專利名稱：治療精神性藥物濫用脫癮性腦綜合征的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥理學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，并提供用4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶治療戒煙、煙堿脫癮性腦綜合征(with-drawal)、類鴉片脫癮性腦綜合征、乙醇脫癮性腦綜合征及其結(jié)合癥狀并減輕對煙草產(chǎn)品、煙堿、類鴉片、乙醇及其結(jié)合的嗜欲的方法。
眾所周知長期使用煙堿、類鴉片、乙醇或?qū)⑵浜嫌脮a(chǎn)生耐受性，并且最終會產(chǎn)生依賴性。盡管使用煙草、類鴉片和乙醇的有害結(jié)果人人皆知，但它們的使用在許多國家中還是極其廣泛的。
許多經(jīng)常使用煙草產(chǎn)品的人想要戒掉，可是不能做到，因為他們對煙草、煙堿的產(chǎn)生依賴性的成分--影響精神行為藥(psychoactivedrug)有癮，Benowitz，N.Eng.J.Med.，31920，1318-1330(1988)。
Benowitz指出煙堿還可能是許多疾病包括癌癥、心臟病、呼吸系統(tǒng)疾病和其它病癥的原因之一，使用煙草對于這些病特別是心臟病是個危險的因素。煙堿存在于吸食或咀嚼的香煙和其它煙草制品中。這些煙草制品是成癮性的，并與心、肺疾病和其它嚴(yán)重的病癥有關(guān)。
現(xiàn)已發(fā)起了反對使用煙草的激烈運(yùn)動，但停止使用煙草會帶來許多令人不愉快的脫癮癥狀(withdrawal symptoms)已是人們的常識，所述脫癮癥狀包括興奮增盛、焦慮、不安靜、注意力不集中、頭昏眼花、失眠、震顫、饑餓感增強(qiáng)和體重增加，當(dāng)然包括對煙草還十分渴求。
據(jù)報導(dǎo)一些藥物可用于治療煙堿依賴性，包括可樂定，α2-腎上腺素能激動劑和阿普唑侖，苯并二氮雜激動劑。受體拮抗劑例如美加明也已使用。一些苯并二氮雜精神治療藥據(jù)述在戒煙草中有些用，但未廣泛使用。一些具有5-羥色胺作用的藥物據(jù)述已用作抗吸煙助劑(anti-smoking aids)，尤其包括丁螺旋酮，已由West等人報導(dǎo)作為試圖停止使用煙草的人們的有前途的助劑，Psychopharmacology 10491-96(1991)。
Benowitz報導(dǎo)迄今最有效的治療方法是煙堿替代治療法(nicotinesubstitution therapy)，使用煙堿膠(nicotine gum)或提供煙堿的經(jīng)皮吸收的斑貼緩慢戒掉癮君子對煙堿和使用含煙堿的煙草制品的的癖嗜。令人遺憾的是，煙堿替代治療法涉及使用煙草的影響精神行為的成分。煙堿替代必須被逐漸減少，常常導(dǎo)致煙堿脫癮性腦綜合征，隨后舊病復(fù)發(fā)，又使用煙草制品。煙堿替代當(dāng)與改變癮癖的心理治療(Habit-modifying psychological treatment)和訓(xùn)練相結(jié)合時一般被認(rèn)為是最有效的。需要一種具有想要的副作用以減輕煙堿脫癮癥狀包括對煙堿的長期渴求的治療法。
類鴉片是人們熟知的在使用時能產(chǎn)生耐受性和依賴性的影響精神行為藥。藥物濫用和特別是類鴉片的依賴性受到國際社會的關(guān)注。停止使用類鴉片的脫癮癥狀在強(qiáng)度方面變化很大，取決于多種因素包括所用類鴉片的劑量、對CNS連續(xù)發(fā)揮類鴉片作用的程度、長期使用的時間和類鴉片從受體去除的速率。這些脫癮癥狀包括渴求滿足，焦慮，煩躁不安，呵欠，出汗，流淚，鼻溢，不安寧和時醒時睡，興奮增盛，瞳孔擴(kuò)大，骨、背和肌肉疼痛，豎毛，忽冷忽熱，惡心，嘔吐，腹瀉，體重減輕，發(fā)燒，血壓升高，脈搏率和呼吸節(jié)律加快，肌肉顫搐和下肢反沖運(yùn)動(kicking movement)。
盡管口服的類鴉片相對無毒，但長期使用會導(dǎo)致不嚴(yán)重的內(nèi)分泌異常、便秘和一些睡眠障礙。然而由于超劑量、藥物所致感染、自殺和他殺，類鴉片癖嗜者的概率壽命大大縮短。
與注射類鴉片相關(guān)的并發(fā)癥包括CNS的各種病理學(xué)改變其中包括蒼白球的變性改變、脊髓灰質(zhì)壞死、橫貫性脊髓炎、弱視、神經(jīng)叢炎、外周神經(jīng)病、帕金森綜合征、智力減退、性格改變和肌肉和外周神經(jīng)的病理學(xué)改變。皮膚和系統(tǒng)性器官的感染也十分普遍，包括鏈球菌性肺炎、結(jié)核、心內(nèi)膜炎、敗血病、病毒性肝炎、人類免疫缺陷病毒(HIV)、瘧疾、破傷風(fēng)和骨髓炎。
用于治療類鴉片依賴性的藥物包括美沙酮，它是一種類鴉片，和類鴉片的拮抗劑，主要是納洛酮和環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮?？蓸范ū蛔C明能夠抑制一些類鴉片脫癮性腦綜合征的癥狀，但具有低血壓和鎮(zhèn)靜作用的副作用，而且可能是相當(dāng)強(qiáng)的。改變癮癖的心理治療和訓(xùn)練常常是與藥物合用的輔助治療。需要一種具有更合乎需要的副作用以減輕類鴉片脫癮癥狀的治療法。
乙醇可能是在大多數(shù)培養(yǎng)法中最常用的抑制劑，并且可能是發(fā)病率和死亡率的主要成因。反復(fù)攝入大量的乙醇可能影響身體的幾乎每一個器官系統(tǒng)，特別是胃腸道、心血管系統(tǒng)和中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。胃腸道的影響包括胃炎，胃潰瘍，十二指腸潰瘍，肝硬變和胰腺炎。此外，還增加了食管、胃和胃腸道的其它部分的癌癥的發(fā)生率。心血管的影響包括高血壓，心肌病和其它肌病，甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水平顯著增高。這些心血管的影響是心臟病危險顯著增加的原因之一。外周神經(jīng)病可以表現(xiàn)為肌無力，parathesias和外周感覺減弱。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響包括認(rèn)知短缺，嚴(yán)重的記憶損害，小腦中變性改變，和對新記憶編碼的能力受到嚴(yán)重?fù)p害的乙醇所致持久性遺忘癥。一般來講，這些影響與維生素缺乏特別是B族維生素缺乏有關(guān)。
