專利名稱：血小板聚集抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及抑制哺乳動(dòng)物血小板聚集的藥物制劑(化合物)。
本發(fā)明的背景纖維蛋白原是作為血漿正常成分存在的糖蛋白，它參與血凝塊過(guò)程中的血小板聚集和纖維蛋白的形成。
血小板是存在于全血中的細(xì)胞單元，它也參與血凝固。在血凝固過(guò)程中與血小板結(jié)合的纖維蛋白原對(duì)正常的血小板功能來(lái)說(shuō)非常重要，當(dāng)血管受到損傷時(shí)，與纖維蛋白原結(jié)合的血小板開(kāi)始聚集并形成血栓。纖維蛋白原與血小板相互作用是通過(guò)稱為GP IIb/IIIa的膜糖蛋白配合物發(fā)生的，這是血小板功能的一個(gè)重要特征，這種相互作用的抑制劑可用于調(diào)節(jié)血小板血栓形成。
還已知其他大糖蛋白(稱為纖維結(jié)合素，為主要的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白)與血小板相互作用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在纖維結(jié)合素的與細(xì)胞結(jié)合區(qū)域中的各種相對(duì)大的多肽片段具有連接細(xì)胞的活性，參見(jiàn)美國(guó)專利4,517,686；4,589,881；和4,661,111。某些同樣分子的相對(duì)短的肽片段當(dāng)被固定在底物上時(shí)可促進(jìn)細(xì)胞與底物連接或當(dāng)處于被溶解或懸浮形式時(shí)可以抑制連接，參見(jiàn)美國(guó)專利4,578,079和4,614,517。
在美國(guó)專利4,683,291中公開(kāi)了用合成肽抑制血小板功能，這種合成肽被用作與血小板結(jié)合的纖維蛋白原的高親和力的拮抗劑。美國(guó)專利4,857,508公開(kāi)了用作血小板聚集抑制劑的四肽。
在下列文獻(xiàn)中公開(kāi)了其他合成的肽和作為與血小板結(jié)合的纖維蛋白原的抑制劑Koczewiak等人，Biochem.23，1767-1774(1984)；Plow等人，Proc.Natl.Acad.Sci.82，8057-8061(1985)；Ruggeri等人，Ibid.83，5708-5712(1986)；Ginsberg等人J.Biol.Chem.260(7)，3931-3936(1985)；Haverstick等人，Blood 66(4)，946-952(1985)；和Ruoslahti &Pierschbacher，Science 238，491-497(1987)。歐洲專利申請(qǐng)275,748和298,820公開(kāi)了另外一些抑制劑肽。
歐洲專利申請(qǐng)512,831公開(kāi)了抑制纖維蛋白原與血小板結(jié)合的哌啶基烷基氮雜環(huán)烷酮，因此可用于抑制血小板的聚集。
歐洲專利申請(qǐng)503,548公開(kāi)了用于抑制細(xì)胞相互作用的環(huán)脲衍生物(咪唑酮和三唑酮)，因此可用于治療或預(yù)防血栓形成、栓塞和腫瘤轉(zhuǎn)移。
歐洲專利申請(qǐng)496,378公開(kāi)了抑制細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)相互作用的脒基聯(lián)苯基化合物，因此可用于治療血栓形成、腦血管疾病、肺栓塞、心肌梗塞形成、動(dòng)脈硬化、骨質(zhì)疏松癥和腫瘤轉(zhuǎn)移。
歐洲專利申請(qǐng)445,96公開(kāi)了對(duì)粘性蛋白與血小板的結(jié)合以及對(duì)血小板聚集和細(xì)胞-細(xì)胞粘接具有抑制作用的乙酸衍生物。
歐洲專利申請(qǐng)372,486公開(kāi)了N-?；掳被嵫苌锛捌潲}，所述化合物可用于在治療血栓形成、中風(fēng)、心肌梗塞形成、炎癥和動(dòng)脈硬化中抑制血小板聚集以及抑制轉(zhuǎn)移。
歐洲專利申請(qǐng)381,033公開(kāi)了用于治療血栓形成、中風(fēng)、心肌梗塞形成、炎癥和動(dòng)脈硬化和腫瘤的脒基或胍基芳基取代的鏈烷酸衍生物。
美國(guó)專利申請(qǐng)07/847,260；07/777,811和07/777,875公開(kāi)了用作血小板聚集抑制劑的脒基苯氨基琥珀酸衍生物。
美國(guó)專利申請(qǐng)07/904,237公開(kāi)了用作血小板聚集抑制劑的苯基脒酸鏈烷酸和內(nèi)酯類化合物。
本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及式(I)表示的一類化合物或其可用藥鹽， 其中Z1和Z2獨(dú)立選自氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羥基、鹵代和1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R1選自氫、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、2-6個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烯基2-6個(gè)碳原子的低級(jí)炔基、烷氧羰氧烷基、脂環(huán)烴基和芳族烴基，它們可被羥基、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵代、硝基、氨基、酰氧基、苯基或萘基任意取代；R2選自氫、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、2-6個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的低級(jí)炔基、環(huán)烷基、芳基、單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)其中存在1-3個(gè)獨(dú)立選自氧、氮或硫的雜原子，其中所述雜環(huán)基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代，取代基選自羥基、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵代、硝基、氰基、疊氮基、脲基、取代脲基、羧基、羰基衍生基團(tuán)、三氟甲基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；?、烷基磺?；?、芳基磺?；被?、烷基氨基、三烷基甲硅烷基、氨基磺?；?、二烷基氨基、鏈烷酰氨基、芳?；被?、苯基和萘基；R3選自氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6碳原子的烷氧基、氟、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基磺?；被?、芳基磺?；被?、羥基、烷氧羰基和烷氧羰基烷基；X選自 m為1-4的整數(shù)；n為0-4的整數(shù)；以及p為0或1，其中n和p不均為0。
本發(fā)明的另一目的是提供含有式I化合物的藥物組合物。這些化合物和組合物可用作血小板聚集的調(diào)節(jié)劑和/或抑制劑。本發(fā)明還涉及治療性地抑制或調(diào)節(jié)需要如此治療的哺乳動(dòng)物的血小板聚集。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及如上所述的式(I)表示的一類化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選的方案是式(I)化合物或其可用藥鹽，其中R1選自氫或1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；R2選自氫、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、2-6個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的低級(jí)炔基和苯基，它們均可被苯基或三烷基甲硅烷基任意取代；Z1和Z2為氫；n為0或1的整數(shù)；m為2或3的整數(shù)。
本發(fā)明列舉的方案為下列化合物3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸乙酯；3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸一鹽酸鹽；3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A；3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-4-戊烯酸一鹽酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A；3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丙酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]丁酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丁酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-3-苯基丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸乙酯；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸；3(S)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-4-戊烯酸乙酯；3(S)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-4-戊烯酸；1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-βS-甲基-2-氧代-3-吡咯烷己酸一鹽酸鹽；1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-βS-甲基-2-氧代-3-吡咯烷己酸乙酯三氟乙酸鹽；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-5-(三甲基甲硅烷基)-4-戊炔酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-5-(三甲基甲硅烷基)-4-戊炔酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-6，6-二甲基-4-庚炔酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-6，6-二甲基-4-庚炔酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-5-苯基-4-戊炔酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-5-苯基-4-戊炔酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]丁酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]丁酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨在甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-4-戊烯酸乙酯；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸三氟乙酸鹽；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]丙酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(3-噻吩基)丙酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(3-呋喃基)丙酸乙酯；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(3-呋喃基)丙酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-3-(2-呋喃基)丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(2-呋喃基)丙酸；
