專利名稱：復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療過敏性疾病的抗組胺藥物。
背景技術(shù)：
過敏性疾病是常見病，隨著現(xiàn)代工業(yè)的發(fā)展，空氣污染日益嚴(yán)重，外界有害物質(zhì)如各種有害氣體、粉塵、致敏微生物和致敏原直接接觸皮膚，使皮膚科過敏性疾病(特別是過敏性皮膚病和尋麻疹)發(fā)病率逐年增加。目前，全球有1/3人口都患有不同程度的過敏性疾病，伴隨著現(xiàn)代化程度的提高，這個(gè)比例還會(huì)迅速增長。據(jù)美國變態(tài)反應(yīng)學(xué)會(huì)報(bào)告，過敏性疾病發(fā)病率為20～40％，已成為全美國第六大慢性病。在亞洲其它工業(yè)化國家和地區(qū)，過敏性疾病也已成為影響人類健康的主要疾病?？菇M胺藥物是治療過敏性疾病的首選方法，能有效緩解70～95％患者的臨床癥狀。
鹽酸西替利嗪是第二代H1抗組胺藥，為長效的具選擇性的強(qiáng)效抗變態(tài)反應(yīng)藥。H1受體拮抗劑具有良好的抗變態(tài)反應(yīng)，常用于過敏性鼻炎、過敏性皮膚瘙癢、結(jié)膜炎等。鹽酸西替利嗪與其同類藥如苯海拉明、異丙嗪、撲爾敏相比，其分子具有極性，極少透過血腦屏障，因而大大減少了中樞鎮(zhèn)靜作用，又因其選擇性作用于H1受體，對(duì)毒覃堿樣膽堿受體和5-HT受體作用甚微，故對(duì)于抗膽堿能活性相關(guān)的副反應(yīng)也很少。從國內(nèi)外有關(guān)該品使用情況來看，鹽酸西替利嗪具有強(qiáng)抗變態(tài)反應(yīng)活性，對(duì)縮小組胺引起的風(fēng)團(tuán)面積，本品10mg一片與特菲那定60mg三片等效。鹽酸西替利嗪起效較阿司咪唑(國內(nèi)商品名息斯敏)快，基本不被代謝，耐受性良好。由于鹽酸西替利嗪具有良好的抗過敏作用副反應(yīng)少且可耐受，具有良好的臨床應(yīng)用前景。
世界抗過敏藥市場(chǎng)主要份額由UCB的鹽酸西替利嗪和Schering-Plough的氯雷他定占據(jù)。鹽酸西替利嗪是歐洲主要抗組胺藥，1998年銷售額近2.5億美元，1999年世界銷售額近10億美元。而中國抗過敏藥市場(chǎng)，鹽酸西替利嗪亦占有壓倒性優(yōu)勢(shì)。但其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手已紛紛將目標(biāo)對(duì)準(zhǔn)鹽酸西替利嗪，將自己處于劣勢(shì)的產(chǎn)品升級(jí)換代，對(duì)抗鹽酸西替利嗪的優(yōu)勢(shì)，大量仿制了氯雷他定，并將推出去氯雷他定、咪唑斯汀等新產(chǎn)品。在這種嚴(yán)峻的形式下，對(duì)原鹽酸西替利嗪生產(chǎn)、銷售商而言，創(chuàng)新劑型，提高藥效，降低藥品的毒副反應(yīng)，增強(qiáng)用藥安全，就成為鹽酸西替利嗪生產(chǎn)、使用的十分重要緊迫的工作。目前，鹽酸西替利嗪的臨床使用制劑種類很多，國內(nèi)有三十多家企業(yè)生產(chǎn)片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、滴鼻劑、滴眼液六種劑型。ZL03129177中公開了一種“鹽酸西替利嗪巴布劑”，ZL03129155中公開了一種“鹽酸西替利嗪凝膠劑”。上述兩項(xiàng)專利中均屬外用制劑，都以鹽酸西替利嗪為主料，鹽酸西替利嗪具有強(qiáng)抗變態(tài)反應(yīng)活性，但不具有殺菌或抑菌作用。