具有乙醇依賴性的個體表現(xiàn)出的各種癥狀和身體變化包括消化不良，惡心，發(fā)腫，食道靜脈曲張，痔，震顫，步態(tài)不穩(wěn)，失眠，勃起機(jī)能障礙，睪丸減小，由睪酮水平降低引起的女性化結(jié)果，自然流產(chǎn)和胎兒乙醇綜合征。與乙醇停用或戒除相關(guān)的癥狀包括惡心，嘔吐，胃炎，嘔血(hematemises)，口干，面容浮腫有疙瘩和外周性水腫。
乙醇脫癮癥狀和病癥的一般可接受的治療由給與溫和的安定藥例如chloridiazepoxide來實現(xiàn)。通常還使用維生素，特別是B族維生素。還可任選地使用硫酸鎂和/或葡萄糖。惡心、嘔吐和腹瀉由主治醫(yī)師自行對癥治療。雙硫醒也可以使用以幫助戒酒得以保持。若在服用雙硫醒時攝入乙醇，則乙醛累積產(chǎn)生惡心和低血壓。需要一種具有更合乎需要的副作用以有效地減輕由乙醇戒除所致的癥狀和病癥的治療法。
在藥物濫用脫癮性腦綜合征治療法中無疑需要一種藥物以減輕脫癮癥狀和病癥，所述藥物本身不是諸如煙堿和美沙酮之類的致癮藥，諸如納洛酮和環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮之類的能導(dǎo)致或加劇脫癮癥狀和病癥的受體拮抗劑，或能導(dǎo)致或加劇脫癮癥狀和病癥的酶抑制劑；并具有可接受的副作用。
令人驚異的是，本申請人發(fā)現(xiàn)4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶可用于治療由于停止使用或戒除煙堿和煙草制品、類鴉片或乙醇及其結(jié)合所產(chǎn)生的癥狀和病癥。
本發(fā)明提供用于抑制由于停止使用或戒除煙草、煙堿、類鴉片、乙醇或其結(jié)合所產(chǎn)生的一種或多種癥狀和病癥的方法，包括給與需要這樣的治療的哺乳動物有效量的4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供幫助使用煙草、煙堿、類鴉片、乙醇或?qū)⑵浜嫌玫牟溉閯游锝涞艋驕p少所述物質(zhì)的使用的方法以及防治已停止或減少使用煙草、煙堿、類鴉片、乙醇或其結(jié)合的哺乳動物再重新使用這些物質(zhì)的方法，所述方法包括給與這樣的哺乳動物有效量的4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶或其藥學(xué)上可接受的鹽。
物質(zhì)(煙堿、類鴉片和乙醇)依賴是一組表明連續(xù)使用該物質(zhì)的認(rèn)知的、行為的和生理的癥狀而不管顯著的物質(zhì)相關(guān)問題。反復(fù)自用導(dǎo)致耐受性、脫癮性腦綜合征和強(qiáng)迫性攝取物質(zhì)行為的范型。
耐受性是為達(dá)到期望的效果需要顯著增加所述物質(zhì)的量或者繼續(xù)使用相同量的該物質(zhì)而效果會顯著降低的現(xiàn)象。
一般來講，脫癮性腦綜合征是一種具有生理的和認(rèn)知的成分的行為改變，發(fā)生在所述物質(zhì)在連續(xù)長期大量使用該物質(zhì)的個體的血液或組織中的濃度降低時。出現(xiàn)脫癮癥狀后，個體很可能會攝取該物質(zhì)以減輕或消除這些癥狀。
化合物4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶(moxoni-dine)是已知的，見述于美國專利第4323570號，本文參考引用其全部內(nèi)容。
本文中所用的術(shù)語“哺乳動物”是指高等脊椎動物的哺乳綱，包括但不限于人。本文所用的術(shù)語“治療”包括治療和預(yù)防各種癥狀和所說的病癥和改善或消除已出現(xiàn)的病癥。
本文所用的術(shù)語“類鴉片”是指任何天然的類鴉片(鴉片制劑)，半合成的和全合成的能與一種或多種類鴉片受體亞型結(jié)合并產(chǎn)生激動劑作用的外源性物質(zhì)。三種已知的類鴉片受體亞型包括μ、κ和δ。類鴉片的實例包括鴉片，嗎啡，海洛因，可待因，鎮(zhèn)痛新，叔丁啡，度冷丁，布托啡諾，feutanyl，納布啡，氫嗎啡酮，14-羥基二氫可待因酮，羥嗎啡酮和美沙酮。
本文所用的術(shù)語“脫癮性腦綜合征”或“停止和脫癮性腦綜合征(cessation and withdrawal)”應(yīng)指由下述情況導(dǎo)致的癥狀和病癥減少或停止使用煙草制品，減少或停止使用煙堿，減少或停止注射或口服使用一種或多種類鴉片，減少或停止使用乙醇，和減少或停止它們的兩種或更多種的任何合用。這種煙堿、類鴉片和乙醇脫癮癥狀和病癥的特征在DSM-IV，Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，第4版(1994)中均有記述。DSM-IV是由美國精神病學(xué)協(xié)會(the American Psychiatric Association)的命名和統(tǒng)計特別工作組制定的，并提供清晰的診斷類型的說明。專業(yè)人員將能了解用于病理心理病癥的另外的命名、疾病分類學(xué)和分類體系，和這些體系引伸出醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步。
在DSM-IV中提出的物質(zhì)依賴的判定標(biāo)準(zhǔn)是導(dǎo)致臨床上顯著的損害或痛苦的物質(zhì)使用的范型，表現(xiàn)為在相同的十二個月內(nèi)的任何時間發(fā)生的選自下列一組的至少三種情況(1)如下面所定義的耐受性或者(a)需要顯著增加量的所述物質(zhì)來獲得期望的作用；或者(b)繼續(xù)使用相同量的所述物質(zhì)而作用顯著降低；(2)如下面所說的脫癮性腦綜合征或者(a)對于特定的物質(zhì)的特征性的脫癮癥狀；或者(b)攝取相同的或者是密切相關(guān)的物質(zhì)來減輕或消除脫癮癥狀；(3)常常以較大量或者在比預(yù)計要長的時間內(nèi)攝取所述物質(zhì)；(4)持久性需要或者戒掉或控制物質(zhì)使用的努力不成功；(5)大量的時間花費(fèi)在獲得所述物質(zhì)、使用所述物質(zhì)或從其影響下恢復(fù)過來的活動中；(6)由于物質(zhì)的使用而放棄或減少重要的社會活動、職業(yè)活動或娛樂活動；和(7)盡管知道具有可能是由所述物質(zhì)引起或加劇的持久性的或經(jīng)常性的身體或心理方面的問題，仍繼續(xù)所述物質(zhì)的使用。