3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-4-戊烯酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-4-戊烯酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]丁酸乙酯；3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]丁酸；3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸乙酯；3S-[[[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-3-苯基丙酸；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(R)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丁酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(R)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丁酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(S)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]苯丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(S)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]苯丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-2(S)-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；以及3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-2(S)-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。這些烷基的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、異己基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”包括式-OR4的含有氧的直鏈或支鏈基團(tuán)，其中R4為如上定義的烷基部分。這些基團(tuán)的實(shí)例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、異丙氧基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代”或“鹵素”是指氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是指含有至少一條雙鍵和2-6個(gè)碳原子的不飽和無(wú)環(huán)烴基，相對(duì)于在雙鍵碳原子上的取代的基團(tuán)，在鏈烯基部分中的碳-碳雙鍵可為順式或反式幾何構(gòu)型。這些基團(tuán)的實(shí)例為乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指含有一條或多條三鍵和2-6個(gè)碳原子的無(wú)環(huán)烴基。這些基團(tuán)的實(shí)例為乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“具有1-6個(gè)碳原子的烷氧羰基”是指基團(tuán) ，其中R表示具有1-6個(gè)碳原子的烷基。這些基團(tuán)的實(shí)例為甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、戊氧羰基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指含有3-6個(gè)碳原子的飽和環(huán)碳基團(tuán)。合適的環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-環(huán)己烯-1-基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“氨基”是指式-NH2基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“一烷基氨基”或“烷基氨基”可用基團(tuán)-NHR4表示，其中R4為如上所述的烷基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“二烷基氨基”可用基團(tuán)-NR4R5表示，其中R4和R5為相同或不同的上面定義的烷基。
術(shù)語(yǔ)“三烷基甲硅烷基”包括通過(guò)硅原子與式I的環(huán)連接的基團(tuán)，并且硅原子被相同或不同的上面定義的三個(gè)末端烷基取代。
術(shù)語(yǔ)“烷硫基”包括含有與二價(jià)硫原子連接的1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)，該基團(tuán)通過(guò)硫部分與式I的環(huán)連接。
術(shù)語(yǔ)“亞磺酰基”和“磺?；?，不管是單獨(dú)使用或與其他術(shù)語(yǔ)如“烷基”聯(lián)用都分別表示-SO-和-SO2-。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”和“芳烴”表示由一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)組成的碳環(huán)芳環(huán)體系。優(yōu)選的芳基為由一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)苯環(huán)組成的芳基。術(shù)語(yǔ)“芳基”包括芳族基團(tuán)如苯基、萘基或聯(lián)苯基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳硫基”表示與二價(jià)硫原子連接的芳基，該基團(tuán)通過(guò)硫原子與式I的環(huán)連接，例如苯硫基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“氰基”可用式-CN基團(tuán)表示。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“羥”和“羥基”為同義詞，可用式-OH基團(tuán)表示。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“硝基”可用式-NO2基團(tuán)表示。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“酰氧基”可用式 基團(tuán)表示，其中R4為上面定義的烷基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧羰氧烷基”表示式 基團(tuán)，其中R12為氫或上面定義的烷基和R6為上面定義的烷基或環(huán)烷基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“酰氨基”可用式 基團(tuán)表示，其中R12為氫或上面定義的烷基和R4為被上面定義的芳基任意取代的烷基或烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“烷基磺酰氨基”和“芳磺酰氨基”表示式R7-SO2-NR12-基團(tuán)，其中R7為上面定義的烷基或芳基，R12為H或上面定義的烷基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧羰氧基”表示式R4O-C(O)O-基團(tuán)，其中R4為上面定義的烷基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”包括含有1-3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)、稠合雙環(huán)和稠合三環(huán)基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“羧”或“羧基”表示式-COOH基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“羰基衍生基團(tuán)”可用式 的基團(tuán)表示，其中羰基與式I的環(huán)連接，R8表示選自H、烷基、芳基、環(huán)烷基、氨基、一烷基氨基和二烷基氨基(如上定義)的基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“疊氮基”可用基團(tuán)-N3表示。本文所用的術(shù)語(yǔ)“脲基”為脲衍生的基團(tuán)，它可用式 的(氨基羰基)氨基表示。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“取代的脲基”也為脲衍生的基團(tuán)，它可用式 表示，其中R9為烷基、環(huán)烷基或芳基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“三氟甲基”可用式-CF3基團(tuán)表示。
術(shù)語(yǔ)“烷基亞磺?；焙汀胺蓟鶃喕酋；笨捎檬絉13-SO-基團(tuán)表示，其中R13為如上所定義的烷基或芳基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基磺酰基”和“烷基磺?；焙汀鞍被酋；笨捎檬絉10-SO2-基團(tuán)表示，其中R10為如上所定義的氨基、烷基或芳基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“鏈烷酰基氨基”是指式 的基團(tuán)，其中R4為如上所定義的烷基。術(shù)語(yǔ)“芳?；被笨捎檬?的基團(tuán)表示，其中R11為如上所定義的芳基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“組合物”是指將多種組分或成分混合或組合而成的產(chǎn)物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“可藥用載體”是指可藥用物質(zhì)、組合物或載體如液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或用于膠囊的物質(zhì)包括攜帶或輸送藥劑的物質(zhì)。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指激發(fā)被研究者或臨床醫(yī)師所用的組織、系統(tǒng)或動(dòng)物的生物或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的藥物或藥劑的量。
式I所示的化合物存在各種異構(gòu)體，所有這些異構(gòu)體都包括在本發(fā)明之中。本發(fā)明還包括互變異構(gòu)體以及這些異構(gòu)體和互變異構(gòu)體的可藥用鹽。
在本文的結(jié)構(gòu)和通式中，畫(huà)在環(huán)鍵上的鍵可位于環(huán)上任何允許的原子上。
術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”是指式I化合物與酸反應(yīng)制備的鹽，該酸的陰離子一般被認(rèn)為應(yīng)適合人的消耗。可藥用鹽的實(shí)例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、琥珀酸鹽和酒石酸鹽。所有這些可藥用鹽可用常規(guī)方法制備(可藥用鹽的其它實(shí)例參見(jiàn)J Pharm. Sci.，66(1)，1-19(1977))。
本發(fā)明還涉及抑制血小板聚集的方法，更具體地，所涉及的治療方法包括施用式I化合物和可藥用載體以達(dá)到所述的抑制。
為了抑制血小板聚集，本發(fā)明的化合物可以含有常規(guī)可藥用載體、輔助劑和賦形劑的單位劑型口服、腸胃外給藥、或吸入噴霧給藥、直腸給藥或局部給藥，本文所用的術(shù)語(yǔ)腸胃外包括例如皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)、輸注方法或腹膜內(nèi)。
