7mg)的無色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)132-134℃，MS(m/z)527(MH+)。
實(shí)施例5-6按照與實(shí)施例4-(6)相似的方式處理相應(yīng)的原料，制得下列表1中所列的化合物。 表1 實(shí)施例7-21按照相似的方式處理相應(yīng)的原料，制得下列表2中所列的化合物。

表2(1) 表2(2)
實(shí)施例22(1)在干冰-丙酮浴中，用3分鐘的時(shí)間向二異丙基胺(0.78g)的四氫呋喃(40ml)溶液中滴加1.6M正丁基鋰的己烷(4.82ml)溶液。在同樣的冷卻浴中攪拌混合物30分鐘。在同樣的溫度下，用15分鐘的時(shí)間向混合物中滴加2，6-二氯吡嗪(0.50g)的四氫呋喃(5ml)溶液，攪拌混合物1小時(shí)。把反應(yīng)混合物倒入干冰中，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。用10％的鹽酸水溶液稀釋反應(yīng)混合物以便把混合物的pH值調(diào)節(jié)到大約2，然后用乙酸乙酯萃取。合并后的有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取。用乙酸乙酯洗滌水性的萃取液，用10％的鹽酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。合并后的有機(jī)層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。用氯仿和己烷的混合物(1∶1)研制殘留物，得到2-羧基-3，5-二氯吡嗪(234mg)的淡棕色結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)139-141℃，MS(m/z)191(M-H)-。
(2)在室溫下攪拌上述(1)中得到的2-羧基-3，5-二氯吡嗪(226mg)、碳酸氫鈉(118mg)、碘甲烷(0.5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1.8ml)的混合物14小時(shí)。用10％的檸檬酸水溶液稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取。合并后的有機(jī)層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮，得到2-甲氧基羰基-3，5-二氯吡嗪(245mg)的淺棕色結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)60-63℃，MS(m/z)206(M+)。
(3)在室溫下攪拌上述(2)中得到的2-甲氧基羰基-3，5-二氯吡嗪(234mg)、3-氯-4-甲氧基芐基胺(204mg)、三乙胺(0.17ml)和干燥的甲苯(3ml)的混合物7小時(shí)。用10％的檸檬酸水溶液稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。分離殘留物，通過硅膠柱色譜純化(硅膠5g，溶劑己烷∶氯仿＝1∶1)，在減壓下濃縮所要的組份，得到2-甲氧基羰基-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-氯吡嗪(102mg)的淺黃色結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)149-151℃，MS(m/z)342(MH+)。
(4)在室溫下攪拌2-甲氧基羰基-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-氯吡嗪(150mg)、2-羥甲基吡咯烷(88.6mg)和三乙胺(0.12ml)在四氫呋喃(5ml)中的混合物4小時(shí)，在50℃下加熱混合物2小時(shí)。向混合物中加入2-羥甲基吡咯烷(44.3mg)，在50℃下加熱混合物1小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水和鹽水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。所得的黃色油狀物通過硅膠柱色譜純化(溶劑氯仿∶己烷＝1∶1)，得到(S)-2-甲氧基羰基-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-吡嗪(123mg)的淺黃色粉末，MS(m/z)407(MH+)。
(5)向上述(4)中得到的(S)-2-甲氧基羰基-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-吡嗪(775mg)的乙醇(8ml)溶液中加入4N氫氧化鈉水溶液(1.43ml)，在室溫下攪拌混合物24小時(shí)。用10％的鹽酸水溶液酸化反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮，用二異丙基醇洗滌，得到(S)-2-羧基-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-吡嗪(537mg)的黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)169-171℃，MS(m/z)391(M-H)-。
(6)在室溫下攪拌上述(5)中得到的(S)-2-羧基-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-吡嗪(80mg)、2-氨基甲基嘧啶(26.7mg)、1，2-二氯乙烷(43mg)、1-羥基苯并三唑(30.3mg)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物18小時(shí)。向反應(yīng)混合物中倒入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化(溶劑乙酸乙酯)，得到(S)-2-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-吡嗪(87.6mg)，MS(m/z)484(MH+)。
實(shí)施例23-24按照與實(shí)施例22中所述相似的方式處理相應(yīng)的原料，制得下列表3中所列的化合物。 表3
實(shí)施例25把(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(丙烯?；?嘧啶(31mg)、甲醇(1ml)和濃硫酸(1滴)的混合物加熱回流2天。反應(yīng)完成后，在減壓下蒸去溶劑，通過硅膠薄層色譜分離殘留物(溶劑氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[(2-甲氧基乙基)羰基]嘧啶(27mg)的無色油狀物，MS(m/z)435(MH+)。
實(shí)施例26濃縮(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶(82.48g)和苯磺酸一水合物(60.06g)的甲醇(1000ml)溶液，在甲醇和丙酮的混合物中重結(jié)晶，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶二苯磺酸鹽(121.8g)的無色結(jié)晶，熔點(diǎn)158.5-161.5℃。
