專利名稱：酰胺基取代的吲唑衍生物類聚(adp-核糖)聚合酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可作為聚(ADP-核糖)聚合酶(Poly (ADP-ribose)polymerase,PARP)抑制劑的酰胺基取代的吲唑和苯并三唑類化合物。PARP先前也被稱作聚(ADP-核糖)合成酶(poly (ADP-ribose) synthase)和聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(聚(ADP-核糖)合成轉(zhuǎn)移酶(poly (ADP-ribosyl)polymerase)。本發(fā)明所述的化合物可用作DNA修復途徑特異性缺陷相關(guān)腫瘤的單藥治療方法，以及特定DNA損傷藥物(如抗癌藥物)和放射療法的增強劑。進一步地，本發(fā)明所述的化合物還可用于減少細胞壞死(在中風和心肌梗死中)、下調(diào)炎癥和組織損傷、治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染以及預防化療中毒。
背景技術(shù)：
聚(ADP-核糖聚)聚合酶(Poly(ADP-ribose)polymerase, PARP)組成了一個包括18種蛋白的超家族，這些蛋白均含有PARP催化結(jié)構(gòu)域[Bioessays (2004) 26:1148]。這些蛋白包括二磷酸腺甘核糖多聚酶-1 (PARP-1 )、PARP-2、PARP-3、端錨聚合酶_1(tankyrase-1)、端錨聚合酶 _2、vault PARP 和 Ti PARP。PARP 成員 PARP-1 包括 3 個主要的結(jié)構(gòu)域一個含有2個鋅指結(jié)構(gòu)的氨基N-端DNA結(jié)合域(DNA-binding domain, DBD)>一個自身修飾域(the automodification domain, AMD)和一個擬基C-端催化域。PARP是一種細胞核質(zhì)酶，可將尼克酰二核苷酸(MD+)降解為煙酰胺(nicotinamide)和ADP-核糖,從而在目標蛋白(包括拓撲異構(gòu)酶、組織蛋白和PARP自身)上形成長鏈的、支化 ADP-核糖聚合物[Biochem. Biophys. Res. Commun. (1998)245:1-10]。聚ADP核糖化與包括DNA修復、細 胞周期過程、細胞凋亡、染色質(zhì)功能和基因穩(wěn)定性在內(nèi)的多種生物學過程相關(guān)。DNA鏈的斷裂可迅速地刺激PARP-1和PARP-2的催化活性[PharmacologicalResearch (2005) 52:25-33] ο當DNA損傷時，PARP-1做出響應(yīng)并與單鏈和雙鏈DNA缺口結(jié)合。在正常生理條件下，PARP的活性是最低的。但是，一旦DNA損傷發(fā)生，PARP活性立即激活且高達500倍。PARP-1和PARP-2同時監(jiān)測DNA鏈中斷，可作為DNA缺口傳感器、為終止轉(zhuǎn)錄提供快速信號以及在損傷位點處聚集DNA修復酶。因為針對癌癥治療的放療以及許多化療方法通過誘導DNA損傷實現(xiàn)，所以PARP抑制劑可作為癌癥治療的化學增敏劑和放射增敏劑。研究表明，PARP抑制劑可作用于放射增敏厭氧腫瘤細胞[美國專利號US5，032，617、US5, 215，738 和 US5, 041，653]。PARP的絕大多數(shù)生物學效應(yīng)與下列因素相關(guān)該聚ADP-核糖化過程，其影響靶點蛋白的性質(zhì)與功能；PAR低聚物，當從聚ADP-核糖化蛋白裂解時，其會給予顯著的細胞學效果；PARP和核蛋白的物理結(jié)合形成功能性復合物；其底物NAD+的細胞水平的降低[NatureReview(2005)4:421-440]。除了與DNA修復相關(guān)外，PARP還可作為細胞凋亡調(diào)節(jié)子。在諸如缺血性和再灌注損傷等病理條件下，PARP的顯著激活可導致細胞間的NAD+大量消耗，從而引起多種NAD+依賴性代謝途徑的損傷以及導致細胞凋亡[參見PharmacologicalResearch (2005) 52:44-59]。由于PARP激活的結(jié)果，NAD+水平顯著地降低。大量的PARP激活會導致遭受大量DNA損傷的細胞內(nèi)的NAD+嚴重消耗。由于聚(ADP-核糖)的半衰期短，其周轉(zhuǎn)率具有快速的特點。因為一旦聚(ADP-核糖)形成，其立即被組成性激活性聚(ADP-核糖)甘油水解酶(poly (ADP-ribose) glycohydrolase, PARG)降解。PARP 和 PARG 形成一個周期，將大量的NAD+轉(zhuǎn)化為ADP-核糖，導致NAD+和ATP下降至正常水平的20%以下。當缺氧狀況已經(jīng)徹底地危及細胞能量釋放時，這在缺血過程中是相當不利的。隨后，在再灌注過程中，自由基產(chǎn)物聚集是導致組織損傷的主要原因。在許多器官的缺血和再灌注過程中，部分ATP的迅速下降是典型的。由于聚(ADP-核糖)的逆轉(zhuǎn)，部分ATP的迅速下降會導致NAD+消耗。因此，PARP抑制劑有待保存細胞能量水平，從而增強缺血組織在損傷后存活。