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述鹽酸西替利嗪外用制劑不具有殺菌或抑菌作用的弊端，本發(fā)明提供一種用于治療過敏性疾病的藥物—復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠劑，它的療效相當(dāng)于鹽酸西替利嗪，安全性比之進(jìn)一步提高，市場(chǎng)前景巨大。本發(fā)明的復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠劑由下述成分制成每1000g凝膠劑中含有100.0g鹽酸西替利嗪、0.5～2g莫匹羅星、5.0～10.0g基質(zhì)、60～100ml甘油或丙二醇、5.0～10.0g三乙醇胺，加入適量磷酸-磷酸鹽緩沖溶液，調(diào)節(jié)pH值為6～7，蒸餾水加至1000g。
復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠為含10％西替利嗪的凝膠劑，該組方凝膠劑屬國內(nèi)首創(chuàng)，復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠經(jīng)臨床證實(shí)具有良好的抗過敏作用，無全身副反應(yīng)且耐受性好，具有良好的臨床應(yīng)用前景，是值得推廣的新型制劑。
鹽酸西替利嗪是一種兩性離子型藥物，極易溶于水，故其透皮性能可能不高。pH＜3時(shí)西替利嗪為陽離子，pH＞9時(shí)為陰離子，在其中間范圍為兩性離子，這使其具有親脂緩沖性，在該范圍內(nèi)透皮行為趨于一致。皮膚可耐受的pH范圍為5～8，在西替利嗪的親脂緩沖區(qū)內(nèi)，在此范圍內(nèi)pH變化對(duì)鹽酸西替利嗪的透皮行為影響較小，可根據(jù)需要選擇合適的pH條件研制鹽酸西替利嗪透皮給藥系統(tǒng)。
莫匹羅星，其抗菌作用主要是通過可逆性地與異亮氨酸轉(zhuǎn)移RNA合成酶結(jié)合，阻止異亮氨酸滲入，種植細(xì)胞內(nèi)含異亮氨酸的蛋白質(zhì)合成而起到殺菌或抑菌作用。莫匹羅星不僅對(duì)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌有較好的抗菌活性，同樣對(duì)MR2SA和MRSE亦有較高的抗菌活性。莫匹羅星總的抗菌活性和環(huán)丙沙星、阿米卡星相似，但優(yōu)于青霉素和紅霉素。鹽酸環(huán)丙沙星也具廣譜抗菌作用，尤其對(duì)需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，但偶有輕微刺痛感，病人耐受性差且耐藥菌株日益增多。莫匹羅星無刺激性，由于其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，從而減少了耐藥菌株的產(chǎn)生和引起與其它抗生素交叉耐藥的可能性。外用幾乎無全身吸收，即使可能少量吸收也迅速轉(zhuǎn)變成無活性的代謝產(chǎn)物單孢菌酸。莫匹羅星的加入可以減少過敏性皮炎患者皮膚微生物感染的幾率。
卡波姆940為新型的透皮吸收劑，對(duì)皮膚的毒性和刺激性都很低，是目前公認(rèn)的一種優(yōu)良的滲透促進(jìn)劑。有報(bào)道認(rèn)為其對(duì)親水性藥物的促滲作用強(qiáng)于親脂性藥物。西替利嗪極易溶于水，卡波姆940起到了很好的促滲作用?？ú?40在本發(fā)明的凝膠劑中作為基質(zhì)，所起的作用除了增稠之外，還具有乳化、粘和及緩釋作用。使用卡波姆940作為本凝膠劑的基質(zhì)的原因有(1)卡波姆具有較強(qiáng)的吸濕性，對(duì)皮膚和粘膜無刺激性，皮膚耦合效果好，涂于皮膚后形成透明薄膜，可用水沖洗，耐寒耐熱性好，因此，具有無油膩感、清爽感、易清洗、效果好的優(yōu)點(diǎn)。