實(shí)施例27在室溫下攪拌實(shí)施例1-(4)中得到的(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶(100mg)、4-氨基-1，3，5-三甲基吡唑(47.9mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰二亞胺鹽酸鹽(58.7mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(41.3mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合物8小時(shí)，把混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物，有機(jī)層用水和飽和的鹽水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸去溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜純化(溶劑氯仿∶甲醇＝5∶1)，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)氨基甲?；鵠嘧啶(1415mg)，MS(m/z)500(MH+)。
實(shí)施例28(1)在50℃加熱4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶(5.0g)的硫酰氯(20ml)溶液1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，向其中倒入飽和的碳酸氫鈉溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘留物(溶劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)，定量得到2，4-二氯-5-乙氧基羰基嘧啶(4.87g)的黃色油狀物，MS(m/z)220(M+)。
(2)在0℃下，向上述(1)中得到的2，4-二氯-5-乙氧基羰基嘧啶(4.2g)和巰基苯(2.30g)的甲苯(40ml)溶液中加入碳酸鉀(3.94g)，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)，在50℃攪拌1小時(shí)，再在100℃攪拌10分鐘。向混合物中倒入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物通過快速硅膠柱色譜純化(溶劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶20→乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)，得到2-氯-4-苯硫基-5-乙氧基羰基嘧啶(4.16g)的無色結(jié)晶，MS(m/z)295(MH+)。
(3)向上述(2)中得到的2-氯-4-苯硫基-5-乙氧基羰基嘧啶(4.05g)的四氫呋喃(40ml)溶液中加入L-脯氨醇(1.66g)和三乙胺(2.77g)，在室溫下攪拌混合物20小時(shí)。向混合物中倒入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用鹽水洗滌，通過磷酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化(溶劑乙酸乙酯∶已烷＝1∶2)，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-苯硫基-5-乙氧基羰基嘧啶(4.16g)的無色粘稠的油狀物，MS(m/z)360(MH+)。
(4)向上述(3)中得到的(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-苯硫基-5-乙氧基羰基嘧啶(4.10g)的乙醇(50ml)溶液中加入4N氫氧化鈉水溶液(8.6ml)，在室溫下攪拌混合物15小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入10％的檸檬酸水溶液(30ml)直到溶液變?yōu)槿跛嵝?，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，濃縮，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-苯硫基-5-羧基嘧啶(3.65g)的無色結(jié)晶，MS(m/z)330(M-H)-。
(5)在室溫下攪拌上述(4)中得到的(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-苯硫基-5-羧基嘧啶(2.55g)、2-氨基甲基嘧啶(1.09g)、1，2-二氯乙烷(1.77g)和1-羥基苯并三唑(1.25g)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物16小時(shí)。向混合物中倒入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，濃縮，得到淡黃色結(jié)晶(4.05g)。進(jìn)一步通過快速硅膠柱色譜純化該結(jié)晶(溶劑乙酸乙酯)，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-苯硫基-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶(2.39g)的無色結(jié)晶，熔點(diǎn)154-156℃，IR(醫(yī)用液體石蠟)1633cm-1，MS(m/z)423(MH+)。
(6)在0℃下，向上述(5)中得到的(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-苯硫基-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶(100mg)的氯仿(3ml)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(70.1mg)，在0℃攪拌混合物30分鐘。向混合物中加入3-氯芐基胺(50.3mg)和三乙胺(48.0mg)，在室溫下攪拌混合物17小時(shí)。向反應(yīng)混合物中倒入水，用氯仿萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮，得到黃色油狀物(169mg)。通過快速硅膠柱色譜純化該油狀物(溶劑乙酸乙酯)，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶(95.3mg)的無色粉末，熔點(diǎn)153-156℃，IR(醫(yī)用液體石蠟)3241，1637cm-1，MS(m/z)454(MH+)。