因此，PARP抑制劑類化合物可用于治療細胞凋亡調(diào)節(jié)的PARP誘發(fā)的疾病，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如中風、腦創(chuàng)傷和帕金森綜合癥。PARP抑制劑可用于特異性地殺死BRCA-1和BRCA-2缺陷的腫瘤[Nature(2005)434:913-916 和 917-921;Cancer Biology & Therapy (2005)4:934-936] PARP 抑制劑還可以增強抗腫瘤藥物的效果[Pharmacological Research (2005) 52:25-33],包括可增強鉬類化合物如順鉬(cisplatin)和卡鉬(carboplatin)的效果[Cancer ChemotherPharmacol (1993) 33:157-162 ；MoI Cancer Ther (2003) 2:371-382]。PARP 抑制劑也可以增強拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，如伊立替康(Irinotecan)和拓撲替康(Topotecan)的抗腫瘤活性[MoI Cancer Ther (2003) 2:371-382 ；Clin Cancer Res (2000) 6:2860-2867]，且上述增強作用已在體內(nèi)模型中進一步驗證[J Natl Cancer Inst (2004) 96:56-67]。PARP抑制劑還可以修復細胞毒素的敏感性以及替莫唑胺(temozolomide，TMZ)的抗惡性細胞增生效果[Curr Med Chem(2002) 9:1285-1301 ；Med Chem Rev Online (2004) 1:144-150]。該研究結(jié)果已在大量體外模型中[BrJ Cancer (1995) 72:849-856 ；Br J Cancer (1996) 74:1030-1036 ；MoI Pharmacol(1997) 52:249-258 ；Leukemia(1999) 13:901-909;GHa(2002) 40 : 44-54 ；Clin Cancer Res(2000)6:2860-2867 and(2004) 10:881-889]和體內(nèi)模型中[Blood(2002)99:2241-2244 ；Clin Cancer Res(2003)9:5370-5379 ;J Natl CancerInst (2004) 96:56-67]被證實。PAPR抑制劑還可以預防選擇性N3-腺嘌呤甲基化藥物如 MeOSO2 (CH2) -1exitropsin (Me-Lex))誘導的組織壞死的出現(xiàn)[PharmacologicalResearch(2005)52:25-33]。PARP抑制劑也可作為放射增敏劑。研究表明，ARP抑制劑對如下有效在放射增敏(缺氧)腫瘤細胞中；阻止放療后的腫瘤細胞從DNA的潛在致死性損傷[Br.J. Cancer (1984) 49 (Suppl. VI) : 34-42 ； Int. J. R a di a t. Bio1. (1999)75:91-100]和亞致死性損傷(Clin. Oncol. (2004) 16(1) :29-39)再生，推測其原因是通過PARP抑制劑能阻止DNA鏈斷裂的再接合以及影響多種DNA損傷信號通路。PARP抑制劑也可用于治療急性的和慢性的心肌疾病[PharmacologicalResearch (2005) 52:34-43] ο比如，已有研究表明單一地注射PARP抑制劑可降低大鼠心臟或骨骼肌因缺血和再灌注誘發(fā)的梗死大 小。在這些研究中，在閉塞或再灌注前一分鐘單一地注射PARP抑制劑3-氨基-苯甲酰胺(10mg/kg)，也可以類似地降低心梗死大小(32°/Γ42%)。此外，另一種PARP抑制劑1，5- 二羥基異喹啉(lmg/kg)相對水平的心梗死大小降低率為389Γ48%。通過上述研究結(jié)果，可以合理的推斷PARP抑制劑可用于預先地搶救缺血性心臟病或骨骼肌組織再灌注性損傷[PNAS (1997) 94:679-683]。類似的研究結(jié)果也在豬[Eur. J. Pharmacol. (1998)359:143-150 ；Ann. Thorac. Surg. (2002)73:575-581]和狗[Shock. (2004)21:426-32]身上被發(fā)現(xiàn)。(2004)21:426-32).PARP抑制劑還可用于治療某些血管疾病、感染性休克、缺血性損傷和神經(jīng)中毒[Biochim. Biophys. Acta(1989) 1014:1-7; J. CHn.1nvest. (1997) 100:723-735]。氧自由基引發(fā)的DNA損傷會導致DNA鏈斷裂，如PARP抑制劑研究所揭示的，是這些疾病狀態(tài)的主要貢獻因素，其中該DNA鏈斷裂隨后可被PARP所識別[J. Neurosc1. Res. (1994)39:38-46 ；PNAS(1996)93:4688-4692]。此外，PARP在失血性休克的發(fā)病機理中也有作用[PNAS(2000)97:10203-10208]。PARP 抑制劑也可用于治療炎癥性疾病[harmacologicalResearch (2005)52:72-82 和 83-92]。研究表明，抑制PARP活性可有效地阻斷哺乳動物細胞的有效的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。