物質(zhì)依賴可以是生理性依賴，這是存在耐受性或脫癮性腦綜合征的根據(jù)，或者不是生理性依賴，即不存在耐受性或脫癮性腦綜合征的跡象。
緩解的情況有四種。這些緩解的類型基于停止依賴所持續(xù)的時間的間隔和是否繼續(xù)存在一種或多種包括在所述物質(zhì)依賴的判定標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)的癥狀。
當(dāng)持續(xù)至少一個月但少于十二個月的時間中無依賴性的癥狀出現(xiàn)時，使用修飾詞“早期完全緩解”。
當(dāng)持續(xù)至少一個月但少于十二個月的時間中出現(xiàn)一種或多種依賴性的癥狀但未出現(xiàn)依賴性的全部判定標(biāo)準(zhǔn)時，使用修飾詞“早期部分緩解”。
當(dāng)在十二個月或更長的一段時間中的任何時間均無依賴性的癥狀出現(xiàn)時，使用術(shù)語“持久性完全緩解”。
當(dāng)在十二個月或更長的一段時間中出現(xiàn)一種或多種依賴性癥狀時，使用術(shù)語“持久性部分緩解”。
若受治療者接受規(guī)定的激動劑藥療法并且至少在過去的這個月對于這種藥療法未出現(xiàn)依賴性癥狀，則使用修飾詞“用激動劑治療”。這也適用于用部分激動劑治療依賴性的癥狀。
若受治療者處于接近精神性藥物濫用的機(jī)會受到限制的環(huán)境中并且至少在過去的這個月未出現(xiàn)依賴性癥狀，則使用術(shù)語“在受控制的環(huán)境中”。
就物質(zhì)脫癮性腦綜合征而言，基本的特征是出現(xiàn)物質(zhì)特異性行為改變(substance-specific behavioral change)，伴隨生理的和認(rèn)知的改變，這是由于停止或減少大量且長期使用的物質(zhì)的使用所致。物質(zhì)特異性癥狀產(chǎn)生臨床上顯著的痛苦或在社會活動、職業(yè)活動或其它重要領(lǐng)域的活動中的損害。這些癥狀不是由于普通的內(nèi)科病癥，并且更不是由于另一種精神病。脫癮性腦綜合征通常與物質(zhì)依賴相聯(lián)系，但并非必然。具有脫癮性腦綜合征的個體渴望重新使用該物質(zhì)來減輕這些癥狀。當(dāng)所述物質(zhì)的劑量減少或停止使用該物質(zhì)時產(chǎn)生脫癮性腦綜合征。
因此，“停止和脫癮性腦綜合征”將包括但不限于DSM-IV中的特有的下列病癥煙堿脫癮性腦綜合征；非另作規(guī)定的煙堿相關(guān)疾?。话栌猩硇砸蕾嚨臒焿A依賴；無生理性依賴的煙堿依賴；早期全部緩解的煙堿依賴；早期部分緩解的煙堿依賴；持久性全部緩解的煙堿依賴；持久性部分緩解的煙堿依賴；用激動劑治療的煙堿依賴；類鴉片脫癮性腦綜合征；非另作規(guī)定的類鴉片相關(guān)疾病；拌有生理性依賴的類鴉片依賴；無生理性依賴的類鴉片依賴；早期全部緩解的類鴉片依賴；早期部分緩解的類鴉片依賴；持久性全部緩解的類鴉片依賴；持久性部分緩解的類鴉片依賴；用激動劑治療的類鴉片依賴；和在受控制的環(huán)境中的類鴉片依賴；乙醇脫癮性腦綜合征；拌有生理性依賴的乙醇依賴；無生理性依賴的乙醇依賴；早期全部緩解的乙醇脫癮性腦綜合征；早期部分緩解的乙醇脫癮性腦綜合征；持久性全部緩解的乙醇脫癮性腦綜合征；持久性部分緩解的乙醇脫癮性腦綜合征；用激動劑治療的乙醇脫癮性腦綜合征；和在受控制的環(huán)境中的乙醇脫癮性腦綜合征。
停止使用含有煙堿的煙草制品會導(dǎo)致煙堿脫癮性腦綜合征病癥發(fā)作。停止以任何形式使用煙草的個體一般會具有煙堿脫癮性腦綜合征的癥狀；所述使用煙草的形式包括抽香煙、雪茄或煙斗，或者口或鼻內(nèi)攝取煙草，或者咀嚼煙草，但不限于這些。這樣的口或鼻內(nèi)攝取煙草包括嗅和咀嚼煙草，但不限于這些。停止煙草的使用或者減少煙草的用量常常在24小時內(nèi)出現(xiàn)下列癥狀煩燥不安、心情抑郁；頭暈；失眠；興奮增盛、失意或發(fā)怒；焦慮；神經(jīng)質(zhì)震顫；注意力不易集中；不安靜；心率減慢；食欲增強(qiáng)或體重增加；和對煙草或煙堿的渴求。這些癥狀常常產(chǎn)生臨床上顯著的痛苦或在社會活動、職業(yè)活動或其它重要領(lǐng)域的活動中的損害。當(dāng)這樣的癥狀不歸因于普通的內(nèi)科病癥并且更不是由于另一種疾病所致時，本發(fā)明最適用于減輕一種或多種歸因于煙堿脫癮性腦綜合征的癥狀。
本方法還可幫助已接受煙堿替代療法替代或部分替代煙草使用的患者，因此可幫助這樣的患者減輕甚至完全消除其對所有形式的煙堿的依賴。
類鴉片的使用、一般是通過注射或經(jīng)口、通過抽吸或鼻內(nèi)吸入自用的停止或減少會導(dǎo)致特征性的類鴉片脫癮性腦綜合征病癥的出現(xiàn)。這種脫癮性腦綜合征病癥還會在使用類鴉片后由于使用類鴉片拮抗劑例如納洛酮或環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮而使得其急速發(fā)生。類鴉片脫癮癥狀的特征一般與類鴉片激動劑的作用相反。這些脫癮癥狀包括焦慮；不安靜；肌肉疼痛，常常是背痛和腿痛；對類鴉片渴求；興奮增盛和痛感增強(qiáng)；心情煩燥不安；惡心或嘔吐；流淚；鼻溢；乳頭膨脹；豎毛；出汗；腹瀉；打哈欠；發(fā)燒和失眠。當(dāng)依賴性是基于短效類鴉片例如海洛因時，脫癮癥狀在最后一次用藥的6-24小時內(nèi)出現(xiàn)，而對于長效類鴉片例如美沙酮，脫癮癥狀可能在最后一次用藥的2-4天出現(xiàn)。這些癥狀常常產(chǎn)生臨床上顯著的痛苦或在社會活動、職業(yè)活動或其它重要領(lǐng)域的活動中的損害。當(dāng)這樣的癥狀不歸因于普通的內(nèi)科病癥并且更不是由于另一種疾病所致時，本發(fā)明最適用于減輕一種或多種歸因于類鴉片脫癮性腦綜合征的癥狀。
停止或減少乙醇(含乙醇的飲料)的使用會導(dǎo)致乙醇脫癮性腦綜合征病癥的出現(xiàn)。當(dāng)乙醇在血液中的濃度在停止或減少使用乙醇后的4-12小時內(nèi)急劇降低時，開始出現(xiàn)特征性的乙醇脫癮性腦綜合征病癥。這些乙醇脫癮癥狀包括對乙醇的渴求；自主性活動過強(qiáng)(例如出汗或脈搏率超過100)；手顫抖；失眠；惡心；嘔吐；瞬時幻視、幻觸或幻聽；精神性運(yùn)動激越；焦慮；和癲癇大發(fā)作。這些癥狀常常產(chǎn)生臨床上顯著的痛苦或在社會活動、職業(yè)活動或其它重要領(lǐng)域的活動中的損害。當(dāng)這樣的癥狀不歸因于普通的內(nèi)科病癥并且更不是由于另一種疾病所致時，本發(fā)明最適用于減輕一種或多種歸因于乙醇脫癮性腦綜合征的癥狀。