(7)在0℃下，向上述(5)中得到的(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-苯硫基-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶(100mg)的氯仿(3ml)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(70％，70.1mg)，在0℃攪拌混合物30分鐘。向混合物中加入4-甲氧基芐基胺(48.8mg)和三乙胺(48.0mg)，在室溫下攪拌混合物20分鐘。向反應(yīng)混合物中倒入水，用氯仿萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，濃縮，得到-種黃色油狀物(143mg)。通過快速硅膠柱色譜純化該油狀物(溶劑乙酸乙酯)，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶(88.2mg)的無色粉末，熔點(diǎn)153-156℃，IR(純物質(zhì))3296，1633cm-1，MS(m/z)450(MH+)。
實(shí)施例29(1)在-78℃下，用1.6M正丁基鋰的己烷(83μl)溶液處理實(shí)施例2(3)中制得的(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲?；奏?10.0mg)的四氫呋喃(1.0ml)3分鐘，加入碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(1-羥基戊基)嘧啶(13.7mg)的油狀物。
(2)在室溫下用二氧化錳(25mg)處理上述(1)中得到的(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(1-羥基戊基)嘧啶，再逐步加入二氧化錳(100mg)，攪拌混合物過夜。加熱回流反應(yīng)混合物5小時(shí)，過濾除去不溶物。在減壓下濃縮濾液，通過制備性薄層色譜分離，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-戊?；奏?5.8mg)的無色油狀物，MS(m/z)433(MH+)。
實(shí)施例30-83以相似的方式處理相應(yīng)的化合物，制得下列表4中所列的化合物。 表4(1)
表4(2)
表4(3)
表4(4)
表4(5)
實(shí)施例84-86以相似的方式處理相應(yīng)的化合物，制得下列表5中所列的化合物。 表5 實(shí)施例87在室溫下攪拌實(shí)施例22(5)中得到的(S)-2-羧基-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)吡嗪(80mg)、2-氨基甲基-4-甲基嗎啉(31.9mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(43mg)、1-羥基苯并三唑(30.3mg)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物18小時(shí)。向反應(yīng)混合物中倒入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化(溶劑乙酸乙酯)，得到(S)-2-[N-(4-甲基-2-嗎啉基)甲基氨基甲酰基]-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)吡嗪(80.5mg)，MS(m/z)505(MH+)，IR(液體石蠟)3295，1635cm-1。
實(shí)施例88-91以相似的方式處理相應(yīng)的原料化合物，制得下列表6中所列的化合物。 表6
實(shí)施例92-145以相似的方式處理相應(yīng)的原料化合物，制得下列表7中所列的化合物。 表7(1)
表7(2)
表7(3)
表7(4)
表7(5)
表7(6) 實(shí)施例146以相似的方式處理相應(yīng)的原料化合物，制得泡沫狀的下式化合物，MS(m/z)464(MH+) 實(shí)施例147以相似的方式處理相應(yīng)的原料化合物，制得下式化合物，熔點(diǎn)140-144℃
實(shí)施例148在冰冷卻下，向?qū)嵤├?-(5)中得到的(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶(307mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中滴加溴化硼(300μl)，在0℃下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，加入甲醇，然后在冰冷卻下加入飽和的碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物萃取混合物。依次用水和鹽水洗滌有機(jī)層，混合物通過硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮，得到一種淡黃色的無定形物質(zhì)(227mg)。把所得物懸浮于氯仿中，過濾除去不溶物。濾液通過硅膠柱色譜純化，進(jìn)一步通過NH-硅膠柱色譜純化，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶(129mg)的無色泡沫，MS(m/z)470(MH+)，IR(醫(yī)用液體石蠟)3279，1632，1593，1569，1518，1463cm-1。
實(shí)施例149(1)在室溫下，用10％的氫氧化鈉水溶液(10ml)處理實(shí)施例1(1)中制得的2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(2.00g)在二甲基亞砜(10ml)中的懸浮液。向反應(yīng)混合物中加入二甲基亞砜(5ml)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。向所得的無色溶液中加入檸檬酸直到溶液變?yōu)樗嵝浴Ｏ蛉芤褐屑尤脒^量的水(大約50ml)，過濾收集所得的沉淀。依次用異丙醇和異丙基醚洗滌沉淀，在減壓下干燥，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基嘧啶(1.864g)淺黃色的無法觸摸的粉末.熔點(diǎn)238-240℃(分解)。
(2)向4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶(200mg)的二氯甲烷(5ml)懸浮液中加入草酰氯(150mg)和N，N-二甲基甲酰胺，在室溫下攪拌混合物30分鐘，濃縮。在室溫下，向所得的酰氯化合物和5-氨基嘧啶(84.0mg)的二氯甲烷(5ml)懸浮液中加入二甲基氨基嘧啶(144mg)，在室溫下攪拌混合物。向混合物中倒入水，用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，濃縮。用乙酸乙酯和正己烷的混合物研制殘留物，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(5-嘧啶基氨基羰基)-2-甲硫基嘧啶(216mg)的淺黃色針狀物，熔點(diǎn)238-240℃，IR(醫(yī)用液體石蠟)3251，1666cm-1，MS(m/z)416(M+)。