重組逆轉(zhuǎn)錄病毒載體感染的這種抑制作用也存在于各種不同細胞類型中[J. Virology，(1996)70(6) :3992-4000]。因此，PARP抑制劑已被開發(fā)用于抗病毒治療法以及腫瘤治療中[國際專利公開號W091/18591] 。體外和體內(nèi)實驗表明PARP抑制劑可用于治療或預防自身免疫疾病，如I型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥[Pharmacological Research (2005) 52:60-71]。推斷抑制PARP可作為延緩人類纖維母細胞衰老特征的發(fā)生[Biochem. Biophys.Res. Comm. (1994) 201 (2) : 665-672 !Pharmacological Research (2005) 52:93-99]。這可能與PARP控制端粒功能的作用有關(guān)[Nature Gen. , (1999) 23 (I) : 76-80]。目前，絕大多數(shù)的PARP抑制劑可與PARP酶的煙酰胺結(jié)合域作用，且還可作為相對于 NAD+的競爭抑制劑[Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14:1531-1551]。煙酰胺的結(jié)構(gòu)類似物，如苯甲酰胺及其衍生物屬于第一類研究的PARP抑制劑化合物。但是，這些分子的抑制活性弱，且具有其它與PARP抑制活性不相關(guān)的效果。因此，提供一類潛在的PARP酶抑制劑是必要的。上文中已經(jīng)論述了結(jié)構(gòu)上相關(guān)的PARP抑制劑。國際專利公開號W01999/59973的公開了酰胺基取代的稠合5元雜芳香環(huán)的苯環(huán)。國際專利公開號W02001/85687公開了一類酰胺基取代的吲哚類化合物。國際專公開號利W01997/04771、W02000/26192、W02000/32579, W02000/64878、W02000/68206、W02001/21615、W02002/068407,W02003/106430和W02004/096793公開了一類酰胺基取代的苯并咪唑化合物，國際專利公開號W02000/29384公開了另一類酰胺基取代的苯并咪唑和吲哚化合物，歐洲專利EP0879820公開了一類酰胺基取代的苯并噁唑化合物。我們意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所述的酰胺基取代的吲唑類化合物對PARP活性的抑制
顯示出高活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的化合物。具體地說，這些化合物可用于抑制PARP-1和/或PARP-2。本發(fā)明提供了一種結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，
權(quán)利要求
1. 一種結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1選自C3_i(!環(huán)燒基、Cp4燒基、燒氧基Cp4烷基、鹵代Ch烷基、羥基Cp4烷基、(NR4R5) C1^6烷基、(NR4R5) C1^6羰基烷基、-(CH2) r4 (NR4R5)或燒氧基C2_4燒基(NR4R5)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1選自氫、NR4R5或-(CH2)r4 (NR4R5)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1選自-(CH2)rs (NR4R5)或NR4R5,且R4和R5是甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R2選自C2_4烯基、Cy烷氧基、Cy烷基、C^4環(huán)燒基、C2_4稀基、齒代燒氧基、齒代Cu燒基或輕基Cu燒基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R2選自氫、鹵素、氰基、羥基或硝基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R2選自氫、NR4R5或-(NR4R5)羰基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R2是氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R3選自Cy烷基、C6_8芳基、氫、氰基、鹵素、齒代Cu燒基或齒代Cu燒氧基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R3選自氫、氰基或鹵素。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R3選自Cy烷基或C6_8芳基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R3選自甲基、苯基、氫、溴、氯或氰基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于R1是氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求1 13中任意一項所述的化合物,其特征在于X選自C6_12芳基,或含1、2、3或4個R4取代基的C6_12芳基。