(2)皮膚表面附著性強(qiáng)，涂展性好，延長了藥物在皮膚表面的滯留時(shí)間，增強(qiáng)了藥物的作用，有利于藥效的發(fā)揮。(3)卡波姆有水溶性的特點(diǎn)，釋藥快，作用迅速，這一點(diǎn)對(duì)過敏性疾病的治療尤為有利，可以迅速緩解患者病痛。(4)因有強(qiáng)吸濕性，又可吸收組織滲出液，有利分泌物的排除。(5)涂布后不較好的成膜性，容易在病變部位形成保護(hù)層，具有不定期抗?jié)B出能力的同時(shí)，減少了外界對(duì)病變部位的不良刺激。(6)有良好的粘度，穩(wěn)定性強(qiáng)，安全無毒。
三乙醇胺在發(fā)明的凝膠劑中除了起中和作用外，還有增稠、增粘、乳化的作用，與三乙醇胺作用類似的還有氫氧化鈉，但強(qiáng)堿會(huì)使凝膠粘度下降，采用三乙醇胺作中和劑，既保證了卡波姆的粘稠度和藥物穩(wěn)定性，又可減少制對(duì)粘膜及皮膚的刺激性，所以本發(fā)明優(yōu)選三乙醇胺。
本發(fā)明的凝膠劑中各成分組合在一起的作用機(jī)理，除上面提到的內(nèi)容以外，還具有以下特點(diǎn)(1)甘油可促進(jìn)卡波姆浸潤溶脹，先將甘油與卡波姆共研，可防止卡波姆表面凝膠化，有利于乳化，從而使基質(zhì)無結(jié)塊，稠度合適，更加細(xì)膩，富有光澤。(2)本品為水溶性凝膠，使用甘油，可保住水份，具有保濕作用。(3)卡波姆本身潤滑性差，加入適當(dāng)?shù)母视停稍黾踊|(zhì)的潤滑性。(4)卡波姆940丙烯酸與聚烷基季戊四醇交聯(lián)的高分子聚合物，其分子結(jié)構(gòu)中的羧酸基團(tuán)使其水分散液呈酸性，粘性較低，須用堿性物質(zhì)(本發(fā)明選用三乙醇胺)中和，調(diào)節(jié)其酸度，當(dāng)用堿中和時(shí)，隨大分子逐漸溶解，粘度也逐漸上升，在低濃度時(shí)形成澄明溶液，在濃度較大時(shí)形成半透明狀的凝膠。在pH為5～11時(shí)有最大的粘度和稠度。本發(fā)明采用三乙醇胺與PBS共同調(diào)節(jié)其pH在6～7之間，使之有良好的粘度與穩(wěn)定性。(5)選用三乙醇胺有機(jī)極性物，形成的凝膠，使基質(zhì)外觀良好。
復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠采用了高分子成膠材料，與傳統(tǒng)的軟膏相比，具有很大優(yōu)勢(shì)，首先物理穩(wěn)定性好，軟膏基質(zhì)對(duì)pH要求苛刻，對(duì)藥物很不穩(wěn)定，易出現(xiàn)發(fā)泡、分層等現(xiàn)象，有效期短。而復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠外觀透明，均勻，物理穩(wěn)定性好。其次與皮膚親和性好，穿透能力強(qiáng)，使療效增強(qiáng)。第三使用舒適，軟膏基質(zhì)會(huì)使病人感覺油膩而不舒服；而用凝膠劑易涂展和洗除，無油膩感，不妨礙皮膚正常功能，感覺比較舒適。
本發(fā)明研究開發(fā)的鹽酸西替利嗪凝膠劑作為涂抹外用制劑，用于季節(jié)性或常年性過敏性皮炎及蕁麻疹。該制劑療效十分確切，使用方法簡便，只要將藥物涂敷患處，一日2次，藥物就可通過患處皮膚直接吸收，迅速起效，解除患者痛苦，其療效相當(dāng)于鹽酸西替利嗪口服制劑，卻又避免了藥物口服的一些缺點(diǎn)，如藥物口服后必須經(jīng)胃腸吸收入血后方能起效，既延緩起效時(shí)間，同時(shí)又在吸收過程中因首過效應(yīng)降低藥效，因口服為全身用藥，劑量必須達(dá)到一定量才能起效，但劑量大必然對(duì)肝、腎造成負(fù)擔(dān)，引起藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。鹽酸西替利嗪凝膠劑采用了高分子成膠材料，具有以下優(yōu)勢(shì)(1)物理穩(wěn)定性好鹽酸西替利嗪凝膠外觀透明，均勻，物理穩(wěn)定性好，基質(zhì)對(duì)藥物很穩(wěn)定，不易出現(xiàn)發(fā)泡、分層等現(xiàn)象，有效期長，可達(dá)兩年。