(3)在0℃下，向上述(2)中得到的化合物(150mg)的氯仿(10ml)懸浮液中加入間氯過氧苯甲酸(107mg)，在0℃攪拌混合物1小時(shí)，在室溫下攪拌1小時(shí)。在0℃下向混合物中加入間氯過氧苯甲酸(53mg)，在0℃攪拌混合物30分鐘。在0℃下向混合物中加入L-脯氨醇(43.7mg)和三乙胺(72.9mg)，在室溫下攪拌混合物20小時(shí)。向反應(yīng)混合物中倒入水，用氯仿萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮，得到一種黃色粘稠的油狀物(201mg)。通過快速NH-硅膠柱色譜純化該油狀物(溶劑乙酸乙酯)，得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(5-嘧啶基氨基羰基)-2-(羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶(81mg)的無色針狀物，熔點(diǎn)192-195℃，IR(醫(yī)用液體石蠟)3279，1669cm-1，MS(m/z)470(MH+)。
實(shí)施例150-157按照實(shí)施例149中所述的方式處理相應(yīng)的原料化合物，制得下列表8中所列的化合物。 表8
實(shí)施例158(1)在室溫下，用草酰氯(119μl)處理實(shí)施例149(1)中制得的4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶(154.0mg)在二氯甲烷(5ml)中的懸浮液，加入N，N-二甲基甲酰胺，攪拌混合物1小時(shí)，在減壓下除去溶劑。用乙醚處理殘留物，在冰箱中保存過夜。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)，在0℃下用過量的重氮甲烷處理殘留物，在冰箱中保存過夜。用甲醇淬滅反應(yīng)，混合物通過硅膠色譜純化(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(重氮甲基羰基)-2-甲硫基嘧啶(21.5mg)的淺黃色固體，IR(醫(yī)用液體石蠟)3277，2115，1607，1567，1461，1377，1357，1141cm-1，MS(m/z)364(MH+)，熔點(diǎn)162-165℃(分解)。
(2)在室溫下，用甲基苯磺酸一水合物(16.5g)處理上述(1)中得到的化合物在甲醇(3ml)中的懸浮液。在減壓下蒸去溶劑，殘留物通過制備性TLC純化(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(甲氧基甲基羰基)-2-甲硫基嘧啶(11.0mg)的無色油狀物。
(3)在0℃下，將上述(2)中得到的化合物(11.0mg)的氯仿(1ml)溶液用間氯過氧苯甲酸(7.4mg)處理，在室溫下用三乙胺(8.3μl)和L-脯氨醇(36mg)處理，攪拌反應(yīng)混合物過夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥。殘留物通過制備性TLC純化(溶劑氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(甲氧基甲基羰基)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶(8.5mg)的無色油狀物，MS(m/z)421(MH+)。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽具有優(yōu)異的抑制PDE V的活性，可用作預(yù)防或治療陰莖勃起障礙等疾病。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的含氮的6-員芳香環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中環(huán)A是一種取代的或未取代的含氮雜環(huán)基；R1是一種取代的或未取代的低級(jí)烷基、式-NH-Q-R3的基團(tuán)(其中R3是一種取代的或未取代的含氮雜環(huán)基；而Q是低級(jí)亞烷基或一條單鍵)或式-NH-R4的基團(tuán)(其中R4是一種取代的或未取代的環(huán)烷基)；R2是一種取代的或未取代的芳基；Y和Z中的一個(gè)是式＝CH的基團(tuán)，而另一個(gè)是式＝N-的基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”的含氮雜環(huán)基是5-或6-員含氮雜單環(huán)基或8-10-員含氮雜雙環(huán)基，上述“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”的取代基選自(1)低級(jí)烷基，(2)羥基取代的低級(jí)烷基，(3)甲酰基，(4)氧基，(5)氨基，(6)羥基，(7)低級(jí)烷氧基羰基，和(8)被(i)含有鹵素和低級(jí)烷氧基取代基的芐基氨基及(ii)含有羥基取代基的環(huán)烷基氨基甲?；〈泥奏せ?；R1是可以選擇性地被選自低級(jí)烷氧基、羥基、嗎啉基、低級(jí)烷基磺?；⒍?低級(jí)烷基)膦基、二(低級(jí)烷基)氨基、嘧啶基取代的低級(jí)烷基氨基、吡啶基、吡啶基氨基和低級(jí)烷基取代的哌嗪基的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基、式-NH-Q-R3的基團(tuán)或式-NH-R4的基團(tuán)；R3的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是5-或6-員含氮的雜單環(huán)基或8-10員含氮的雜雙環(huán)基，上述“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的取代基選自低級(jí)烷基、羥基取代的低級(jí)烷基、氧基、氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、低級(jí)烷?；颓杌〈牡图?jí)烷基；R4是被選自羥基、低級(jí)烷氧基和嘧啶基氧基的基團(tuán)取代的環(huán)烷基；R2是被一個(gè)選自低級(jí)烷氧基、鹵素原子、氰基、硝基、羥基和低級(jí)烷基的基團(tuán)取代的苯基。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是下式的5-或6-員含氮雜單環(huán)基 或下式的含氮雜雙環(huán)基，其中上述5-或6-員含氮雜單環(huán)基和5-或6-員環(huán)狀基團(tuán)是稠合的 并且R3的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是下式的含氮的非芳香雜雙環(huán)基 或者是下式的含氮的芳香雜環(huán)基