16.根據(jù)權(quán)利要求f13中任意一項所述的化合物，其特征在于X選自苯基，或含1、2、3或4個&取代基的苯基。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16中任意一項所述的化合物，其特征在于R4選自C^6烷氧基、燒氧基Cu燒基、C^6燒氧基擬基、燒氧基擬基CV6燒基、C^6燒基、C2_6塊基、C6_10芳基、C3_10環(huán)烷基、鹵代Cu烷氧基、鹵代Cu烷基、羥基Cu烷基、C5_12雜芳基、(NR5R6) C1^6烷基或(NR5R6)擬基C卜6燒基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其特征在于R4選自烷氧基Cm烷基、(；_12雜芳基、Q-12 雜環(huán)或(NR5R6) Cp6烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求f13中任意一項所述的化合物，其特征在于X選自鹵代苯基，或含有至少一個N或O原子的雜芳基。
20.根據(jù)權(quán)利要求f13中任意一項所述的化合物，其特征在于X選自溴代苯基，或含有至少一個N原子的雜芳基。
21.根據(jù)權(quán)利要求f13中任意一項所述的化合物，其特征在于X選自溴代苯基，或含有至少一個N原子的雜芳基。
22.根據(jù)權(quán)利要求f13中任意一項所述的化合物，其特征在于X選自5 12元雜芳基，或含有1、2或3個R4取代基的5 12元雜芳基。
23.根據(jù)權(quán)利要求f13中任意一項所述的化合物，其特征在于X選自5 7元雜芳基，或含有1、2或3個R4取代基的5 7元雜芳基。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23中任意一項所述的化合物，其中R4選自C^6烷氧基、烷氧基C1-S燒基、Cu燒氧基擬基、燒氧基擬基Cu燒基、CV6燒基、C2_6塊基、C6_1(l芳基、C3_1(l環(huán)燒基、鹵代CV6烷氧基、鹵代CV6烷基、羥基CV6烷基、C6_12雜芳基、(NR5R6) C1^6烷基或(NR5R6)羰基C1-S燒基。
25.根據(jù)權(quán)利要求22或23中任意一項所述的化合物，其特征在于&選自氰基、羥基、硝基或鹵素。
26.根據(jù)權(quán)利要求f13中任意一項所述的化合物，其特征在于X是L-T基團，其中所述L選自C2_6亞烯基、C1^亞烷基、C2_6亞炔基、C4_12亞環(huán)烷基或C5_12螺雜環(huán)。
27.根據(jù)權(quán)利要求f13中任意一項所述的化合物，其特征在于X是L-T基團，其中所述T選自c6_12雜芳基、c6_12雜芳基烷氧基、c6_12雜芳基氧基、c6_12雜芳基硫基、c3_12雜環(huán)、c3_12雜環(huán)燒氧基、C3_12雜環(huán)燒基硫基、C3_12雜環(huán)氧基或C3_12雜環(huán)硫基。
28.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其特征在于T選自C6_12雜芳基、C6_12雜芳基烷氧基、C6_12雜芳基氧基或C6_12雜芳基硫基。
29.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其特征在于T選自C3_12雜環(huán)、C3_12雜環(huán)烷氧基、C3-12雜環(huán)燒基硫基、C3_12雜環(huán)氧基或C3_12雜環(huán)硫基。
30.根據(jù)權(quán)利要求f13中任意一項所述的化合物，其特征在于X是L-T基團，其中所述L選自C2_6亞烯基、C1^亞烷基、C2_6亞炔基、C4_12亞環(huán)烷基或C5_12螺雜環(huán)。
31.根據(jù)權(quán)利要求f13中任意一項所述的化合物，其特征在于X選自非芳香性的5 10元雜環(huán)，或含有1、2或3個R6取代基的非芳香性的5 10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)含有Γ3個選自N、S或O的雜原子。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其特征在于X選自含有I或2的N原子的且可選擇性地含有I或2個R6取代基的非芳香性的5飛元不飽和雜環(huán)，可選擇性地含有I或2個R6取代基的5飛元飽和的、部分飽和的或不飽和的碳氫環(huán)，或含有I或2個選自N雜原子的且可選擇性含有I或2個R6取代基的不飽和的或部分飽和的雜環(huán)。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其特征在于X選自含有I或2的N原子的且可選擇性地含有I個R6取代基的非芳香性的5飛元不飽和雜環(huán)，可選擇性地含有I個R6取代基的5飛元飽和的、部分飽和的或不飽和的碳氫環(huán)，或含有I或2個選自N雜原子的且可選擇性含有I個R6取代基的不飽和的或部分飽和的雜環(huán)。