本發(fā)明方法的實施最好配合和/或繼之以教育和/或行為改變方案以加強(qiáng)持續(xù)戒除煙草、類鴉片、乙醇的使用或其合用。本發(fā)明方法通過減輕在施行這樣的方案的療程中所遭受的煙堿、類鴉片和乙醇脫癮性腦綜合征的痛苦，對于這樣的方案亦是十分有益的。因此，通過注重教育和行為改變目標(biāo)，所述方案可能會更有效進(jìn)一步降低非完成方案的發(fā)生率。
化合物4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶一般按美國專利第4323570號披露的方法來制備。4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶最好如下制備。 N-乙?；溥蜻?2-酮通過乙酸酐與2-咪唑酮在室溫下反應(yīng)來制備。將該反應(yīng)混合物加熱至80-100℃之間90分鐘，然后冷卻至大約10～-10℃，得到N-乙?；溥蜻?2-酮。
第一個中間體，4，6-二羥基-2-甲基嘧啶胺，通過由鈉和含水乙醇在氮?dú)鈱酉戮偷刂苽湟掖尖c來合成。加入鹽酸乙咪和丙二酸二乙酯，并將反應(yīng)混合物加熱至沸騰2-5小時，得到4，6-二羥基-2-甲基嘧啶。
第二個中間體，4，6-二羥基-2-甲基-5-硝基嘧啶，然后通過將4，6-二羥基-2-甲基嘧啶緩慢加至發(fā)煙硝酸在乙酸中的反應(yīng)混合物中來合成。一旦加完4，6-二羥基-2-甲基嘧啶，將反應(yīng)混合物攪拌1.5-2小時，得到4，6-二羥基-2-甲基-5-硝基嘧啶。
硝化后，在攪拌下將磷酰氯(POCl3)與4，6-二羥基-2-甲基-5-硝基嘧啶混合。將二乙基苯胺以能將反應(yīng)混合物的溫度維持在低于大約40℃的速度滴加至該混合物中。加畢后，將反應(yīng)混合物回流1-3小時，然后真空蒸餾，得到第三個中間體，4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶。
將第三個中間體，4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶以在甲苯中的10％至30％的溶液形式用Raney-Ni氫化，得到相應(yīng)的化合物，4，6-二氯-2-甲基-5-氨基嘧啶，為第四個中間體。
然后如下制備第五個中間體，N-(1-乙?；溥蜻?2-叉)-4，6-二氯-5-嘧啶胺將磷酰氯、N-乙?；溥蜻?2-酮和5-氨基-4，6-二氯-2-甲基嘧啶混合并在2-4小時期間加熱至沸騰，然后在攪拌下冷卻至室溫。
終產(chǎn)物，4-氯-N-(咪唑啉-2-叉)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺通過先由無水甲醇和鈉就地制備甲醇鈉來合成。加入第五個中間體，N-(1-乙?；溥蜻?2-叉)-4，6-二氯-2-甲基-5-嘧啶胺并使反應(yīng)混合物沸騰。使反應(yīng)混合物沸騰15分鐘至1小時后，再加入甲醇鈉并使反應(yīng)混合物維持沸騰15分鐘至1小時，得到4-氯-N-(咪唑啉-2-叉)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺。
幾個中間體的后處理用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來完成。用在本合成中的各種反應(yīng)物和試劑均可在市場上購得或者由市售材料用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法容易地制得。
應(yīng)當(dāng)知道的是，本發(fā)明化合物本身可被分離或者可用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成酸加成鹽。
術(shù)語“有效劑量”是指能減輕或解除由于停止或戒除煙草、煙堿、類鴉片、乙醇的使用或其合用所產(chǎn)生的一種或多種癥狀或病癥的4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶或其藥學(xué)上可接受的鹽的量。
本發(fā)明化合物是一種I1-咪唑啉配體，顯示出對I1受體的選擇性大大高于對α2腎上腺素能受體的。在牛嘴的腹外側(cè)的髓質(zhì)(bovine rostralventrolateral medulla)(牛的RVLM)中的飽和結(jié)合實驗中，moxonidine顯示出選擇性值(在α2位點的Ki(uM)/在I1位點的Ki(uM))大于20，最好是大于30X，其中Ki是抑制親和性常數(shù)(inhibitory affinityconstant)。當(dāng)然Ki與親和性成反比，所以較小的Ki值表示較大的親和性。因此，該選擇性值越大，該化合物的選擇性越強(qiáng)。相反，可樂定在牛的RVLM中的選擇性值小于4。詳細(xì)的實驗記錄和結(jié)果參見Emsberger等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，264，172-182(1993)化合物的使用劑量一般為大約0.001-10.0mg/天，通常日劑量可以以單個的大丸劑或分劑量形式使用，取決于負(fù)責(zé)該病例的醫(yī)生的決定。更優(yōu)選的劑量范圍為大約0.002-5.0mg/天；在某些情況中可優(yōu)選的其它的劑量范圍是大約0.005-2.0mg/天；大約0.1-1.0mg/天；大約0.05-0.8mg/天；特別優(yōu)選的范圍是大約0.05-0.6mg/天。應(yīng)當(dāng)懂得，具體病人用的劑量總是由主治醫(yī)師來決定，并且該劑量要根據(jù)病人的大小、病人的瘦或胖的情況、所選擇的具體化合物的特性、病人的煙草、類鴉片、乙醇或其結(jié)合的癮的強(qiáng)度、病人的脫癮癥狀的強(qiáng)度和可影響病人的生理響應(yīng)的心理因素來變動。