(2)與皮膚親和性好，穿透能力強(qiáng)，使療效增強(qiáng)。
(3)使用舒適一般的軟膏基質(zhì)會(huì)使病人感覺油膩而不舒服；而用凝膠劑會(huì)感覺比較舒服，會(huì)有干爽的感覺。
參照國外相關(guān)制劑產(chǎn)品，本發(fā)明的產(chǎn)品具有易涂展和洗除、無油膩感、不妨礙皮膚正常功能、便于攜帶等特點(diǎn)，開發(fā)本品將有很好的前景，會(huì)帶來較好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
具體實(shí)施例方式
具體實(shí)施例方式
一本實(shí)施方式的復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠劑由下述成分制成每1000g凝膠劑中含有100.0g鹽酸西替利嗪、0.5～2g莫匹羅星、5.0～10.0g基質(zhì)、60～100ml甘油或丙二醇、5.0～10.0g三乙醇胺，加入適量磷酸-磷酸鹽緩沖溶液，調(diào)節(jié)pH值為6～7，蒸餾水加至1000g。本實(shí)施方式中所述基質(zhì)為卡波姆940、羥甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙酸鈉(SDB-L-400)、甘油明膠、淀粉甘油或海藻酸鈉等，其中優(yōu)選卡波姆940。本實(shí)施方式中的PBS為磷酸-磷酸鹽緩沖溶液的簡稱。PBS根據(jù)其中的成分比例不同而有所不同，本實(shí)施方式的配制16gNaCl、5.65gNa2HPO4·12H2O、0.4gKH2PO4、0.4g KCl，加蒸餾水至1000ml制成pH＝7.0的緩沖液待用(4℃冰箱)。
目前常用的凝膠基質(zhì)有卡波姆、羥甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)等等，其中以卡波姆最為常見。這些基質(zhì)均無毒，對(duì)皮膚和粘膜無刺激性；除PVP外，均具有不為微生物破壞和不滋長霉菌的特點(diǎn)?？ú窞橐活惐┧崤c聚烷基季戊四醇交聯(lián)的高分子聚合物，化學(xué)名為Carboxypolymethylene，Carboxyvinyl Polymer，已收載入23版美國藥典，目前在國外已廣泛應(yīng)用于藥品和化妝品的研制生產(chǎn)，是一種多用途的高分子材料和具有前景的藥用輔料?？ú烦泻芎玫恼澈闲酝猓€具有良好的乳化性、助懸性和成膜性。國產(chǎn)卡波姆分低、中、高三種粘度，分別相當(dāng)于CP-941、CP-934、CP-940等國外產(chǎn)品，其中CP-934(聚羧乙烯)是當(dāng)今公認(rèn)可作內(nèi)服用的藥品級(jí)樹脂。CMC-Na是一種具有粘合、助懸、增稠、乳化、緩釋作用的纖維素衍生物，在半固體制劑中用作凝膠基質(zhì)；在pH＝7左右保護(hù)膠體性最佳；對(duì)熱較穩(wěn)定，但在20℃以下粘度迅速上升，45℃左右則變化緩慢，80℃以上較長時(shí)間加熱可使膠體變性而使粘度顯著下降。本類基質(zhì)涂布于皮膚時(shí)，較易失水，干燥而有不適感，常需加入約10～15％的甘油調(diào)節(jié)。制的基質(zhì)中需加和防腐劑，也不宜與陽離藥物配伍，否則會(huì)與之形成不溶性沉淀物，從而影響防腐效果或藥效，對(duì)基質(zhì)稠度也會(huì)有影響。