本發(fā)明的化合物可以任何合適的途徑給藥，優(yōu)選采用適合這種途徑的藥物組合物形式以及使用治療有效的劑量。預(yù)防或抑制病癥發(fā)展所需的本發(fā)明化合物的治療有效量對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)是說(shuō)容易確定。
因此，本發(fā)明提供了一類新的藥物組合物，包括一種或多種本發(fā)明的化合物和一種或多種無(wú)毒的可藥用載體和/或稀釋劑和/或輔助劑(本文統(tǒng)稱為“載體”物質(zhì))，如果需要的話，和其它活性成分。
用本發(fā)明的化合物和/或組合物治療疾病的劑量范圍取決于各種因素，包括病人的類型、年齡、體重、性別和病癥；疾病的嚴(yán)重程度；給藥途徑；以及所使用的具體化合物。因此劑量可在較寬的范圍內(nèi)變化，用于治療上述疾病的大約的劑量為約0.01mg至50mg/千克體重/天。
對(duì)于口服給藥，藥物組合物可采用片劑、膠囊劑、懸浮劑或液體制劑。藥物組合物優(yōu)選制成含有特定量的活性成分的單位劑型，它們含有的活性成分的量為大約1-500mg，優(yōu)選大約25-350mg。哺乳動(dòng)物的合適的日劑量隨病人的狀況和其它因素而有較大的變化。
活性成分也可以通過(guò)注射組合物給藥，在組合物中，用鹽水、葡萄糖或水作為合適的載體。注射的合適的日劑量一般為大約0.01-10mg/kg體重/天，根據(jù)所治療的疾病可采用多次劑量。
為了給藥，本發(fā)明的化合物通常與一種或多種適合于上述給藥途徑的輔助劑混合。本發(fā)明化合物可與下列物質(zhì)混合乳糖、蔗糖、淀粉、鏈烷酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽，明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇以及為了便于給藥的成片和膠囊化的物質(zhì)。另外，本發(fā)明的化合物可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、芐醇、氯化鈉和/或各種緩沖劑。其它輔助劑和給藥方式在制藥領(lǐng)域是公知的。
藥物組合物可制成固體形式如粒劑、粉劑或栓劑，或液體形式如溶液、懸浮液、乳液。藥物組合物可以進(jìn)行常規(guī)藥物操作如滅菌和/或可含有常規(guī)藥物輔助劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、緩沖劑等等。
本發(fā)明的血小板聚集抑制劑可用類似于溶液相肽合成的方法[參見(jiàn)The PeptidesAnalysis，Synthesis，Biology(E.Gross &J.Meienhofer等)，Vol.1-5，Academic Press，New York)]與常規(guī)合成方法結(jié)合制備。下面的流程圖說(shuō)明制備本發(fā)明化合物的方法。
在流程A中概述了一般的合成步驟。以接近定量的產(chǎn)率經(jīng)硫代亞氨酸酯將氰基轉(zhuǎn)化為脒。首先用硫化氫(H2S)處理氰基化合物，接著用甲基碘烷基化制備硫代亞氫酸酯。然后用乙酸銨處理硫代亞氫酸酯得到脒的鹽(HI)，用反相高壓液相色譜純化得到用于生物試驗(yàn)的最終產(chǎn)物[High Performance Liquid ChromatographyProtein and Peptide Chemistry (F.Lottspeich A.Henscher，K.P.Hupe等)Walter DeGruyter，New York，1981]。
當(dāng)X＝酰胺或脲時(shí)，流程A中的相應(yīng)的芐腈可按流程B所示制備。簡(jiǎn)而言之，使合適的取代的芐腈與ω-溴鏈烷酰氯在堿存在下反應(yīng)進(jìn)行?；又脷浠c處理形成內(nèi)酰胺。用雙三甲基甲硅烷基氨基鋰(LiHMDS)脫質(zhì)子化然后用ω-溴鏈烷醇叔丁酯烷基化使上述內(nèi)酰胺烷基化。用三氟乙酸(TFA)處理使所得的烷基酯離解為烷基酸[ThePeptidesAnalysis，Synthesis，Biology(E.Gross &J.Meienhofer，eds.)，vol.1-5，Academic Press New York]。流程A中的芐腈衍生物其中X＝酰胺可通過(guò)將用于肽偶合的酸活化(例如N，N-二琥珀酰亞氫基碳酸酯[DSC])，接著與合適的取代的β-氨基酯或酸反應(yīng)來(lái)制備。流程A中的芐腈衍生物其中X＝脲通過(guò)將烷基酸與二苯基磷?；B氮化物[(PhO)2PON3]反應(yīng)[S.Yamada，K.Ninomiya &T.Shioiri Tetrahedron Lett.2343(1973)；P.A.S.SmithOrg.React.Vol.3，337(1946)；J.H.Saunders R.J.SlocombeChem.Rev.，V.43，203(1948)]接著用合適的取代的游離β-氨基酯捕獲中間體異氰酸酯來(lái)制備。流程A中的芐腈衍生物其中P＝0按流程C所述制備其中流程B中的內(nèi)酰胺通過(guò)用雙三甲基甲硅烷基氨基鋰脫質(zhì)子化然后與合適的取代的ω-鹵代鏈烷醇酯反應(yīng)而被烷基化。
β-氨基酸可以購(gòu)買或使用如流程D所述的已知方法由市場(chǎng)上得到的起始原料制備。外消旋的β-芳基β-氨基酸可按流程D-方法1所示的方法由合適的芳基醛、丙二酸和乙酸銨制備(Johnson & LivakJ.Am.Chem.Soc.299(1936))，外消旋的β-烷基β-氨基酸可按流程D-方法2所示的方法由相應(yīng)的鏈烯烴和氯磺?；惽杷狨?CSI)經(jīng)β內(nèi)酰胺中間體制備[W. A.Szabo Aldrichimica Acta 23(1977)；R.Graf Angew.Chem.Internat.Edit.172(1968)]。如流程D所示，用無(wú)水鹽酸的乙醇溶液處理β內(nèi)酰胺使其開(kāi)環(huán)成為乙基酯，例如在實(shí)施例1中使1，3-丁二烯與CSI反應(yīng)生成相應(yīng)的乙烯基β內(nèi)酰胺，接著用無(wú)水HCl的乙醇溶液開(kāi)環(huán)。制備外消旋的3-氨基酯的另一方法如流程D方法3所示。將親核試劑加到4-苯甲酰氧基-2-氮雜環(huán)丁烷酮中，用無(wú)水HCl的乙醇溶液處理，得到各種3-取代的β-氨基酯。例如，將4-苯甲酰氧基-2-氮雜環(huán)丁烷酮與烯丙基三甲基硅烷在路易斯酸催化劑存在下反應(yīng)[titanium tetrachloride-k.，Prasad等人，Vol.19 Heterocycles 2099(1982)]。外消旋的β-氨基酸可用文獻(xiàn)中描述的常規(guī)方法折分[E.Fischer，H.Scheibler，R.GrohBer.2020(1910)；E.Fischer，H.Scheibler Annalen 337(1911)]。
手性β-氨基酸可用許多不同的方法制備，包括下面方法如流程D方法4所示，使用Arndt-Eistert反應(yīng)同系化α氨基酸[Meier &Zeller Angew.Chem.Int.Ed.Eng.32-43(1975)][M.Rodriguez等人，Tetrahedron Lett.5153(1990)；W.J.GreenleeJ.Med.Chem.434(1985)，在此作為參考文獻(xiàn)]；如流程D方法5所示，使胺與帶有手性輔助劑的α、β不飽和酯發(fā)生加成反應(yīng)[J.d’Angelo & J.Maddaluno J.Am. Chem.Soc.8112-14(1986)]；如流程D方法6所示，使脫氫氨基酸對(duì)映選擇地氫化[參見(jiàn)Asymmetric Synthesis，Vol.5，(J.D.Morrison，ed.)AcademicPress，New York，1985]；如流程D方法7所示，使對(duì)映體純的胺與α、β不飽和酯發(fā)生加成反應(yīng)[參見(jiàn)S.G.Davies & O.IchiharaTetrahedronAsymmetry 183-186(1991)]。如流程D方法8所示，各種2-取代的β氨基酯的制備可通過(guò)用2.2當(dāng)量的二異丙基氨基鋰(LDA)處理芐氧羰基保護(hù)的β-氨基酯，接著按Seebach andcoworkers的方法用親電子試劑(烷基鹵、醛、偶氮化合物或α，β-不飽和硝基)驟停[V.H.Estermann & D.Seebach，HelveticaChimica Acta，V.71，1988)]。另一方法是用2-磺?；醯s丙啶驟停烯醇酯得到α-羥基酯(Davis，et al.，JOC，(1984)49，3243-3244)。
含有吡咯烷酮的代表性的化合物的合成如流程E所示。將可從市場(chǎng)上得到的氨基芐腈(Aldrich)用4-溴丁酰氯?；玫锦０?。用氫化鈉處理產(chǎn)物得到內(nèi)酰胺2，將內(nèi)酰胺烷基化(LiHMDS，溴乙酸叔丁酯)然后水解叔丁基酯得到吡咯烷酮乙酸衍生物4，用N，N-二琥珀酰亞氨基碳酸酯[DSC]將酸轉(zhuǎn)化為活性酯，然后與各種β-氨基酸偶合。在此實(shí)施例中，使用(3S)-3-氨基-4-戊烯酸乙酯得到偶合的產(chǎn)物5。使用三個(gè)步驟完成芐腈轉(zhuǎn)化為芐脒6(H2S，然后MeI，然后NH4OAc)。用豬肝酯酶酶水解乙酯得到所需的目標(biāo)產(chǎn)物7。
吡咯烷酮乙酸4的折分如流程F所示，可通過(guò)用乙腈結(jié)晶α-甲基-芐胺來(lái)完成。為富集非對(duì)映體對(duì)比例至91∶9需要進(jìn)行12次重結(jié)晶。使化合物4的(+)酸和(-)酸各自與(3S)-3-氨基-4-戊烯酸乙酯偶合，然后按流程E描述的方法進(jìn)行反應(yīng)得到最終產(chǎn)物(例如，使用(+)-4得到7a)。
流程G描述了吡咯烷酮脲類的合成。將市場(chǎng)上得到的α-氨基-γ-丁內(nèi)酯氫溴酸鹽(Aldrich)轉(zhuǎn)化為Boc保護(hù)的內(nèi)酯(Boc2O，N-甲基嗎啉)，用2當(dāng)量LiHMIDS處理產(chǎn)物和4-氨基芐腈得到羥基酰胺10，將產(chǎn)物10環(huán)化得到內(nèi)酰胺11(Ph3P，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD))并用無(wú)水HCl/EtOAc處理粗產(chǎn)物得到α-氨基內(nèi)酰胺鹽酸鹽12，得到較高的總產(chǎn)率。按照流程E描述的方法，依次使用三光氣[H.Eckert andB.Forsten，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.894-895(1987)]和EtN(i-Pr)2然后(3S)-3-氨基-4-戊烯酸乙酯/EtN(i-Pr)2，由化合物12一罐法合成脲13，得到最終產(chǎn)物15。
流程H說(shuō)明了用于合成吡咯烷酮己酸衍生物的方法，通過(guò)保護(hù)醇(叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCL)，咪唑)接著用硼氫化鈉處理臭氧分解，使市場(chǎng)上得到的(S)-(-)-β-香茅醇16(Aldrich)轉(zhuǎn)化為醇17。碘化物18(I2，咪唑，Ph3P)用于烷基化烯醇酸鋰2(LiHMDS)，裂解甲硅烷基醚得到醇19，為手性非對(duì)映體的混合物，Jones氧化得到酸20，按照流程E描述的方法，將酸20轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物21。
下面實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解下列制備方法的條件和步驟的已知的改變都可用于制備本發(fā)明的化合物。流程A 流程B 流程C (式I化合物基中p＝0)流程D 方法2 方法3 方法4 *表示手性中心立體化學(xué)的保留流程D方法5 方法6 方法7 *表示手性中心 流程D方法8 流程E a4-溴丁酰氯Et3N；bNaH；cLiHMDS，溴乙酸叔丁酯；dTFA；eDSC，then 3(S)-乙烯基-丙氨酸HCl，Et3N；f1)H2S，Et3N；2)Mel；3)NH4OAc；g豬肝酯酶流程F a(R)-(+)-a-甲基芐胺 HCl；b(S)-(-)-a-甲基芐胺，HCl；cDSC，then3(S)乙烯基β丙氨酸HCl，Et3N；D1)H2S，Et3N；2)Mel；3)NH4OAc；e豬肝酯酶流程G aβBoc2O，N-甲基嗎啉；b4-氨基芐腈，LlHMDS；cPh3P，DEAD；d無(wú)水HCl；e三光氣然后3(S)乙烯基-β丙氨酸HCl，EtN(I-Pr)2；r1)H2S，Et3N；2)Mel；3)NH4OAc；g豬肝酯酶流程H aTBDMSCl，咪唑e；bO3，然后NaBH4；cPh3P，l2，咪唑；dLIHMDS，然后18；eTBAF；fJones試劑；g1)H2S，Et3N；2)Mel；3)NH4OAc.