藥品基本上總是被配制成各種藥物劑型，以提供能容易控制的藥物劑量并為病人提供精美的并易于處置的產(chǎn)品。本化合物易于配制成常規(guī)藥物劑型，包括膠囊劑、片劑、吸入劑、可注射的非胃腸道用溶液劑和栓劑。通常口服劑型特別是片劑和膠囊劑對病人是最便利的，并且常常是優(yōu)選的。從前流行的藥品的液體混懸劑現(xiàn)在已變得不太流行了并很少被使用，但若愿意的話，本發(fā)明化合物完全適合于這樣的產(chǎn)品。
盡管可以直接使用4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶，但最好以含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑和該化合物的藥物制劑的形式使用。這樣的制劑應(yīng)含有大約0.01-99％的所述化合物。
在制備本發(fā)明的制劑中，通常應(yīng)將該活性成分與至少一種載體混合，或者用至少一種載體稀釋，或者用常規(guī)技術(shù)和制備藥物制劑的方法將該活性成分包封在可以是膠囊、小袋、紙或其它容器形式的載體中。當(dāng)將載體用作稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體材料，對于所述活性成分起媒液、賦形劑或介質(zhì)的作用。因此，所述制劑可以是片劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、錠劑、小袋劑、扁囊劑、醑劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、懸浮劑、氣霧劑(以固體形式或在液體介質(zhì)中)和軟和硬膠囊劑。
適宜的載體、稀釋劑和賦形劑的實例包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯樹膠，磷酸鈣，藻酸鹽，液體石蠟，硅酸鈣，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素，西黃耆膠，明膠，糖漿，甲基纖維素，羥基苯甲酸甲酯和丙酯，植物油例如橄欖油，可注射的有機(jī)酯類例如油酸乙酯，滑石，硬脂酸鎂，水和礦物油。所述制劑還可以包含潤濕劑，潤滑劑，乳化劑和懸浮劑，防腐劑，甜味劑，調(diào)香劑，穩(wěn)定劑或矯味劑。本發(fā)明的制劑可以用本領(lǐng)域熟知的方法配制成能立即或非立即釋放所述活性成分的制劑。本發(fā)明的制劑最好被配制成非立即釋放所述活性成分的經(jīng)口或經(jīng)皮膚給藥的制劑。
在非立即釋放的劑型中，藥物從其劑型中的釋放是釋放-吸收-消除動力學(xué)系統(tǒng)中的限速步驟。這與藥物通過生物膜的吸收是限速步驟的立即釋放的劑型不同。非立即釋放轉(zhuǎn)運(yùn)體系被分成四類(1)延遲釋放(delayed release)；(2)緩釋；(3)定點釋放(site-specific release)；和(4)受體釋放。
一般來講，延遲釋放體系是采用將來自摻入單一劑型中的一種或多種立即釋放單元的藥物反復(fù)、中等程度給藥的那些體系。延遲釋放體系的實例包括復(fù)效片劑和膠囊劑和定時釋放通過阻擋層包衣實現(xiàn)的包有腸溶衣的片劑。
緩釋轉(zhuǎn)運(yùn)體系包括控釋和持續(xù)釋放(prolonged release)兩種。一般來講，緩釋體系包括任何能使藥物在一段延長的時間內(nèi)緩慢釋放的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體系。當(dāng)該體系能在血液和靶組織中維持恒定的藥物水平時，它被認(rèn)為是控釋體系。若該體系與常規(guī)轉(zhuǎn)運(yùn)體系得到的作用時間相比延長了作用的時間，則它被認(rèn)為是持續(xù)釋放體系。
定點釋放體系和受體釋放體系是指藥物直接作用于期望的生物部位。在定點釋放的情形中，目標(biāo)是特定的器官或組織。與此相類似，在受體釋放的情況下，目標(biāo)是在特定的器官或組織中的特定的藥物受體。
典型的口服非立即釋放形式包括擴(kuò)散體系和溶解體系。在擴(kuò)散體系中，藥物的釋放速率由其通過水不溶性聚合物的擴(kuò)散作用來決定。一般來講有兩種類型的擴(kuò)散方式蓄水式方式，其中藥芯被聚合物膜所包圍；和基質(zhì)式方式，其中溶解的或分散的藥物被基本上均勻地分布在惰性的聚合物基質(zhì)中。在實踐中，許多利用擴(kuò)散的體系在某種程度上可能還依賴于決定釋放速率的溶解作用。
用于形成蓄水式體系的通常做法包括將藥物顆粒微囊包封和將整個片子或顆粒壓制包衣。經(jīng)微囊包封包衣的顆粒常常形成藥物被包含在該包衣膜以及該微膠囊中的芯體中的體系。藥物釋放一般包括溶解和擴(kuò)散的結(jié)合，而溶解就是控制釋放速率的過程。用作膜阻擋層包衣(membrane barrier coat)的常用材料是硬化明膠，甲基和乙基纖維素，多羥基甲基丙烯酸酯，羥丙基纖維素，聚乙酸乙烯酯和各種蠟，它們可單獨(dú)使用或配合使用。
在基質(zhì)體系中，三種主要類型的材料常常用于制備基質(zhì)體系，包括不溶性塑料，親水性聚合物和脂肪化合物。已使用的塑料基質(zhì)包括丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯，聚氯乙烯和聚乙烯。親水性聚合物包括甲基纖維素，羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉。脂肪化合物包括各種蠟例如巴西棕櫚蠟和甘油三硬脂酸酯。這些基質(zhì)體系的制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法。這些制備方法一般包括將藥物與基質(zhì)材料混合并將混合物壓制成片劑。就蠟基質(zhì)而言，一般是將藥物分散在熔融的蠟中，然后凍凝，制粒，并壓制成芯。對于其它的非立即體系，通常是藥物的一部分作為初給劑量可立即獲得而剩余部分以緩釋方式釋放。這通常在基質(zhì)體系中通過將初給劑量置于該片劑的包衣中來實現(xiàn)。該包衣可用壓制包衣或常規(guī)的鍋或空氣懸浮包衣法施加。