4.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是5-或6-員含氮的雜單環(huán)基或8-10員含氮的雜雙環(huán)基，并且上述“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的取代基選自低級(jí)烷基、羥基取代的低級(jí)烷基、甲?；脱趸?；R1是可以選擇性地被選自低級(jí)烷氧基和嗎啉基的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基、式-NH-Q-R3的基團(tuán)或式-NH-R4的基團(tuán)；R3的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”是可以選擇性地被一個(gè)低級(jí)烷基取代的5-或6-員含氮的雜單環(huán)基；R4是被選自羥基和低級(jí)烷氧基的基團(tuán)取代的環(huán)烷基；R2是被一個(gè)選自低級(jí)烷氧基、鹵素原子和氰基的基團(tuán)取代的苯基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中環(huán)A的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是下式的5-或6-員含氮的非芳香雜單環(huán)基 或下式的含氮雜雙環(huán)基，其中上述5-或6-員含氮的非芳香雜單環(huán)基和5-或6-員含氮的芳香雜單環(huán)基是稠合的 R3的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是下式含氮的非芳香雜單環(huán)基 或者是下式含氮的芳香雜單環(huán)基
6.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是下式的基團(tuán) R1是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、嗎啉基取代的低級(jí)烷基、式-NH-Q-R3的基團(tuán)或式-NH-R4的基團(tuán)；R3是下式的基團(tuán) R4是下式的基團(tuán) R2是下式的基團(tuán)
7.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是5-或6-員含氮的雜單環(huán)基或8-10員含氮的雜雙環(huán)基，并且上述“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的取代基選自低級(jí)烷基、羥基取代的低級(jí)烷基、甲?；脱趸?；R1是低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、式-NH-Q-R3的基團(tuán)或式-NH-R4的基團(tuán)；R3的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”是可以選擇性地被一個(gè)低級(jí)烷基取代的5-或6-員含氮的雜單環(huán)基；R4是羥基取代的環(huán)烷基；和R2是被一個(gè)選自低級(jí)烷氧基和鹵素原子的基團(tuán)取代的苯基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中環(huán)A的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是下式的5-或6-員含氮的非芳香雜單環(huán)基 或下式的基團(tuán) R3的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是下式含氮的非芳香雜單環(huán)基 是下式含氮的芳香雜單環(huán)基
9.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是下式的基團(tuán) R1是低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、式-NH-Q-R3的基團(tuán)或式-NH-R4的基團(tuán)；R3是下式的基團(tuán) R4是下式的基團(tuán) R2是下式的基團(tuán)
10.權(quán)利要求的化合物，其中環(huán)A的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是5-或6-員含氮的雜單環(huán)基或8-10員含氮的雜雙環(huán)基，并且上述“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的取代基是羥基取代的低級(jí)烷基；R1是式-NH-Q-R3的基團(tuán)；R3的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”是可以選擇性地被一個(gè)低級(jí)烷基取代的5-或6-員含氮的雜單環(huán)基；和R2是被一個(gè)選自低級(jí)烷氧基和鹵素原子的基團(tuán)取代的苯基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中環(huán)A的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是下式的5-或6-員含氮的非芳香雜單環(huán)基 或下式的基團(tuán) R3的“取代的或未取代的含氮雜環(huán)基”中的含氮雜環(huán)基是下式的含氮非芳香雜單環(huán)基 下式的含氮芳香雜單環(huán)基
12.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是下式的基團(tuán) R1是式-NH-Q-R3的基團(tuán)；R3是下式的基團(tuán) R2是下式的基團(tuán)
13.權(quán)利要求1-12的任意一項(xiàng)的化合物，其中Y是式＝N-的基團(tuán)，而Z是式＝CH-的基團(tuán)。
14.下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-4-(3-氰基-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-4-(3-氰基-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基甲酰基]嘧啶、2-(6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-4-(3-氰基-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲?；鵠嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-[(2S)-2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-[[(2R)-4-甲基-2-嗎啉基]甲基]氨基甲?；鵠嘧啶、2-[(2S)-2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-[[(2S)-4-甲基-2-嗎啉基]甲基]氨基甲?