實(shí)施例13S-[[[1-4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-4-戊烯酸乙酯 A. N-(4-氰基苯基)-4-溴丁酰胺的制備在氮?dú)夥障孪虮≈欣鋮s攪拌的4-氨基芐腈(12.7g，108mmol)和三乙胺(13.1g，129mmol)的100mlCH2Cl2的溶液中通過(guò)注射器加入純的4-溴丁酰氯(24g，129mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，混合物用CH2Cl2稀釋，用1NNaHSO4、飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)并且濃縮。用己烷研制得到27.7g(96％)產(chǎn)物，為淺黃色固體，可直接用于下一步反應(yīng)，H NMR(d6-DMSO)δ2.14(m，2H)，2.56(t，J＝7Hz，2H)，3.61(t，J＝7Hz，2H)，7.75(d，J＝8Hz，2H)，7.81(d，J＝8Hz.2H).元素分析計(jì)算值C11H11N2OBrC，49.46；H，4.15；N，10.49實(shí)測(cè)值C，49.73；H，4.25；N，10.54B. 1-(4-氰基苯基)-吡咯烷酮的制備向攪拌著的步驟A產(chǎn)物(27.7g，104mmo1)的150mlTHF溶液中加入NaH(4.77g，119mmol)(60％W/W的礦物油的分散液)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)，然后用EtOAc稀釋，用稀鹽酸洗滌。有機(jī)相進(jìn)一步用飽和NaCl洗滌、干燥(MgSO4)并濃縮。固體殘余物用EtOAc/Et2O重結(jié)晶得到12.2g(63％)產(chǎn)物H NMR(CDCl3)δ2.22(m，2H)，2.66(m，2H)，3.88(m，2H)，7.65(d，J＝8Hz，2H)，7.80(d，J＝8Hz，2H).
元素分析計(jì)算值C11H10N2OC，70.95；H，5.41N，15.04實(shí)測(cè)值C，70.72；H，5.67；N，15.04.C. 1-(4-氰基苯基)-2-氧代-3-吡咯烷基-3-乙酸叔丁酯的制備在-75℃氮?dú)夥障孪驍嚢柚牟襟EB的產(chǎn)物(1.86g，10mmol)的50ml無(wú)水THF溶液中通過(guò)注射器滴加入LiHMDS(1M于10mlTHF中)。15分鐘后，通過(guò)注射器加入4ml無(wú)水HMPA，接著迅速加入溴乙酸叔丁酯(1.95g，10mmol)。在-75℃又15分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中并用EtOAc萃取(2X)。合并有機(jī)餾份，用水、飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。固體殘余物用熱Et2O研制，然后用異丙醚沉淀得到2.1g(70％)產(chǎn)物H NMR(CDCl3)δ1.45(s，3H)，1.95(m，1H)，2.50(m，2H)，2.85(m，2H)，3.03(m，1H)，3.83(m，2H)，7.64(d，J＝8Hz，2H)，7.81(d，J＝8Hz，2H).D. 1-(4-氰基苯基)-2-氧代-3-吡咯烷基-3-乙酸的制備將步驟C的產(chǎn)物(1.8g，6mmo1)溶于20mlTFA/H2O(9∶1)中并在室溫下攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物傾入碎冰中。過(guò)濾沉淀物，用水洗滌并干燥得到1.42g(97％)產(chǎn)物，可直接于下一步反應(yīng)，H NMR(CDCl3)δ1.96(m，1H).2.48-2.63(m，2H)，2.95-(m，1H)，3.07(m，1H)，3.85(m，2H)，7.66(d，J＝8Hz，2H)，7.80(d，J＝sHz，2H).E. [1-(4-氰基苯基)-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基-3(S)-乙烯基-β-丙氨酸乙酯的制備向攪拌著的步驟D的產(chǎn)物(500mg，2.05mmol)和DMAP(50mg)的4mlDMF/吡啶(1∶1)溶液中加入N，N’-二琥珀酰亞氨基碳酸酯(DSC)(525mg，2.05mmol)。在室溫下攪拌15分鐘后，加入3(S)-乙烯基-β-丙氨酸鹽酸鹽(368mg，2.05mmol)，接著加入三乙胺(207mg，2.05mmol)。在室溫下再攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入飽和NaHCO3中，用EtOAc萃取。有機(jī)層用稀鹽酸洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到760mg(100％)產(chǎn)物，放置形成蠟狀固體H NMR(CDCl3)δ1.25(m，3H)，1.98(m，1H)，2.93-2.57(m，2H)，2.63(m，2H)，2.81(m，1H)，3.10(m，1H)，3.83(m，2H)，4.14(q，J＝7Hz，2H)，4.86(m，1H)，5.10-5.27(m，2H)，5.84(m，1H)，7.65(d，J＝8Hz，2H)，7.80(d，J＝8Hz，2H).F. 3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸乙酯的制備在室溫下將硫化氫鼓泡通過(guò)步驟E的產(chǎn)物(756mg，2.05mmol)和三乙胺(1.24g，12.3mmol)的10ml吡啶溶液5分鐘。塞住反應(yīng)混合物并在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中，過(guò)濾出黃色沉淀物，用水洗滌并干燥。向所得的硫代酰胺的丙酮(15ml)溶液中加入碘代甲烷(4.36g，31mmol)，將反應(yīng)混合物在65℃氮?dú)夥障聰嚢?5分鐘。減壓下除去溶劑得到粗硫代亞氨酸酯氫碘化物。向此黃色殘余物中加入無(wú)水乙酸銨(315mg，4.1mmol)和MeOH(15ml)。將混合物在65℃氮?dú)夥障聰嚢?.5小時(shí)，然后濃縮。殘余物用反相色譜法在Water C-18 Delta Pak柱上純化，用0.05％TFA/水∶乙腈梯度洗脫(95％的0.05％TFA/水∶乙腈至60％的0.05％TFA/水∶乙腈，30分鐘)得到280mg(27％)標(biāo)題化合物，為T(mén)FA鹽元素分析計(jì)算值C22H27N4O6F3·0.33H2OC，52.17；H，5.51；N，11.06.實(shí)測(cè)值C，52.16；H，5.36；N，11.06.
實(shí)施例23(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸一鹽酸鹽
向?qū)嵤├?步驟F的產(chǎn)物(503mg，1.0mmol)的15ml0.1M pH7.4磷酸鹽緩沖液和0.2ml乙腈的懸浮液中加入豬肝酯酶的懸浮液(0.9ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。過(guò)濾出兩性離子產(chǎn)物，用水洗滌并干燥。將白色固體懸浮于MeOH中，加入2N HCl(0.55ml)，將所得溶液蒸發(fā)至干，殘余物用乙腈研制得到275mg(70％)產(chǎn)物，為鹽酸鹽(m. p.153-156℃)。元素分析計(jì)算值C18H23N4O4Cl.1/2H2OC，53.53；H，5.99；N，13.87；Cl，8.78.實(shí)測(cè)值 C，53.49；H，6.05；N，13.71；Cl，8.63.
實(shí)施例33S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-4-戊烯酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A A.(-)-1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸的制備向?qū)嵤├?步驟D的產(chǎn)物(970mg，3.97mmol)的熱乙腈(100ml)溶液中加入(S)-(-)-α-甲基芐基胺(481mg，3.97mmol)。用乙腈重結(jié)晶12次后得到320mg手性鹽([α]D25＝-40.4°MeOH)(m.p.171-174℃)。在EtOAc和稀鹽酸之間分配后析出游離酸([α]D25＝-34.4°MeOH)(m.p.193-194℃)。在chiralpak-OD-R柱上用30/70乙腈/0.5M高氯酸鈉2.5pH(流速＝0.5ml/min)洗脫進(jìn)行手性HPLC分析證明對(duì)映體過(guò)量(82％e.e.)。B.[1-(4-氰基苯基)-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；?3(S)-乙烯基-β-丙氨酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A的制備按類似于實(shí)施例1步驟A的方法，由步驟A的產(chǎn)物(240mg，0.98mmol)制備標(biāo)題化合物，得到360mg(99％)產(chǎn)物。元素分析計(jì)算值C20H23N3O4C，65.02；H，6.28；N，11.38.實(shí)測(cè)值C，64.89；H，6.29；N，11.36C. 3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A的制備按類似于實(shí)施例1步驟F的方法，由步驟B的產(chǎn)物(350mg，0.95mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到260mg(58％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽[m.p.232-233℃(分解)]。元素分析計(jì)算值C22H27N4O6F3C，52.80；H，5.44；N，11.20.實(shí)測(cè)值C，52.64；H，5.54；N，11.19.
實(shí)施例43S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸一鹽酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A 按類似于實(shí)施例2的方法，由上面實(shí)施例的產(chǎn)物(250mg，0.50mmol)制備標(biāo)題化合物，得到182mg(92％)產(chǎn)物[m.p.113-115℃(分解)]。元素分析計(jì)算值C18H21N4O4Cl.1/2H2OC，53.53，H，5.99，N，13.87.實(shí)測(cè)值C，53.78；H，6.22；N，13.47.