溶解體系一般是高溶解度藥物的溶解速率降低的產(chǎn)品。獲得低溶解速率的方法有幾種，包括制備該活性成分的適當(dāng)?shù)柠}或衍生物，將該藥物用慢溶材料包衣，或者將該藥物與慢溶載體一起摻入片劑中。膠囊化的溶解體系或者通過將藥物顆粒用不同厚度的慢溶聚合物包衣或者通過微囊包封來制備。最常用的微囊包封法是凝聚法(coacerva-tion)，該方法包括將親水性物質(zhì)加至膠體分散體中。作為包衣材料的所述親水性物質(zhì)選自廣泛的天然的或合成的聚合物，包括蟲膠，蠟，淀粉，乙酸纖維素、鄰苯二甲酸纖維素或丁酸纖維素，聚乙烯吡咯烷酮和聚氯乙烯。包衣材料溶解后，微膠囊內(nèi)的藥物可立即溶解和吸收。因此，藥物釋放可通過調(diào)節(jié)包衣的厚度和溶解速率得到控制。例如，通過將包衣材料的量由總重量的大約3％改變至大約總重量的30％(重量)，可使厚度由小于1mm改變至200mm。通過利用不同的厚度，一般是三或四個厚度，可使活性成分在不同的預(yù)定的時間釋放，獲得延遲釋放的效果。當(dāng)然包衣顆?？杀恢苯訅撼善瑒┗蛑萌肽z囊內(nèi)。
基質(zhì)溶解體系通過將藥物與慢溶聚合物載體一起壓制成片劑來制備。一般有兩種方法制備藥物-聚合物顆粒，凍凝法和水分散法。在凍凝法中，將藥物與聚合物或蠟類材料混合并冷卻或者冷卻和過篩或噴霧凍凝。在水分散法中，只需將藥物-聚合物混合物噴入或置入水中，然后收集形成的顆粒。
滲透體系也可利用，其中的滲透壓被用作使藥物釋放的驅(qū)動力。這樣的體系一般包含由含有一個或多個小孔的半透膜圍繞的藥芯。該膜允許水?dāng)U散進(jìn)入藥芯中，但不允許藥物釋放，除非通過小孔釋放。用作半透膜材料的實例包括聚乙烯醇，聚氨酯，乙酸纖維素，乙基纖維素和聚氯乙烯。
另一個體系包含離子交換樹脂。這些樹脂是水不溶性交聯(lián)聚合物，在該聚合物鏈上的重復(fù)部位中含有成鹽基團(tuán)。通過在層析柱中樹脂與藥物反復(fù)作用或者通過樹脂與該藥物的溶液長時間接觸，使得藥物與該樹脂結(jié)合。藥物從藥物-樹脂配合物中的釋放依賴于離子環(huán)境；也就是胃腸道中的pH和電解質(zhì)濃度以及該樹脂的特定性能。與樹脂結(jié)合的藥物分子隨胃腸道中的適當(dāng)帶電的離子的變化隨后從該樹脂中浸漬出游離的藥物分子而得以釋放。一般來講，擴(kuò)散的速率受擴(kuò)散的面積、擴(kuò)散程連接(diffusional path link)和樹脂中的交聯(lián)程度的控制。進(jìn)一步改變釋放速率可通過將該藥物-樹脂配合物加以包衣來實現(xiàn)。
用于非胃腸非立即釋放藥物治療法的最常用的劑型是肌內(nèi)注射劑，用于皮下組織和各種體腔的植入物和經(jīng)皮膚吸收的器具(transdermal device)。一般來講，肌內(nèi)注射劑涉及藥物與另一個分子的可離解配合物的形成。在這個意義上，該藥物-分子配合物在注射部位對于藥物釋放至周圍的組織中起貯存器的作用。大分子的實例包括生物聚合物例如抗體和蛋白質(zhì)或合成的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。
配合物還可以在藥物與小分子中間形成。當(dāng)藥物分子比配合劑大時締合常數(shù)較大，配合物更穩(wěn)定。較小分子的實例包括鋅，可任選地懸浮在明膠溶液或油溶液中。肌內(nèi)注射用另一種劑型是水性懸浮液。通過改變粘度和顆粒大小可以獲得活性成分的穩(wěn)定懸浮液。另一種降低溶解速率的常用方法是降低藥物的飽和溶解度。這可以通過形成溶解度較小的鹽和前藥衍生物和采用活性成分的多晶型晶體來實現(xiàn)。
另一種方法是使用油溶液和油懸浮液。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知道，具有相當(dāng)大油溶性和所需的分配特性的藥物最適宜于這個方法?？捎糜诩?nèi)注射的油的實例包括芝麻油，橄欖油，花生油，玉米油，杏仁油，棉籽油和蓖麻油。就油懸浮液而言，藥物顆粒必須首先溶于該油相，然后分配進(jìn)入水性介質(zhì)中。
還可以使用乳劑，包括水包油型乳劑和油包水型乳劑。
植入物包含被嵌入皮下或各種體腔內(nèi)的攔阻藥物的聚合物器具。所用的聚合物材料當(dāng)然必須是生物適合的并且是無毒的，一般選自水凝膠，聚硅氧烷，聚乙烯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，和可生物降解的聚合物。水凝膠一般是在水中能膨脹并在其結(jié)構(gòu)中保留有20％以上的水但不能溶于水的聚合材料。小分子量的物質(zhì)能夠擴(kuò)散通過水凝膠。水凝膠的具體實例包括甲基丙烯酸多羥基烷基酯，聚丙烯酰胺和聚甲基丙烯酰胺，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，和各種聚合電解質(zhì)配合物。
其它的體系包括皮下器具和陰道內(nèi)器具。
經(jīng)皮膚的藥物吸收更常稱作經(jīng)皮吸收體系，一般包括使用微孔膜作控速欄障。微孔膜是厚度不同而孔徑在幾微米至幾埃范圍內(nèi)的薄膜。用于制備這樣的膜的材料的實例包括再生纖維素，硝酸/乙酸纖維素，三乙酸纖維素，聚丙烯，聚碳酸酯和聚四氟乙烯。這些各種各樣的薄膜的攔阻性能取決于制備方法、填充所述孔的介質(zhì)、孔直徑、孔隙百分率和曲率。
經(jīng)皮吸收體系的實例在美國專利第4201211中有披露。
定靶轉(zhuǎn)運(yùn)體系包括毫微顆粒(nanoparticles)和脂質(zhì)體。毫微顆粒是總的說來已知作為膠體藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體系的體系的實例。這一類中其它的成員包括微膠囊，毫微膠囊，大分子配合物，聚合物珠，微球體和脂質(zhì)體。一般來講，毫微顆粒是含有分散藥物的直徑為200-500nm的顆粒。用于制備毫微顆粒的材料是可滅菌、無毒和可生物降解的，實例包括白蛋白，乙基纖維素，酪蛋白和明膠。它們一般用與微囊包封的凝聚法類似的方法來制備。
脂質(zhì)體一般是這樣一類磷脂，即當(dāng)用水性介質(zhì)分散時，能膨脹、水合并形成帶有分隔脂質(zhì)雙層的水性介質(zhì)層的多層同心雙層囊泡。磷脂還可以形成多種與脂質(zhì)體不同的結(jié)構(gòu)，當(dāng)分散在水中時，取決于脂質(zhì)與水的摩爾比。在低摩爾比時，脂質(zhì)體是優(yōu)選的結(jié)構(gòu)。脂質(zhì)體實際的物理特性取決于pH、離子強(qiáng)度和二價陽離子的存在。它們對于離子的和極性的物質(zhì)表現(xiàn)出低滲透性，而在高溫時經(jīng)歷改變其滲透性的相轉(zhuǎn)變。極性藥物被捕獲在水性空間中，而非極性藥物與囊泡的脂質(zhì)雙層相結(jié)合。當(dāng)所述雙層破裂或通過滲透，極性藥物釋放，而非極性藥物仍與該雙層結(jié)合直至通過溫度或?qū)⑵浔┞对谥鞍字胁艜蛊淦屏?。脂質(zhì)體當(dāng)然起載體或活性劑的作用。