34.根據(jù)權(quán)利要求f13中任意一項所述的化合物，其特征在于X選自鹵代芳基或吡啶基取代的芳基。
35.根據(jù)權(quán)利要求f13中任意一項所述的化合物，其特征在于X選自鹵代苯基或吡啶基取代的苯基。
36.根據(jù)權(quán)利要求f13中任意一項所述的化合物，其特征在于X選自
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其特征在于R6選自CV6烯基、CV6烷基、C2_6炔基或(；_13芳基。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其特征在于R6是氫。
39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其特征在于R6選自C^6烷基。
40.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其特征在于R6是甲基。
41.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其特征在于R7選自氫、C2_6烯基、CV6烷氧基、CV6燒氧基Cu燒基、CV6燒氧基擬基、含有取代基的或不含有取代基的擬基Cu燒基、含有取代基的或不含有取代基的擬基C6_1(l芳基、CV6燒基、C2_6塊基、含有取代基的或不含有取代基的c6_1(l芳基、含有取代基的或不含有取代基的羰基雜環(huán)、CV6烷基c6_1(l芳基、含有取代基的或不含有取代基的c5_12雜芳基、或(NR4R5)CV6烷基。
42.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其特征在于R7選自氫、烷基苯基、CV4烷氧基羰基、擬基Cu燒基、含有取代基的擬基雜環(huán)。
43.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其特征在于R7選自選自芐基、叔丁氧羰基或羰基甲基。
44.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其特征在于R7選自含有取代基的羰基哌啶基。
45.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其特征在于R7是羰基哌啶基，且其N上連接的氫原子被叔丁氧羰基取代。
46.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其特征在于R8選自C2_6烯基、C1^6烷氧基、烷氧基(V6羰基、(V6烷基、c2_6炔基、c6_1(l芳基、c3_10環(huán)烷基、鹵代(V6烷基、羥基Cu烷基、c4_12雜芳基、c4_13雜環(huán)或(NR4R5) CV6烷基。
47.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其特征在于R8選自氫、C1^6烷氧基羰基Cu烷基、芳基Cu烷基、氧代、C3_6雜環(huán)烷基、(NR4R5)羰基CV6烷基或(NR4R5)磺酰基。
48.根據(jù)權(quán)利要求f13中任意一項所述的化合物，其特征在于X選自哌啶基、吡咯烷基或吡啶基。
49.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物選自 3-甲基-2 (哌啶-4-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-甲基-2 (哌啶-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-甲基-2 (哌啶-2-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-甲基-2-(吡咯烷-3-基)-7-酰胺基-2H-吲唑； 3-甲基-2-(吡咯烷-2-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-甲基-2-(4-甲基-哌啶-4-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-甲基-2-(4-甲基-哌啶-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-甲基-2-(3-甲基-吡咯烷-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-溴-2-(哌啶-4-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-溴-2-(哌啶-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-溴-2-(哌啶-2-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-溴-2-(吡咯烷-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-溴-2-(吡咯烷-2-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-溴-2- (4-甲基-哌啶-4-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