實(shí)施例53S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-4-戊烯酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B A. (+)-1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸的制備按類似于實(shí)施例2步驟A的方法，由實(shí)施例1步驟D的產(chǎn)物(1.93g，7.91mmol)，用(R)-(+)-α-甲基芐胺代替(S)-(-)-α-甲基芐胺制備標(biāo)題化合物，得到640mg手性鹽([α]D25＝+37.3°MeOH)(m.p.171-174℃)。在EtOAc和稀鹽酸之間分配后析出游離酸([α]D25＝+29.3°MeOH)(m.p.190-191.5℃)。在chiralpak-OD-R柱上用30/70乙腈/0.05M高氯酸鈉2.5pH(流速＝0.5ml/min)洗脫進(jìn)行手性HPLC分析證明對(duì)映體過(guò)量(82％e.e.)。B. [1-(4-氰基苯基)-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；?3(S)-乙烯基-β-丙氨酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B的制備按類似于實(shí)施例1步驟E的方法，由步驟A的產(chǎn)物(365mg，1.50mmol)制備標(biāo)題化合物，用CH2Cl2/甲基叔丁基醚重結(jié)晶后得到450mg(81％)產(chǎn)物。(m.p.130-131℃)([α]D25＝+46.9°，CHCl3).元素分析計(jì)算值C20H23N3O4C，65.02；H，6.28；N，11.38.實(shí)測(cè)值C，65.09；H，6.31；N，11.37.C. 3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B的制備按類似于實(shí)施例1步驟F的方法，由步驟B的產(chǎn)物(500mg，1.22mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到310mg(51％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽[m.p.217-218℃(分解)]。元素分析計(jì)算值C22H27N4O6F3C，52.80；H，5.44；N，11.20.實(shí)測(cè)值C，52.55；H，5.44；N，11.06.
實(shí)施例63S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B 按類似于實(shí)施例2的方法，由實(shí)施例5步驟C的產(chǎn)物(125mg，0.25mmol)制備標(biāo)題化合物，得到72mg(73％)產(chǎn)物[m.p.135-137℃(分解)]。元素分析計(jì)算值C18H23N4O4Cl.1.33H2OC，51.62，H，6.18，N，13.38.實(shí)測(cè)值C，51.85；H，5.83；N，13.67.
實(shí)施例73-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丙酸乙酯 A. 1-[4-(硫代甲酰氨基)苯基]-2-吡咯烷酮-3-乙酸的制備在室溫下將硫化氫鼓泡通過(guò)實(shí)施例1步聚D的產(chǎn)物(2.25g，9.20mmol)和三乙胺(5.57g，55.2mmol)的12ml吡啶溶液5分鐘。塞住反應(yīng)混合物并在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中，過(guò)濾出黃色沉淀物，用水洗滌并干燥，得到2.40g(94％)黃色產(chǎn)物，可直接于下一步反應(yīng)H NMR(d6-DMSO)δ1.86(m，1H)，2.34(m，1H)，2.47(m，1H)，2.69(m，1H)，2.97(m，1H)，3.82(m，2H)，7.73(d，J＝8Hz，2H)，7.98(d，J＝8Hz，2H)，9.53(br.s，1H)，9.76(br.s，1H).B. 3-[[[1-[4-(硫代甲酰氨基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丙酸的制備按類似于實(shí)例1步驟E的方法，由步驟A的產(chǎn)物(500mg，1.8mmol)，用β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽代替(3S)-乙烯基β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物，得到440mg(65％)產(chǎn)物H NMR(d6-DMSO)δ1.19(t，J＝7Hz，3H)，1.78(m，1H)，2.25(m，2H)，2.46(t，J＝7Hz，2H)，2.58(m，1H)，2.93(m，1H)，3.29(m，2H)，3.80(m，2H)，4.07(q，J＝7Hz，2H)，7.72(d，J＝8Hz，2H)，7.97(d，J＝8Hz，2H).C. 3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-丙酸乙酯的制備按類似于實(shí)施例1步驟F的方法，由本實(shí)施例步驟B的產(chǎn)物(400mg，1.06mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到260mg(52％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽。
H NMR(d6-DMSO)δ1.19(t，J＝7Hz，3H)，1.81(m，1H)，2.29(m，2H)，2.46(t，J＝7Hz，2H)，2.58(m，1H)，2.98(m，1H)，3.28(m，2H)，3.83(m，2H)，4.07(q，J＝7Hz，2H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，7.93(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C20H25N4O6F3·0.25H2OC，50.16；H，5.37；N，11.70.實(shí)測(cè)值C，50.02；H，5.22；N，11.51.
實(shí)施例83-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丙酸 按類似于實(shí)施例2的方法，由實(shí)施例7步驟C的產(chǎn)物(100mg，0.21mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到60mg(64％)產(chǎn)物。
H NMR(d6-DMSO)δ1.81(m，1H)，2.28(m，2H)，2.39(t，J＝7Hz，2H)，2.58(m，1H)，2.96(m，1H)，3.25(m，2H)，3.83(m，2H)，7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.92(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值 C18H21N4O6F3·0.25H2OC，47.95；H，4.81；N，12.43.實(shí)測(cè)值C，47.82；H，4.84；N，12.21.
實(shí)施例93-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丁酸乙酯 A. 3-[[[1-[4-(硫代甲酰氨基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丁酸乙酯的制備按類似于實(shí)施例7步驟B的方法，由實(shí)施例7步驟A的產(chǎn)物，用3-甲基-β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(260mg，1.54mmol)代替β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物，得到410mg(75％)產(chǎn)物H NMR(d6-DMSO)δ 1.09(m，3H)，1.18(t，J＝7Hz，3H)，1.78(m，1H)，2.15-2.61(m，4H)，2.93(m，1H)，3.80(m，2H)，4.00-4.17(m，3H)，7.72(d，J＝8Hz，2H)，7.97(d，J＝8Hz，2H).B. 3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-丁酸乙酯的制備按類似于實(shí)施例1步驟F的方法，由本實(shí)施例步驟A的產(chǎn)物(400mg，1.03mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到180mg(36％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽。H NMR(d6-DMSO)δ1.09(m，3H)，1.18(t，J＝7Hz，3H)，1.81(m，1H)，2.20-2.60(m，4H)，2.96(m，1H)，3.83(m，2H)，4.05(q，J＝7Hz，2H)，4.05(q，J＝7Hz，2H)，4.10(m，1H)，7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.92(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C21H27N4O6F3C，51.64；H，5.57；N，11.47.實(shí)測(cè)值C，51.67；H，5.65；N，11.36.
實(shí)施例103-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丁酸 按類似于實(shí)施例2的方法，由實(shí)施例9步驟B的產(chǎn)物(100mg，0.21mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到55mg(58％)產(chǎn)物。
H NMR(d6-DMSO)δ1.09 (m，3H)，1.72(m，1H)，2.20-2.60(m，4H)，2.96(m，1H)，3.83(m，2H)，4.08(m，1H)，7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.92(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C17H22N4O4·1.2TFA·H2OC，46.49；H，5.07；N，11.18.實(shí)測(cè)值 C，46.75；H，4.81；N，10.92.
實(shí)施例113-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸乙酯 A. 3-[[[4-[4-(硫代甲酰氨基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-3-苯基丙酸乙酯的制備按類似于實(shí)施例7步驟B的方法，由實(shí)施例7步驟A的產(chǎn)物，用3-苯基-β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(355mg，1.54mmol)代替β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物，得到460mg(73％)產(chǎn)物H NMR(d6-DMSO)δ1.13(t，J＝7Hz，3H)，1.78(m，1H)，2.15-2.45(m，2H)，2.63(m，1H)，2.75(d，J＝8Hz，2H)，2.93(m，1H)，3.78(m，2H)，4.02(m，2H)，5.24(m，2H)，7.20-7.38(m，5H)，7.72(d，J＝8Hz，2H)，7.97(d，J＝8Hz，2H).B. 3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-3-苯基丙酸乙酯的制備按類似于實(shí)施例1步驟F的方法，由本實(shí)施例9步驟A的產(chǎn)物(450mg，0.99mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到250mg(46％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽
H NMR(d6-DMSO)δ1.13(t，J＝7Hz，3H)，1.79(m，1H)，2.15-2.40(m，2H)，2.63(m，1H)，2.66(d，J＝8Hz，2H)，2.95(m，1H)，3.80(m，2H)，4.03(q，J＝7Hz，2H)，5.24(m，2H)，7.20-7.38(m，5H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，7.90(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C26H29N4O6F3·0.5H2OC，55.81；H，5.40；N，10.01.實(shí)測(cè)值C，56.00；H，5.33；N，9.97.
實(shí)施例123-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸 按類似于實(shí)施例2的方法，由實(shí)施例11步驟B的產(chǎn)物(100mg，0.21mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到53mg(56％)產(chǎn)物
H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.80(m，1H)，2.15-2.45(m，2H)，2.63(m，1H)，2.68(d，J＝8Hz，2H)，2.95(m，1H)，3.80(m，2H)，5.22(m，2H)，7.20-7.3 8(m，5H)，7.84(d，J＝8Hz，2H)，7.91(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C22N24N4O4·1.3TFA·H2OC，51.41；H，4.79；N，9.75.實(shí)測(cè)值 C，51.21；H，4.53；N，9.49.