；鵠嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(4-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基甲酰基]嘧啶、2-[順式-2，5-雙(羥甲基)-1-吡咯烷基]-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫-1，7-二氮雜萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙酰基嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(4噠嗪基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(5-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-吡啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、(S)-2-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[2-羥甲基-1-吡咯烷基]吡嗪、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[(2-嗎啉基乙基)羰基]嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-[(4-甲基-2-嗎啉基)甲基]氨基甲?；鵠嘧啶、(S)-2-[N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲?；鵠-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[2-羥甲基-1-吡咯烷基]吡嗪、2-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)吡嗪、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[(2-甲氧基乙基)羰基]嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)氨基甲?；鵠嘧啶。
15.下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(4-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、2-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(4-甲?；?1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫-1，7-二氮雜萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲?；鵠嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(5-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、(S)-2-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[2-羥甲基-1-吡咯烷基]吡嗪、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[(2-甲氧基乙基)羰基]嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)氨基甲?；鵠嘧啶。
16.下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、2-(5，6，7，8-四氫-1，7-二氮雜萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲?；鵠嘧啶、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(5-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶、(S)-2-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[2-羥甲基-1-吡咯烷基]吡嗪、(S)-2-[N-(2嗎啉基乙基)氨基甲?；鵠-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)吡嗪、(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)氨基甲?；鵠嘧啶。
17.(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18. 2-(5，6，7，8-四氫-1，7-二氮雜萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲?；鵠嘧啶或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)氨基甲?；鵠嘧啶或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-19的任意一項(xiàng)中所說的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組份。
21.一種治療陰莖勃起障礙的方法，包括給需要治療的病人服用有效量的權(quán)利要求1-19的任意一項(xiàng)中所說的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.一種治療肺動(dòng)脈高血壓的方法，包括給需要治療的病人服用有效量的權(quán)利要求1-19的任意一項(xiàng)中所說的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.一種治療糖尿病性胃輕癱的方法，包括給需要治療的病人服用有效量的權(quán)利要求1-19的任意一項(xiàng)中所說的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.權(quán)利要求1-19的任意一項(xiàng)中所說的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療患有陰莖勃起障礙的病人中的用途。
25.權(quán)利要求1-19的任意一項(xiàng)中所說的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療患有糖尿病性胃輕癱的病人中的用途。
26.權(quán)利要求1-19的任意一項(xiàng)中所說的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療患有肺動(dòng)脈高血壓的病人中的用途。
全文摘要
通式(I)的含氮的6－員芳香環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有優(yōu)異的選擇性地抑制PDE V的活性,可用于預(yù)防或治療陰莖勃起不力等疾病的藥物。在式(I)中:A是一種被選擇性取代的含氮雜環(huán)基;R
文檔編號(hào)A61P9/12GK1374953SQ00812968
公開日2002年10月16日 申請(qǐng)日期2000年9月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月16日
發(fā)明者山田幸一郎, 松木健司, 大森謙司, 吉川公平 申請(qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社