-溴-2- (3-甲基-哌啶-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-溴-2- (3-甲基-哌啶-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-氰基-2-(哌啶-4-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-氰基-2-(哌啶-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-氰基-2-(哌啶-2-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-氰基-2-(吡咯烷-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-氰基-2-(吡咯烷-2-基)-7-酰胺基-2H-吲唑； 3-氰基-2- (4-甲基-哌啶-4-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-氰基-2-(3-甲基哌啶-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-氰基-2-(3-甲基-吡咯烷-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-甲基-2-(哌啶-4-基)-7-(N’，N’_ 二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑； 3-甲基-2-(哌啶-3-基)-7-(N’，N’_ 二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑； 3-甲基-2-(哌啶-2-基)-7-(N’，N’_ 二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑； 3-甲基-2-(哌啶-3-基)-7-(N’，N’_ 二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑； 3-甲基-2-(吡咯烷-2-基)-7- (N’，N’ - 二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑； 3-甲基-2-(4-甲基哌啶4-基)-7-(N’，N’_ 二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑； 3-甲基-2-(3-甲基-哌啶3-基)-7-(N’，N’_ 二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑； 3-甲基-2-(3-甲基-吡咯烷3-基)-7-(N’，N’_ 二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑；3-甲基-2-(哌啶-4-基)-7-[N-(2-( 二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑； 3-甲基-2-(哌啶-3-基)-7-[N-(2-( 二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑； 3-甲基-2-(哌啶-2-基)-7-[N-(2-( 二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑； 3-甲基-2-(哌啶-3-基)-7-[N-(2-( 二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑； 3-甲基-2-(吡咯烷-2-基)-7-[N-(2-( 二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑； 3-甲基-2-(4-甲基-哌啶4-基)-7-[N-(2-( 二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑； 3-甲基-2-(3-甲基-哌啶3-基)-7-[N-(2-( 二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑； 3-甲基-2-(3-甲基-卩比咯烷3-基)-7-[N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑； 3-苯基-2-(鹽酸哌啶-4-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 4-(7-甲酰胺基-3-苯基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯； 2-(1-乙?；哙?4-基)-3-苯基-7-甲酰胺基-2H-吲唑 4-(7-甲酰胺基-3-甲基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯； 2-(1-乙?