根據(jù)使用方法，用于治療煙堿脫癮性腦綜合征、類鴉片脫癮性腦綜合征、乙醇脫癮性腦綜合征及其結(jié)合的制劑可以被配制成片劑、膠囊劑、非胃腸道用注射液、用于經(jīng)皮吸收轉(zhuǎn)運(yùn)的凝膠或懸浮劑、口服用懸浮劑或醑劑或者是栓劑。最好將組合物配制成單位劑型，每個劑量單位含有0.01-0.4mg、更常是0.05-0.3mg的活性成分。術(shù)語“單位劑型”是指對于病人或其它受治療的哺乳動物適宜作為一個劑量的物理上分立的單元，每個單元含有相對于所需的日劑量或分劑量計算的預(yù)定量的活性物質(zhì)以產(chǎn)生期望的治療效果，并連帶有適宜的藥用載體、稀釋劑或賦形劑。當(dāng)需要緩釋制劑時，所述單位劑型可以含有0.01-2.0mg活性成分。本發(fā)明優(yōu)選的制劑是含有0.01-2.0mg或0.05-2.0mg活性成分和對于該活性成分為藥學(xué)上可接受的載體的非立即釋放制劑或經(jīng)皮吸收的斑貼。
為更充分地說明本發(fā)明的實施，提供下列制劑的實例。這些實例僅用于說明，并不意味著對本發(fā)明的范圍具有限制性。
制劑1用下列成分制備硬膠囊
將上述成分混合并以240mg的量填充至硬膠囊中。
制劑2如下制備各含有10mg藥物的膠囊
將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，過第45號網(wǎng)眼的美國篩，并填充至硬膠囊中。
制劑3如下制備各含10mg活性成分的膠囊
將上述成分充分混合并置入空膠囊中。
制劑4如下制備各含10mg活性成分的片劑
使活性成分、淀粉和纖維素通過第45號網(wǎng)眼的美國篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得到的粉末混合，然后使其通過第14號網(wǎng)眼的美國篩。將如此制得的顆粒在50-60℃干燥，并過第18號網(wǎng)眼的美國篩。先將羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉過第60號網(wǎng)眼的美國篩，然后加至該顆粒中，混合后在壓片機(jī)上壓制，制成重量為100mg的片劑。
制劑5可用下列成分制備片劑
將上述成分混合并壓制成各重420mg的片劑。
制劑6如下制備每40ml劑量含有5mg藥物的懸浮劑
使藥物通過第45號網(wǎng)眼的美國篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成均勻的糊狀物。將苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑用一些水稀釋并在攪拌下加至該糊狀物中。然后加入足量的水形成需要的體積。
所述化合物治療由于停止和戒除使用煙堿所致病癥并且無鎮(zhèn)靜作用的效用得到下列研究的支持。I.聽覺驚嚇響應(yīng)(Auditory Startle Response)動物將雄性Long Evans鼠(Harlan Sprague Dawley，Columbus，Indiana)獨(dú)處于12小時明-暗循環(huán)的控制的環(huán)境中。這些鼠自由進(jìn)食(PurinaRodent Chow)和飲水。所有的治療組均含8-10只鼠。長期煙堿治療將鼠用異氟烷麻醉并在其皮下植入Alzet小型滲透泵(Alzetosmotic minipumps)(Alzet Corporation，Palo Alto，California 2ML2型)。將重酒石酸煙堿溶于生理鹽水中。將泵充以重酒石酸煙堿(6mg/kg堿/天)或生理鹽水。植入泵后12天，將鼠用異氟烷麻醉并取出泵。聽覺驚嚇響應(yīng)觀察用San Diego儀器的驚嚇室(San Diego，California)記錄各鼠的感覺運(yùn)動反應(yīng)[聽覺驚嚇響應(yīng)(最大幅度，Vmax)]。驚嚇期包括在70+/-2dBA的背景噪音水平適應(yīng)期5分鐘，隨后立即進(jìn)行聽覺刺激(120+/-2dBA噪音，持續(xù)50ms)，間隔8秒鐘再行刺激，共刺激25次。對于每一期將所有25次刺激的受驚最大幅度平均。聽覺驚嚇響應(yīng)在煙堿戒除后的第1、2和3天以24小時的間隔進(jìn)行日評估。
在每天驚嚇試驗前大約15分鐘以3個劑量皮下給與4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶化合物。也用可樂定進(jìn)行了試驗。行走活動評估
用Multi-Varimax活動監(jiān)測儀(Colnmbus Instrument，Colnmbus，Ohio)記錄雄性Long Evans鼠的自發(fā)性活動。用計算機(jī)記錄三個單獨(dú)的紅外光電池的斷路。在給與4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶(0.01，0.1，1mg/kg，s.c.)、可樂定(0.1，0.3，1.0mg/kg，s.c.)或鹽水對照后立即以15分鐘的間隔進(jìn)行活動計數(shù)1小時。行走活動計數(shù)代表在有代表性的時間間隔內(nèi)各光電池射束中斷的總數(shù)。結(jié)果如表1、2、3和4所示，在驚嚇試驗前15分鐘皮下給與4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶(Moxonidine)能顯著減弱煙堿戒除的聽覺驚嚇反射的作用。
化合物如下A.MoxonidineB.可樂定表1
*與煙堿/鹽水對照有顯著性差異，p＜0.05。
表2
*與鹽水/鹽水對照有顯著性差異，p＜0.05。
表3急性作用
*與鹽水對照有顯著性差異，p＜0.05。
表4急性作用
*與鹽水對照有顯著性差異，p＜0.05。
表5自發(fā)性活動水平(計數(shù))
*與賦形劑對照有顯著性差異，p＜0.05。
如上表2所示，皮下給與可樂定能有效地減少一般能在鼠經(jīng)歷煙堿脫癮中所觀察到的驚嚇反應(yīng)性增強(qiáng)。在這個模型中皮下給與可樂定的ED50為大約0.0004mg/kg。