PVA水溶液對(duì)眼組織為一良好濕潤劑，作為凝膠基質(zhì)，可增加粘度，延長藥液與粘膜的接觸時(shí)間，使藥物吸收增加，提高生物利用度，但PVA用前需經(jīng)精制，以減少所含雜質(zhì)對(duì)粘膜的刺激性，并可提高制劑的澄明度。而PVP在常溫下穩(wěn)定，加熱到150℃變色，且容易生霉，應(yīng)用時(shí)需加防腐劑。其它的親水凝膠或水溶性基質(zhì)還有交聯(lián)型聚丙酸鈉(SDB-L-400)、甘油明膠、淀粉甘油、海藻酸鈉等，但由于涂布、釋藥等性能上不如卡波姆，因此本發(fā)明優(yōu)選卡波姆940。
甘油在發(fā)明的凝膠劑中起到潤濕與保濕的作用，與之類似還有丙二醇。在凝膠劑中加入甘油的原因有甘油為極性溶劑，為無色粘稠澄明的液體，有甜味，毒性小，能與水任意比互溶，對(duì)皮膚有保濕、滋潤、延長藥物局部藥效等作用；且對(duì)藥物的刺激性有緩和作用；甘油既可保濕又可使凝膠更細(xì)膩更均勻，同時(shí)增加凝膠的透明度；甘油可增加凝膠劑的穩(wěn)定性，克服金屬離子對(duì)荷電羧基的掩蔽效應(yīng)。
具體實(shí)施例方式
二本實(shí)施方式的復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠劑由下述成分制成每1000g凝膠劑中含有100.0g鹽酸西替利嗪、1g莫匹羅星、7.5g基質(zhì)、60ml甘油或丙二醇、7.5g三乙醇胺，加入適量PBS，調(diào)節(jié)pH值為6～7，蒸餾水加至1000g。
具體實(shí)施例方式
三本實(shí)施方式的復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠劑由下述成分制成每1000g凝膠劑中含有100.0g鹽酸西替利嗪、0.5g莫匹羅星、10.0g基質(zhì)、100ml甘油或丙二醇、10.0g三乙醇胺，加入適量PBS，調(diào)節(jié)pH值為6～7，蒸餾水加至1000g。
具體實(shí)施例方式
四本實(shí)施方式的復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠劑由下述成分制成每1000g凝膠劑中含有100.0g鹽酸西替利嗪、2g莫匹羅星、5.0g基質(zhì)、80ml甘油或丙二醇、5.0g三乙醇胺，加入適量PBS，調(diào)節(jié)pH值為6～7，蒸餾水加至1000g。
具體實(shí)施例方式
五本實(shí)施方式將對(duì)復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠劑進(jìn)行詳細(xì)介紹。
一、成分它由下述成分制成100.0g鹽酸西替利嗪、1.5g莫匹羅星、5.0g卡波姆940、80ml甘油、5.0g三乙醇胺、PBS適量，蒸餾水加至1000g。
二、制備方法將鹽酸西替利嗪、三乙醇胺加入少量水中，加熱到50℃左右攪拌溶化；將卡波姆940加入甘油中，攪拌均勻。再將兩種溶液攪拌混合均勻，加入蒸餾水至1000ml，用適量PBS調(diào)節(jié)pH值至6～7，即可。
三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本品含鹽酸西替利嗪(C21H25ClN2O3·2HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的90～110％。
本品為微黃色粘稠狀液體。