；哙?4-基)-3-甲基-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 4-[4-(7-甲酰胺基-3-甲基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯； 3-[4-(7-甲酰胺基-3-甲基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 2-(1-甲基哌啶-4-基)-3-苯基-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 4-[4-(7-甲酰胺基-3-苯基-2H-吲唑-2-基)哌啶_1_羰基]哌啶_1_甲酸叔丁酯； 3-[4-(7-甲酰胺基-3-苯基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯； 3-[4-(7-甲酰胺基-3-甲基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酷； 3-溴-2- (4-(溴-苯基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑； 3-氯-2- (4-(吡啶-3-基)苯基)-1-甲酰胺基-2H-吲唑； 或3-氯-2-(吡咯烷-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑。
50.根據(jù)權(quán)利要求廣49中任意一項所述的化合物，其特征在于所述的異構(gòu)體包括外消旋體、外消旋混合物、互變異構(gòu)體、光學異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或個別的非對映異構(gòu)體，或它們的混合物。
51.根據(jù)權(quán)利要求廣49中任意一項所述的化合物，其特征在于所述的鹽包括酸成鹽、堿成鹽、聚鹽、內(nèi)鹽或兩性離子。
52.—種藥物組合物,其特征在于含有至少一種上權(quán)利要求1 51中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，和至少一種藥學上可接受的輔料。
53.應(yīng)用權(quán)利要求f51項中任意一項所述的化合物或權(quán)利要求52所述的藥物組合物，其特征在于可用于制備治療和/或預防可通過抑制聚(ADP-核糖)聚合酶減輕的疾病的藥物。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的應(yīng)用，其特征在于所述的化合物或藥物組合物可用于制備治療和/或預防癌癥、炎癥性疾病、再灌注性損傷、缺血性疾病、中風、腎衰竭、心血管疾病、心血管疾病外的其他血管疾病、糖尿病、神經(jīng)變性疾病、抗逆轉(zhuǎn)病毒感染、視網(wǎng)膜損傷或皮膚衰老及紫外線誘發(fā)的皮膚損傷的藥物。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的應(yīng)用，其特征在于可作為用于癌癥治療的化學增敏劑或放射增敏劑。
56.一種治療和/或預防癌癥、炎癥性疾病、再灌注性損傷、缺血性疾病、中風、慢性或急性腎衰竭、心血管疾病、心血管疾病外的其他血管疾病、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、抗逆轉(zhuǎn)病毒感染、視網(wǎng)膜損傷或皮膚衰老及紫外線誘發(fā)的皮膚損傷的方法，其包括通過同時的、分開的或連續(xù)的給藥方式，對治療對象給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求廣51中任意一項所述的化合物或權(quán)利要求52所述的藥物組合物。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的治療和/或預防炎癥性疾病方法，其中所述的炎癥性疾病選自器官移植排異、炎癥性腸病、炎癥性肺病、炎癥性眼病、慢性炎癥性牙齦病、炎癥性腎病、炎癥性皮膚病、炎癥性中樞神經(jīng)系疾病、糖尿病并發(fā)癥、炎癥性心臟疾病，以及各種其他具有顯著炎癥性要素或機體系統(tǒng)炎癥性的疾病。
58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的治療和/或預防缺血性疾病方法，其中所述的缺血性疾病是由器官移植導致的疾病。
59.根據(jù)權(quán)利要求56所述的治療和/或預防糖尿病的方法，其中所述的糖尿病選自I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)、II型糖尿病(非胰島素依賴糖尿病)、妊娠糖尿病、自身免疫糖尿病、胰島素病、胰腺疾病弓I起的糖尿病、其他激素疾病伴發(fā)的糖尿病、A型胰島素抵抗綜合征、B型胰島素抵抗綜合征、脂肪萎縮性糖尿病或3-細胞毒素誘發(fā)的糖尿病。
60.根據(jù)權(quán)利要求56所述的治療和/或預防神經(jīng)退行性疾病的方法，其中所述的神經(jīng)退行性疾病選自多聚谷氨酰胺序列延長引起的神經(jīng)退行性疾病、亨廷頓氏舞蹈癥、肯尼迪病、小腦萎縮癥、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥、蛋白聚集相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病、Machad0-J0S印h病、阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥、海綿狀腦病、朊病毒相關(guān)疾病和多發(fā)性硬化癥。