實(shí)施例133(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸乙酯 A. 3(S)-[[[1-[4-(氰基苯基)]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸乙酯的制備按類似于實(shí)施例1步驟E的方法，用[(3S)乙炔基]-β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(250mg，1.41mmol)代替[(3S)-乙烯基-β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物，得到450mg(87％)產(chǎn)物
H NMR(CDCl3)δ1.27(m，3H)，1.96(m，1H)，2.27(m，1H)，2.42-2.58(m，2H)，2.63-2.85(m，3H)，3.08(m，1H)，3.83(m，2H)，4.18(m，2H)，5.12(m，1H)，7.64(d，J＝8Hz，2H)，7.80(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C20N21N3O4C，65.38；H，5.76；N，11.41.實(shí)測(cè)值C，65.13；H，6.15；N，11.34.B. 3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯的制備按類似于實(shí)施例1步驟F的方法，由步驟A的產(chǎn)物(150mg，0.40mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到85mg(43％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽HNMR(d6-DMSO)δ1.18(m，3H)，1.71(m，1H)，2.24-2.38(m，2H)，2.53-2.64(m，3H)，2.98(m，1H)，3.23(m，1H)，3.83(m，2H)，4.05(m，2H)，4.85(m，1H)，7.86(d，J＝8Hz，2H)，7.93(d，J＝8Hz，2H).
實(shí)施例143(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸 按類似于實(shí)施例2的方法，由步驟B的產(chǎn)物(50mg，0.10mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到35mg(74％)產(chǎn)物m.p.200-203°(分解)；HNMR(d6-DMSO)δ1.71(m，1H)，2.24-2.38(m，2H)，2.53-2.64(m，3H)，2.98(m，1H)，3.23(m，1H)，3.83(m，2H)，4.85(m，1H)，7.86(d，J＝8Hz，2H)，7.93(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C20H21N4O6F3·1H2OC，50.10；H，4.63；N，11.69.實(shí)測(cè)值C，50.01；H，4.53；N，11.57.
實(shí)施例153-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸乙酯 A. 3-氨基-2(S)-(苯基甲氧基羰基氨基)丙酸乙酯鹽酸鹽的制備將Na-Z-L-2，3-二氨基丙酸(2.00g，8.4mmol)的30ml飽和HCl/EtOH溶液室溫下攪拌過(guò)夜，除去溶劑，殘余物用Et2O研制得到2.4g(96％)產(chǎn)物H NMR(CD3OD)δ1.24(t，J＝7Hz，3H)，3.24(dd，J＝8.13Hz，1H)，3.45(dd，J＝5.13Hz，1H)，4.22(q，J＝8Hz，2H)，4.48(m，1H)，5.14(s，2H)，7.28-7.41(m，5H).B. 3(S)-[[[1-[4-氰基苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸乙酯的制備按類似于實(shí)施例1步驟E的方法，由步驟A的產(chǎn)物(530mg，1.76mmol)制備標(biāo)題化合物，得到665mg(85％)產(chǎn)物。H NMR(CDCl3)δ1.28，(t，J＝7Hz，3H)，1.92(m，1H)，2.45(m，2H)，2.68(m，2H)，3.04(m，1H)，3.68(m，2H)，3.79(m，2H)，4.18(m，2H)，4.43(m，1H)，5.09(m，2H)，7.35(m，5H)，7.57(m，2H)，7.78(m，2H).C. 3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸乙酯的制備按類似于實(shí)施例1步驟F的方法，由本實(shí)施例步驟B的產(chǎn)物(650mg，1.32mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到400mg(48％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽。元素分析計(jì)算值C28N32N5O8F3·1/2H2OC，53.16；H，5.26；N，11.07.實(shí)測(cè)值C，53.12；H，5.09；N，10.99.
實(shí)施例163-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸 按類似于實(shí)施例2的方法，由實(shí)施例14步驟C的產(chǎn)物(100mg，0.16mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到62mg(64％)產(chǎn)物
H NMR(d6-DMSO)δ1.88(m，1H)，2.30-2.45(m，2H)，2.73(m，1H)，3.03(m，1H)，3.47 (m，1H)，3.73(m，1H)，3.83(m，2H)，4.38(m，1H)，5.09(m，2H)，7.20-7.39(m，5H)，7.81(d，J＝8Hz，2H)，7.93(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C26H28N5O8F3·1.5H2OC，50.16；H，5.02；N，11.20.實(shí)測(cè)值C，50.18；H，4.89；N，10.79.
實(shí)施例173(S)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-4-戊烯酸乙酯 A. 3-[(1，1-二甲基)乙氧基羰基氨基]四氫呋喃-2-酮的制備向α-氨基-γ-丁內(nèi)酯氫溴化物(1.82g，10mmol)的5mlH2O溶液中依次加入Boc2O(在10ml二噁烷中)和N-甲基嗎啉(1.01g，10mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，用2NHCl酸化，用飽和NaCl稀釋，用EtOAc萃取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并濃縮，用己烷研制殘余物得到1.85g(92％)產(chǎn)物(m.p.113-114.5℃)。元素分析計(jì)算值C9N15NO4C，53.72；H，7.51；N，6.96.實(shí)測(cè)值C，53.48；H，7.70；N，6.85.B. N-(4-氰基苯基)-4-羥基-2-[(1，1-二甲基)乙氧羰基氨基]丁酰胺的制備向步驟A的產(chǎn)物(1.52g，7.56mmol)和氨基芐腈(892mg，7.56mmol)的THF(20ml)溶液中加入LiHMDS(15ml 1M的THF溶液，15mmol)，并在室溫下攪拌30分鐘，將溶液傾入稀鹽酸中，用EtOAc萃取(2X)，用飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜純化(3∶1EtOAc/己烷，然后EtOAc)得到2.45g(90％)產(chǎn)物H NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)，1.87(m，lH)，2.16(m，1H)，3.86(m，2H)，4.54(m，1H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.69(d，J＝8Hz，2H).C. 3-氨基-1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮鹽酸鹽的制備在-40℃氮?dú)夥障孪虿襟EB的產(chǎn)物(2.36g，7.40mmol)和三苯膦(2.13g，8.14mmol)的無(wú)水THF(30ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(1.48g，8.51mmol)。撤去冰浴，將溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物并再溶于EtOAc(70ml)中，在室溫下將無(wú)水的HCl氣體鼓泡通過(guò)溶液5分鐘，將溶液再攪拌45分鐘，過(guò)濾出所得沉淀物，用EtOAc洗滌并干燥得到1.50g(85％)產(chǎn)物
H NMR(CDCl3/CD3OD)δ2.33(m，1H)，2.81(m，1H)，3.97(m，2H)，4.23(m，1H)，7.73(d，J＝8Hz，2H)，7.86(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C11H12N3OCl·0.33H2OC，54.23；H，5.24；N，17.25.實(shí)測(cè)值C，54.65；H，5.19；N，17.25.
通過(guò)在飽和NaHCO3和EtOAc之間分配，產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為游離堿，濃縮后可直接用于下一步反應(yīng)。D. [1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-氨基羰基]-[(3S)乙烯基]-β-丙氨酸的制備向三光氣(42mg，0.14mmol)的1，2-二氯乙烷(1ml)溶液中加入步驟C的產(chǎn)物(85mg，0.42mmol)和二異丙基乙胺(108mg，0.84mmol)的1，2-二氯乙烷(2ml)溶液。在室溫下攪拌30分鐘后，依次加入固體(3S)-乙烯基-β-丙氨酸鹽酸鹽(76mg，0.42mmol)和純二異丙基乙胺(54mg，0.42mmol)。將反應(yīng)混合物在65℃下攪拌2小時(shí)，傾入稀鹽酸中，用EtOAc萃取。將有機(jī)餾份干燥(MgSO4)，用硅膠過(guò)濾(EtOAc)并濃縮，殘余物用Et2O研制并過(guò)濾得到110mg(70％)產(chǎn)物(m.p.113-115℃)。元素分析計(jì)算值C19H22N4O4C，61.61；H，5.99；N，15.13.實(shí)測(cè)值C，61.60；H，5.62；N，15.21.E. 3(S)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-4-戊烯酸乙酯的制備按類似于實(shí)施例1步驟F的方法，由步驟D的產(chǎn)物(440mg，1.19mmol)制備標(biāo)題化合物，得到306mg(59％)產(chǎn)物。[m.p.203-205℃(分解)]1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.18(t，J＝7Hz，3H)，1.96(m，1H)，2.35-2.55(m，3H)，3.80(m，2H)，4.06(q，J＝7Hz，2H)，4.39-4.56(m，2H)，5.03-5.18(m，2H)，5.84(m，1H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，7.92(d，J＝8Hz，2H).
實(shí)施例183(S)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-4-戊烯酸 按類似于實(shí)施例2的方法，由實(shí)施例17步驟E的產(chǎn)物(280mg，0.56mmol)制備標(biāo)題化合物，得到160mg(72％)產(chǎn)物，為鹽酸鹽[m.p.185-187℃(分解)]。元素分析計(jì)算值C17H22N5O4Cl·1.1H2OC，49.12；H，5.87；N，16.85.實(shí)測(cè)值C，49.01；H，5.76；N，16.41.