參照鹽酸西替利嗪片部頒標(biāo)準(zhǔn)WS-090(X-080)-2000項(xiàng)下的鑒別方法，該產(chǎn)品的鑒別方法如下(1)取本品適量(約相當(dāng)于鹽酸西替利嗪10mg)，加甲醇適量，振搖使鹽酸西替利嗪溶解并稀釋至100ml，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取鹽酸西替利嗪對(duì)照品適量，加甲醇制成每1ml中含0.10mg的溶液，作為對(duì)照品溶液，照薄層色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以二氯甲烷-甲醇-濃氨溶液(4∶1∶0.2)為展開劑，展開后，晾干，置碘蒸氣中顯色后，立即檢視，供試品溶液所顯主斑點(diǎn)的顏色和位置應(yīng)與對(duì)照品溶液的主斑點(diǎn)相同。
(2)取含量測(cè)定項(xiàng)下的溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)測(cè)定，在231nm的波長處有最大吸收，在218nm的波長處有最小吸收。
(3)本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)(中國藥典2000年版二部附錄III)。
應(yīng)符合《中國藥典》2000年版二部附錄IU凝膠劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定。
取本品適量(約相當(dāng)于鹽酸西替利嗪10mg)，精密稱定，置50ml量瓶中，加鹽酸溶液(9→1000)使溶解并稀釋至刻度，搖勻，過濾，取續(xù)濾液5ml于50ml量瓶中，加鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻。照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)，在231nm的波長處測(cè)定吸收度；另精密稱取經(jīng)105℃干燥至恒重的鹽酸西替利嗪對(duì)照品10mg，同法測(cè)定吸收度，計(jì)算，即得。
四、主要藥效學(xué)研究1、抗過敏作用用昆明種小白鼠按皮膚涂抹法，對(duì)鹽酸西替利嗪凝膠劑的三個(gè)劑量(5％、10％、20％)和鹽酸氯環(huán)利嗪乳膏(10％)進(jìn)行比較，計(jì)算單位時(shí)間內(nèi)血清中碳粒清除速度。
結(jié)果表明鹽酸西替利嗪凝膠劑能夠明顯增加血清中異物清除率值，亦有同樣的作用。鹽酸西替利嗪凝膠劑的三個(gè)劑量(5％、10％、20％)均有顯著性差異，并隨著劑量增加而作用增強(qiáng)。
2、抗炎作用昆明種小白鼠于實(shí)驗(yàn)當(dāng)日各組動(dòng)物耳部涂藥一次，對(duì)照組涂以相同量蒸餾水0.05ml/20g。1小時(shí)后各組以蒸餾水洗去藥液，用干棉球擦凈。給小鼠右耳涂以二甲苯0.05ml/只。左耳作對(duì)照，15分鐘后處死動(dòng)物，用直徑6mm的打孔器將雙耳同部位等面積切下，以左、右耳片重量之差為腫脹程度。計(jì)算各組腫脹度，求出腫脹抑制率(％)。
結(jié)果表明鹽酸西替利嗪凝膠劑的三個(gè)劑量(5％、10％、20％)有明顯抑制小鼠耳廓腫脹的作用，抑制率分別為85.7％、78.6％、67.4％；鹽酸氯環(huán)利嗪乳膏亦有同樣的作用，抑制率為68.2％。
3、止癢實(shí)驗(yàn)將豚鼠于實(shí)驗(yàn)前一日，給各組豚鼠右后足背剃毛，涂藥一次。實(shí)驗(yàn)當(dāng)日，用粗砂紙擦傷右后足背剃毛處，面積1平方厘米，局部再涂藥一次，對(duì)照組給予等量蒸餾水。末次涂藥后10分鐘，開始在創(chuàng)面處滴0.01％磷酸組織胺0.05ml/只，此后每隔3分鐘按0.01％、0.02％、0.03％、0.04％……遞增濃度，每次均為0.05ml/只。直致出現(xiàn)豚鼠回頭舔右后足，以最后出現(xiàn)豚鼠回頭舔右后足時(shí)所給予的磷酸組織胺總量為致癢閾。記錄并比較各組的致癢閾。