61.根據(jù)權(quán)利56所述的治療和/或預防癌癥方法，其中所述的癌癥選自實體瘤、血源性癌癥、急性或慢性白血病、淋巴瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌和腦癌、缺乏同源重組依賴性DNA雙鏈斷裂修復活性的癌癥、BRCA-1或BRCA-2缺乏性腫瘤。
62.根據(jù)權(quán)利61所述的治療和/或預防癌癥方法，其包括，通過同時的、分開的或連續(xù)的給藥方式，對治療對象給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求廣56中任意一項所述的化合物，或至少一種權(quán)利要求52所述的藥物組合物。
63.根據(jù)權(quán)利要求31所述的治療和/或預防缺乏同源重組依賴性DNA雙鏈斷裂修復途徑的癌癥的方法，其包括對治療對象給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求廣56中任意一項所述的化合物，或至少一種權(quán)利要求52所述的藥物組合物。
64.根據(jù)權(quán)利要求61所述的預防和/或治療缺乏同源重組依賴性DNA雙鏈斷裂修途徑的癌癥的方法，其特征在于所述的癌癥含有一種或一種以上與正常細胞相比，其同源重組DNA雙鏈斷裂修復能力降低或完全缺乏的癌癥細胞。
65.根據(jù)權(quán)利要求61所述的預防和/或治療含有一種或一種以上與正常細胞相比其同源重組DNA雙鏈斷裂修復能力降低或完全缺乏的癌癥細胞的癌癥的方法，其中所述的癌癥細胞具有BRCA-1缺陷表型或BRCA-2缺陷表型。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的預防和/或治療含有一種或一種以上與正常細胞相比其同源重組DNA雙鏈斷裂修復能力降低或完全缺乏的癌癥細胞的癌癥的方法，其中所述的癌癥細胞缺乏BRCA-1或BRCA-2。
67.根據(jù)權(quán)利要求61所述的預防和/或治療缺乏同源重組依賴性DNA雙鏈斷裂修復途徑的癌癥的方法，其中所述治療對象其同源重組依賴性DNA雙鏈斷裂修復路徑相對應(yīng)的基因編碼的部位是雜合子。
68.根據(jù)權(quán)利要求61所述的治療和/或預防缺乏同源重組依賴性DNA雙鏈斷裂修復途徑的癌癥的方法，其中所述治療對象的BRCA-1和/或BRCA-2突變是雜合子。
69.根據(jù)權(quán)利要求61所述的治療和/或預防缺乏同源重組依賴性DNA雙鏈斷裂修復途徑的癌癥的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
70.根據(jù)權(quán)利要求62所述的治療和/或預防癌癥的方法，其還進一步包括，通過同時的、分開的或連續(xù)的給藥方式，對治療對象給藥至少一種抗癌劑或化療劑。
71.根據(jù)權(quán)利要求62所述的治療癌癥和/或加強治療腫瘤細胞的方法，其進一步包括給藥至少一種電離輻射劑或化療劑。
72.一種化療或放療方法，其特征在于包括對治療對象給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求f 56中任意一項所述的化合物或權(quán)利要求52所述的藥物組合物。
73.根據(jù)權(quán)利要求56 72中任意一項所述的治療和/或預防人的炎癥性疾病、再灌注性損傷、缺血性疾病、中風、慢性或急性腎衰竭、心血管疾病、血管疾病、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、癌癥、神經(jīng)退行性疾病、逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、視網(wǎng)膜損傷、皮膚衰老或紫外線誘發(fā)的皮膚損傷方法，其包括對治療對象每天給藥劑量范圍約100 μ g/kg 約250mg/kg (體重)的至少一種權(quán)利要求廣56中任意一項所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可作為聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)抑制劑的酰胺基取代的吲唑和苯并三唑類化合物。PARP曾被稱為聚(ADP-核糖)合成酶和聚(ADP-核糖)合成轉(zhuǎn)移酶。本發(fā)明的化合物可以在具有DNA修復途徑確定缺陷的腫瘤中用作單藥治療方法，用作某些DNA-損傷藥物如抗癌劑和放射療法的增強劑，用于降低細胞壞死(中風和心肌梗死)、調(diào)節(jié)炎癥性和組織損傷、治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和預防化療中毒。
文檔編號A61P37/06GK103052633SQ201180005360
公開日2013年4月17日 申請日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月14日
發(fā)明者胡邵京, 李海軍, 龍偉, 沈曉燕, 譚芬來, 王印祥 申請人:浙江貝達藥業(yè)有限公司