在煙堿脫癮期間在驚嚇試驗之前用moxonidine治療也能有效地阻斷一般能見到的反應(yīng)性增強(qiáng)(ED50為大約0.00007mg/kg；參見上表1)。這些數(shù)據(jù)表明moxonidine可以以出乎意料的大大低于可樂定的劑量用作哺乳動物戒煙和煙堿脫癮的助劑。
由于聽覺驚嚇?biāo)^察到的效果可能部分地通過藥物所致鎮(zhèn)靜作用或不能對驚嚇作出響應(yīng)而產(chǎn)生，因此也對鼠進(jìn)行評估以測定moxoni-dine和可樂定對非煙堿依賴的動物的運(yùn)動活動和驚嚇響應(yīng)的對比作用。
關(guān)于可樂定和moxonidine的活動測試的結(jié)果見上表5。由表5可看出，可樂定在≥0.03mg/kg的劑量能顯著減少行走活動。moxo-nidine也能顯著減少行走活動，但需要1mg/kg的劑量才能產(chǎn)生用0.03mg/kg劑量的可樂定所能達(dá)到的相同的行走活動減少的結(jié)果。
這兩個化合物在與減少行走的劑量相等的劑量也能降低聽覺驚嚇響應(yīng)。同樣，可樂定在降低基線驚嚇響應(yīng)方面比moxonidine效力更強(qiáng)。
這些數(shù)據(jù)表明可樂定在比moxonidine低30倍以上的劑量能產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用并干擾響應(yīng)。
表6moxonidine與可樂定的比較
可樂定能夠降低煙堿脫癮增強(qiáng)的聽覺驚嚇反射。然而，可樂定在低于比煙堿脫癮測定中的ED50高100倍的劑量還能產(chǎn)生鎮(zhèn)靜副作用?？蓸范▽κ蟮倪@種效能和副作用之間的不良分離預(yù)計相應(yīng)于其在治療人類的戒煙和煙堿脫癮時窄的治療面。moxonidine在煙堿脫癮測定中比可樂定效力強(qiáng)，并且僅在高于比煙堿脫癮測定中的ED50高10000倍的劑量才產(chǎn)生鎮(zhèn)靜副作用。因此，moxonidine作為戒煙和煙堿脫癮的助劑具有良好的效力而不會產(chǎn)生可樂定所能產(chǎn)生的副作用。
該化合物治療由停止和戒除類鴉片所致病癥的效能得到下列研究的支持。材料類鴉片依賴和脫癮性腦綜合征通過s.c.植入嗎啡丸在雄性Sprague-Dawley鼠(Charles River，250-350g)中誘發(fā)對類鴉片的依賴。在氟烷麻醉下給動物每天植入2丸(75mg嗎啡/丸)一共2天。脫癮性腦綜合征在最后一組藥丸植入后48小時被誘發(fā)；在促使脫癮性腦綜合征發(fā)生之前1小時取出所有的4丸。脫癮性腦綜合征通過s.c.給與類鴉片拮抗劑環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮HCl(10mg/kg；Sigma)而被誘發(fā)。行為評估類鴉片脫癮的動物的行為評估在透明的有機(jī)玻璃箱(18×10×8英寸)中進(jìn)行研究，并在這些箱中完成整個研究。使動物對該箱適應(yīng)15分鐘，然后給與moxonidine或鹽水(1ml/kg s.c.)進(jìn)行預(yù)處理。預(yù)處理后15分鐘給與環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮。評估前述11種鼠類鴉片禁戒綜合征的行為特征(參見Himmelsback等人，1935；Way等人，1969；Wei，1973；Blaesig等人，1973；Aceto等人，1986)。記錄7種發(fā)作行為的絕對頻率并根據(jù)5次發(fā)作的倍數(shù)計算分?jǐn)?shù)(0＝無發(fā)作；1＝1-5次發(fā)作，等)。用這種方式計分的行為包括牙齒打戰(zhàn)(至少3s的間隔)，跳躍，濕狗樣寒戰(zhàn)，扭動，腹瀉，挖掘和豎立。咀嚼(口中沒有任何東西)類似地以咀嚼100次的倍數(shù)計分。三種脫癮行為在分立的發(fā)作中不能被確定，并在預(yù)定的錨點期間以4分標(biāo)準(zhǔn)評估這些行為的嚴(yán)重性0＝無；1＝溫和；2＝中等；3＝顯著。以這種方式計分的行為包括流淚，上瞼下垂和流涎。在評估結(jié)束時(即給與環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮1小時后)測量體重減少的量并根據(jù)5g的倍數(shù)計算分?jǐn)?shù)(0＝未減少；1＝1-5g；2＝6-10g；3＝11-15g；等)。
表7
*與鹽水對照有顯著性差異，p＜0.05。
權(quán)利要求
1. 4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備可用于治療由于停止使用或戒除煙草、煙堿、類鴉片、乙醇或其結(jié)合所產(chǎn)生的癥狀或病癥的藥物方面的用途。
2.按照權(quán)利要求1的用途，其中所述的藥物可用于治療由于停止使用或戒除煙草或煙堿所產(chǎn)生的癥狀或病癥。
3.按照權(quán)利要求1的用途，其中所述的藥物可用于治療由于停止使用或戒除類鴉片所產(chǎn)生的癥狀或病癥。
4.按照權(quán)利要求1的用途，其中所述的藥物可用于治療由于停止使用或戒除乙醇所產(chǎn)生的癥狀或病癥。
5.I1受體對α2受體的選擇性值大于20的I1激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備可用于治療由于停止使用或戒除煙草、煙堿、類鴉片、乙醇或其結(jié)合所產(chǎn)生的癥狀或病癥的藥物方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療由于停止使用或戒除煙草、煙堿、類鴉片、乙醇或其結(jié)合所產(chǎn)生的病癥的方法，包括給與有效量的4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶。
文檔編號A61K31/505GK1145226SQ9611182
公開日1997年3月19日 申請日期1996年8月14日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月15日
發(fā)明者A·M·渡邊, T·F·布莫爾, M·I·施坦堡, M·J·卡爾曼, K·拉斯慕森 申請人:伊萊利利公司