結(jié)果表明，鹽酸西替利嗪凝膠劑大劑量組有明顯提高豚鼠致癢閾的作用，致癢閾為496.7±81.2μg，與對(duì)照組比較有非常顯著性差異(P＜0.01)，小劑量組亦有一定的提高致癢閾的作用。鹽酸氯環(huán)利嗪乳膏組致癢閾為432.5±36.4μg，與對(duì)照組比較P＜0.01。
4、免疫實(shí)驗(yàn)昆明種小白鼠每日灌胃給藥0.2ml/只，對(duì)照組給以等量的蒸餾水，連續(xù)5天，于給藥第一天同時(shí)腹腔注射羊紅細(xì)胞進(jìn)行免疫。實(shí)驗(yàn)第6天從小鼠眼底靜脈叢取血，分離血清，用生理鹽水將血清倍比稀釋，將不同稀釋濃度的血清分別置于微量血凝實(shí)驗(yàn)板內(nèi)，每孔25μl，再加入制備好的0.5％羊紅細(xì)胞懸液25μl/孔混勻，裝入濕潤的平盤內(nèi)加蓋，置于37℃恒溫箱里，孵育3小時(shí)，觀察凝集程度，分五級(jí)(0～4)，計(jì)算抗體積數(shù)，結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。按下式計(jì)算抗體積數(shù)抗體積數(shù)∑＝S1+2S2+3S3……NSn。
結(jié)果表明，鹽酸西替利嗪凝膠劑兩劑量組對(duì)以血清凝集素指標(biāo)的體液免疫有非常明顯的增強(qiáng)作用。
五、急性毒性試驗(yàn)研究按綜合法計(jì)算小鼠灌胃LD50＝178.8±37.7mg/kg(b＝4.32)；小鼠腹腔注射的LD50＝91.6±27.2mg/kg(b＝6.24)。
六、長期毒性實(shí)驗(yàn)研究大鼠按0.10g、0.05g劑量皮膚給藥(相當(dāng)于0.245g/只、0.1225g/只)，連續(xù)30日，鹽酸西替利嗪凝膠劑高、低劑量組動(dòng)物的一般狀態(tài)、行為活動(dòng)及飲食與對(duì)照組無明顯差別；體重增長與對(duì)照組比較無差別；血液學(xué)及肝、腎功能化驗(yàn)檢查、臟器系數(shù)與對(duì)照組比較無明顯差別。實(shí)驗(yàn)期間動(dòng)物沒有出現(xiàn)明顯毒性表現(xiàn)，表明長期使用鹽酸西替利嗪凝膠劑是安全的。
七、急性刺激性實(shí)驗(yàn)研究1、對(duì)完整皮膚的急性刺激實(shí)驗(yàn)選取健康2.0kg家兔9只，雌雄兼用，隨機(jī)分為高、中、低劑量3組。結(jié)果均無刺激反應(yīng)，這說明鹽酸西替利嗪凝膠對(duì)動(dòng)物完好皮膚無刺激作用。
2、對(duì)破損皮膚的急性刺激作用取健康2.0kg家兔9只，雌雄兼用，隨機(jī)分成高、中、低劑量3組，于家兔左、右背各剪一塊6cm2的光滑無毛區(qū)。于左、右背無毛區(qū)內(nèi)用大頭針將皮膚劃成“#”形擦傷口，涂抹本品觀察。觀察結(jié)果表明，鹽酸西替利嗪凝膠對(duì)破損皮膚有極輕微的刺激作用。
權(quán)利要求
1.復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠劑，其特征在于它由下述成分制成每1000g凝膠劑中含有100.0g鹽酸西替利嗪、0.5～2g莫匹羅星、5.0～10.0g基質(zhì)、60～100ml甘油或丙二醇、5.0～10.0g三乙醇胺，加入適量磷酸-磷酸鹽緩沖溶液，調(diào)節(jié)pH值為6～7，蒸餾水加至1000g。