實(shí)施例191-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-βS-甲基-2-氧代-3-吡咯烷己酸一鹽酸鹽 A. [3(S)，7-二甲基辛-6-烯氧基](1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷的制備將固體TBDMSCL(5.06g，33.65mmol)加到攪拌著的(S)-(-)-β-香茅醇(5.0g，32mmol)[Aldrich，[αD25]＝-5.3°(純態(tài))]和咪唑(4.60g，67.31mmol)的5mlDMF溶液中，在室溫下攪拌過(guò)夜后，反應(yīng)混合物用水稀釋，用己烷萃取，干燥(MgSO4)并濃縮得到9.0g(104％)粗產(chǎn)物，可直接用于下一步反應(yīng)。
H-NMR(CDCl3)δ0.06(s，6H)，0.90(m，12H)，1.17(m，1H)，1.31(m，2H)，1.56(m，2H)，1.61(s，3H)，1.69(s，3H)，1.99(m，2H)，3.65(m，2H)，5.11(m，1H).B. [6-羥基-[3(S)-甲基己基]氧](1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷的制備在-78℃下將臭氧鼓泡通過(guò)步驟A的產(chǎn)物(32mmol)的30mlCH2Cl2/MeOH(1∶1)溶液中，直至持續(xù)為蘭色，然后將氧氣鼓泡通過(guò)直至蘭色消失。加入固體NaBH4(3.0g，80mmol)并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中，用EtOAc萃取，用飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到8.30g(105％)粗產(chǎn)物，可直接用于下一步反應(yīng)H NMR(CDCl3)δ0.06(s，6H)，0.90(m，12H)，1.19(m，1H)，1.56(m，4H)，3.64(m，4H).C. [6-碘-[3(S)-甲基己基]氧](1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷的制備將固體碘(2.79g，11mmol)分批加到攪拌著的步驟B的產(chǎn)物(2.46g，10mmol)、咪唑(748mg，11mmol)和三苯膦(2.75g，10.5mmol)的無(wú)水THF(30ml)中，30分鐘后，再依次加入0.5當(dāng)量的同樣試劑使反應(yīng)完成。30分鐘后，反應(yīng)混合物用己烷(60ml)稀釋，用Et2O/己烷(2∶1)作為洗脫劑(300ml)經(jīng)硅膠填料過(guò)濾，除去溶劑得到2.70g(76％)產(chǎn)物。
H-NMR(CDCl3)δ0.04(s，6H)，0.90(m，12H)，1.18-1.45(m，3H)，1.58(m，2H)，1.86(m，2H)，3.64(m，2H).D. [1-(4-氰基苯基)-γS-甲基-2-氧代-3-吡咯烷己氧基](1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷的制備在-75℃氮?dú)夥障孪驅(qū)嵤├?步驟B的產(chǎn)物(500mg，2.69mmol)的22mlTHF/HMPA(10∶1)溶液中加入LiHMDS(2.7ml 1M的THF溶液，2.7mmol)，5分鐘后，通過(guò)注射器加入純的步驟C的產(chǎn)物(982mg，2.69mmol)。將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝貧v時(shí)2小時(shí)，將溶液傾入稀鹽酸中，用EtOAc萃取。有機(jī)相用水、飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜純化(35％EtOAc/己烷)得到530mg(48％)產(chǎn)物H NMR(CDCl3)δ0.04(s，6H)，0.89(m，12H)，1.18-1.68(m，8H)，1.77-2.00(m，2H)，2.37(m，1H)，2.63(m，1H)，3.64(m，2H)，3.79(m，2H)，7.65(d，J＝8Hz，2H)，7.80(d，J＝8Hz，2H).E. [1-(4-氰基苯基)-γS-甲基2-氧代-3-吡咯烷己醇的制備向步驟D的產(chǎn)物(530mg，1.28mmol)的THF(5ml)溶液中加入氟化四丁基銨(3.8ml 1M的THF溶液，3.80mmol)，在室溫下攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，依次用水(2X)、飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜純化(CH2Cl2，然后EtOAc)得到310mg(81％)產(chǎn)物H NMR(CDCl3)δ0.92(d，J＝7Hz，3H)，1.18-1.52(m，7H)，1.77-2.00(m，2H)，2.37(m，1H)，2.63(m，1H)，3.68(m，2H)，3.79(m，2H)，7.65(d，J＝8Hz，2H)，7.80(d，J＝8Hz，2H).F. [1-(4-氰基苯基)-βS-甲基-2-氧代-3-吡咯烷己酸的制備向Jones試劑(0.57ml2.67M溶液，1.53mmol)的5ml丙酮溶液中緩慢步驟E的產(chǎn)物(300mg，1mmol)的2ml丙酮溶液，在室溫下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水、飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到320mg(100％)產(chǎn)物H NMR(CDCl3)δ1.00(d，J＝7Hz，3H)，1.18-1.55(m，5H)，1.77-2.05(m，3H)，2.19(m，1H)，2.32-2.43(m，2H)，2.63(m，1H)，3.79(m，2H)，7.65(d，J＝8Hz，2H)，7.80(d，J＝8Hz，2H).G. 1-[4-(氨基亞氨在甲基)苯基]-βS-甲基-2-氧代-3-吡咯烷己酸一鹽酸鹽的制備按類似于實(shí)施例1步驟F的方法，接著按改進(jìn)的處理方法，由步驟F的產(chǎn)物(314mg，1mmol)制備標(biāo)題合物。除去溶劑后，用1ml水接著用15ml丙酮處理殘余物，過(guò)濾沉淀出的兩性離子產(chǎn)物并用丙酮(80mg)洗滌。通過(guò)懸浮于2mlMeOH中并用0.13ml2NHCl處理將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。將所得的溶液蒸發(fā)并固化，用丙酮研制，得到50mg(14％)產(chǎn)物[m.p.103-110℃(分解)]。元素分析計(jì)算值C18H26N3O3Cl·0.33H2OC，57.83；H，7.19；N，11.24.實(shí)測(cè)值C，58.07；H，7.30；N，10.73.
實(shí)施例201-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-βS-甲基-2-氧代-3-吡咯烷己酸乙酯三氟乙酸鹽 A. [1-(4-氰基苯基)-βS-甲基-2-氧代-3-吡咯烷己酸乙酯的制備向?qū)嵤├?9步驟F的產(chǎn)和(500mg，1.60mmol)溶液中加入Cs2CO3(779mg，2.39mmol)和乙基碘(373mg，2.39mmol)的3mlDMF溶液，在室溫下攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水、飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到510mg(93％)產(chǎn)物H NMR(CDCl3)δ0.96(d，J＝7Hz，3H)，1.27(m，4H)，1.33-1.55(m，4H)，1.80-2.05(m，3H)，2.13(m，1H)，2.25-2.45(m，2H)，2.62(m，1H)，3.79(m，2H)，4.13(q，J＝7Hz，2H)，7.65(d，J＝8Hz，2H)，7.80(d，J＝8Hz，2H).B. 1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-βS-甲基-2-氧代-3-吡咯烷己酸乙酯三氟乙酸鹽的制備按類似于實(shí)施例1步驟F的方法，由步驟A的產(chǎn)物(510mg，1.49mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到287mg(41％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽[m.p.216-218℃(分解)]。元素分析計(jì)算值C22H30N3O5F3C，55.80；H，6.39；N，8.87.實(shí)測(cè)值C，55.89；H，6.56；N，8.87.
實(shí)施例213-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-5-(三氟甲基甲硅烷基)-4-戊炔酸乙酯 按實(shí)施例1的方法，用3-氨基-5-三甲基甲硅烷基戊-4-炔酸乙酯代替3(S)-氨基-4-戊烯酸乙酯以及用1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸代替實(shí)施例1步驟E的1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸制備標(biāo)題化合物。按實(shí)施例1中制備1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸的同樣方法，用5-溴戊酰氯代替實(shí)施例1步驟A的4-溴丁酰氯制備1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸。使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化最終產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)δ-1.0，13.8，22.7，26.9，37.6，39.2，40.7，39.6，51.6，61.1，70.6，77.8，119.0，127.3，128.4，148.6，166.6，171.5，171.6，173.3.
實(shí)施例223S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-5-(三氟甲基甲硅烷基)-4-戊炔酸 按實(shí)施例2的方法，用豬肝酯酶處理上面實(shí)施例的最終產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)δ-1.6，22.1，26.2，37.0，38.5，40.7，39.1，39.8，51.0，70.6，77.8，119.0，126.7128.4，148.5，166.6，171.5，171.6，173.3.
實(shí)施例233-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸乙酯 在23℃氮?dú)夥障?，向?qū)嵤├?1的最終產(chǎn)物(332mg，0.772mmol)的THF溶液(30ml)中加入2當(dāng)量氟化四丁基銨(1.544mmol，1M的THF溶液)。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，按實(shí)施例1步驟F所述的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)δ12.7，21.7，26.0，36.7，37.4，38.7，39.6，50.7，60.2，70.9，81.4，126.1，126.4，128.1，148.2，166.8，169.1，171.0，172.9.
實(shí)施例243-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸
按實(shí)施例2的方法，用豬肝酯酶處理下面實(shí)施例的最終產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被氫譜證實(shí)H NMR(CD3OD)δ1.63-1.94(m，2-CH2)，2.48-2.78(m，2-CH2)，3.52-3.71(m，CH2)，4.76-4.94(m，CHN)，7.42-7.72(m，PhH).元素分析計(jì)算值C19N22H4O4+1.3CF3CO2H·1.4H2OC，47.70；H，4.84；N，10.30.實(shí)測(cè)值C，47.56；H，4.53；N，10.42.