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠劑，其特征在于它由下述成分制成每1000g凝膠劑中含有100.0g鹽酸西替利嗪、1g莫匹羅星、7.5g基質(zhì)、60ml甘油或丙二醇、7.5g三乙醇胺，加入適量磷酸-磷酸鹽緩沖溶液，調(diào)節(jié)pH值為6～7，蒸餾水加至1000g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠劑，其特征在于它由下述成分制成每1000g凝膠劑中含有100.0g鹽酸西替利嗪、0.5g莫匹羅星、10.0g基質(zhì)、100ml甘油或丙二醇、10.0g三乙醇胺，加入適量磷酸-磷酸鹽緩沖溶液，調(diào)節(jié)pH值為6～7，蒸餾水加至1000g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠劑，其特征在于它由下述成分制成每1000g凝膠劑中含有100.0g鹽酸西替利嗪、2g莫匹羅星、5.0g基質(zhì)、80ml甘油或丙二醇、5.0g三乙醇胺，加入適量磷酸-磷酸鹽緩沖溶液，調(diào)節(jié)pH值為6～7，蒸餾水加至1000g。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠劑，其特征在于所述基質(zhì)為卡波姆940、羥甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙酸鈉、甘油明膠、淀粉甘油或海藻酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠劑，其特征在于所述基質(zhì)為卡波姆940。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠劑，其特征在于磷酸-磷酸鹽緩沖溶液由下述成分制成16g NaCl、5.65g Na2HPO4·12H2O、0.4gKH2PO4、0.4g KCl，加蒸餾水至1000ml制成pH＝7.0的緩沖液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠劑，其特征在于它由下述成分制成每1000g凝膠劑中含有100.0g鹽酸西替利嗪、1.5g莫匹羅星、5.0g卡波姆940、80ml甘油、5.0g三乙醇胺，加入適量磷酸-磷酸鹽緩沖溶液，調(diào)節(jié)pH值為6～7，蒸餾水加至1000g。
全文摘要
復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠劑，它屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。針對(duì)上述鹽酸西替利嗪外用制劑不具有殺菌或抑菌作用的弊端，本發(fā)明的復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠劑由下述成分制成每1000g凝膠劑中含有100.0g鹽酸西替利嗪、0.5～2g莫匹羅星、5.0～10.0g基質(zhì)、60～100ml甘油或丙二醇、5.0～10.0g三乙醇胺，加入適量PBS，調(diào)節(jié)pH值為6～7，蒸餾水加至1000g。復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠為含10％西替利嗪的凝膠劑，經(jīng)臨床證實(shí)具有良好的抗過敏作用，無全身副反應(yīng)且耐受性好，具有良好的臨床應(yīng)用前景。復(fù)方鹽酸西替利嗪凝膠采用了高分子成膠材料，外觀透明，均勻，物理穩(wěn)定性好；與皮膚親和性好，穿透能力強(qiáng)，使療效增強(qiáng)；凝膠劑易涂展和洗除，無油膩感，不妨礙皮膚正常功能，感覺比較舒適。
文檔編號(hào)A61P37/08GK1762360SQ20051001038
公開日2006年4月26日 申請(qǐng)日期2005年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月28日
發(fā)明者馬滿玲 申請(qǐng)人:哈爾濱醫(yī)科大學(xué)