實(shí)施例253-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-6，6-二甲基4-庚炔酸乙酯
按實(shí)施例1的方法，用3-氨基-6，6-二甲基-4-戊炔酸乙酯代替(S)-3-氨基-4-戊烯酸乙酯制備標(biāo)題化合物。使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)δ12.4，21.2，25.4，29.1，36.3，37.3，38.3，39.9，50.2，59.6，75.6，91.3，125.3，125.9，127.6，128.2，166.7，168.9，171.6，172.8.
實(shí)施例263-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-6，6-二甲基4-庚炔酸
按實(shí)施例2的方法，用豬肝酯酶處理上面實(shí)施例的最終產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)δ20.7，24.8，28.6，36.6，37.6，37.7，39.1.，49.7，75.6，91.3，25.1，125.7，127.4，146.7，166.7，168.9，171.6，172.8.
實(shí)施例273-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-5-苯基-4-戊炔酸乙酯
按實(shí)施例1的方法，用3-氨基-5-苯基-4-戊炔酸乙酯代替(S)-3-氨基-4-戊烯酸乙酯制備標(biāo)題化合物。使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)δ13.8，22.7，27.0，37.7，39.1，39.2，39.7，39.7，40.7，40.8，51.7，61.2，82.8，87.7，123.7，127.1，127.3，127.4，128.7，128.9，129.0，131.9，149.2，166.8，170.4，172.3，173.9.FAB 質(zhì)譜(MH+)＝475.元素分析計(jì)算值C27H30N4O4+1.2CF3CO2HC，57.76；H，5.14；N，9.16.實(shí)測(cè)值C，57.78；H，4.80；N，9.18.
實(shí)施例283-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-5-苯基-4-戊炔酸 按實(shí)施例2的方法，用豬肝酯酶處理上面實(shí)施例的最終產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)δ21.4，25.6，29.8，34.9，50.4，81.3，86.6，121.8，125.3，126.0，127.3，127.5，1.27.7，130.6，148.2，166.7，170.9，171.2，172.8.元素?cái)?shù)分析計(jì)算值 C25H26N4O4+1.0CF3CO2HC，55.36；H，5.13；N，9.56. 實(shí)測(cè)值C，55.32；H，4.94；N，9.49.
實(shí)施例293-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-丁酸乙酯 按實(shí)施例1的方法，用3-氨基丁酸乙酯代替(S)-3-氨基-4-戊烯酸乙酯制備標(biāo)題化合物。使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)δ13.8，19.7，22.7，27.0，38.0，39.8，41.1，43.1，51.7，60.9，127.1，127.4，129.1，140.5，166.8，170.4，172.3，173.9.元素分析計(jì)算值C20N28N4O4+1CF3CO2HC，52.59；H，5.82；N，11.15.實(shí)測(cè)值C，52.38；H，6.13；N，11.56.
實(shí)施例303-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-丁酸 按實(shí)施例2的方法，用豬肝酯酶處理上面實(shí)施例的最終產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)δ19.2，22.2，26.5，37.4，39.2，40.3，42.5，51.2，126.4，126.9，128.6，140.5，166.7，170.9，171.2，172.8.元素分析計(jì)算值C18H24N4O4+1CF3CO2H和0.5H2OC，49.69；H，5.42 ；N，11.59.實(shí)測(cè)值C，49.46；H，4.95；N，11.42.
實(shí)施例313-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸乙酯 按實(shí)施例1的方法，用3-氨基-3-苯基丙酸乙酯代替(S)-3-氨基-4-戊烯酸乙酯制備標(biāo)題化合物。使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)δ12.5，21.5，25.8，36.7，38.6，40.0，49.7，50.5，59.9，125.4，125.7，126.2，126.7，127.7，127.9，140.7，14 8.0，166.8，170.3，171.2，172.4.元素分析計(jì)算值C25H30N4O4+1CF3CO2H和10.5H2OC，56.54；H，5.62；N，9.77實(shí)測(cè)值C，56.86；H，5.25；N，9.92.
實(shí)施例323-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-3-苯基丙酸 按實(shí)施例2的方法，用豬肝酯酶處理上面實(shí)施例的最終產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)22.7，26.8，37.9，39.8，40.9，50.8，51.7，126.5，126.8，126.9，127.3，127.4，127.7，128.8，129.0，141.8，149.2，166.8，172.4，173.0，173.9.元素分析計(jì)算值C23H26N4O4+1.1CF3CO2H和1.0H2OC，53.48；H，5.18；N，9.90實(shí)測(cè)值C，53.75；H，4.78；N，9.87.
實(shí)施例333(S)-[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸乙酯 按實(shí)施例1的方法，用1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸代替實(shí)施例1步驟E的1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸制備標(biāo)題化合物。按實(shí)施例1中制備1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸的同樣方法，用5-溴戊酰氯代替實(shí)施例1步驟A的4-溴丁酰氯制備1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸。使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化最終產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被氫譜證實(shí)H NMR(CD3OD，2diast.)δ1.11(重疊t，J＝6Hz，CH3)，1.59-1.98(m，2CH2)，2.38-2.72(m，2-CH2)，3.52-3.73(m，CH2)，3.96(重疊q，J＝6Hz)，4.64-4.74(m，CHN)，4.95-5.14(m，CH2＝).5.67-5.80(m，CH)，7.42(d，J＝8Hz，PhH)，7.69(d，J＝8Hz，PhH)，9.08和9.28(2s，NH).
實(shí)施例343(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸 按實(shí)施例2的方法，用豬肝酯酶處理上面實(shí)施例的最終產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被氫譜證實(shí)H NMR(CD3OD)δ1.59-1.98(m，2CH2)，2.28-2.85(m，2-CH2)，3.62-3.81(m，CH2)，4.59-4.74(m，CHN)，5.03-5.19(m，CH2＝).5.67-5.91(m，CH)，7.58(d，J＝8Hz，PhH)，7.84(d，J＝8Hz，phH)，9.08和9.28(2s，NH).
實(shí)施例34A3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-丙酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B
按實(shí)施例1的方法，用β-丙氨酸代替3(S)-氨基-4-戊烯酸乙酯以及用1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸代替實(shí)施例1步驟E的1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸制備標(biāo)題化合物。按實(shí)施例1中制備1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸的同樣方法，用5-溴戊酰氯代替實(shí)施例1步驟A的4-溴丁酰氯制備1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸。按實(shí)施例5折分1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸的同樣方法折分1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸，它具有如下的旋光度([α]D25＝+42.5°，c0.521，MeOH)。使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化最終產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物([α]D25＝+30.9°，c0.110，MeOH)，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)δ13.7，22.7，26.9，34.2，35.6，37.8，39.7，51.6，60.9，126.6，127.3，129.0，148.6，172.5，173.3，174.2.元素分析計(jì)算值C19H26N4O4+1.1CF3CO2H和1.5H2OC，48.33；H，5.76；N，10.63.實(shí)測(cè)值C，48.50；H，5.40；N，10.56.
實(shí)施例34B3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]丙酸，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B 按實(shí)施例2的方法，用豬肝酯酶處理上面實(shí)施例的最終產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物([α]D25＝+35.1°，c0.163，MeOH)，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)CNMR(CD3OD)δ22.6，26.9，33.9，35.6，37.8，39.7，51.6，126.3，127.3，129.0，166.7，173.3，173.9，174.2.元素分析計(jì)算值C17H22N4O4+1.2CF3CO2H和1H2OC，46.49；H，5.07；N，11.18.實(shí)測(cè)值C，46.61；H，4.70；N，11.16.
實(shí)施例34C3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(3-噻吩基)丙酸，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B 按實(shí)施例1的方法，用3-氨基-3-(3-噻吩基)丙酸乙酯代替3(S)-氨基-4-戊烯酸乙酯以及用1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸代替實(shí)施例1步驟E的1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸制備標(biāo)題化合物。按實(shí)施例1中制備1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸的同樣方法，用5-溴戊酰氯代替實(shí)施例1步驟A的4-溴丁酰氯制備1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸。按實(shí)施例5折分1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸的同樣方法折分1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸。使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化最終產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被氫譜證實(shí)H NMR(CD3OD)δ1.52-1.63(m，2CH2)，2.04-2.46(m，2-CH2)，3.14-3.38(m，CH2)，4.95-5.08(m，CHN)，6.61-6.82(m，3H，ArH)，7.05-7.14(m，2H，ArH)，7.31-7.46(m，2H，ArH).元素分析計(jì)算值C21H24N4O4S+1.3CF3CO2H和1.5H2OC，46.95；H，4.72；N，9.28.實(shí)測(cè)值C，47.00；H，4.33；N，9.49.
實(shí)施例34D3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(3-呋喃基)丙酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B 按實(shí)施例1的方法，用3(S)-氨基-3-(3-呋喃基)丙酸乙酯代替3(S)-氨基-4-戊烯酸乙酯以及用1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸代替實(shí)施例1步驟E的1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸制備標(biāo)題化合物。按實(shí)施例1中制備1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸的同樣方法，用5-溴戊酰氯代替實(shí)施例1步驟A的4-溴丁酰氯制備1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸。按實(shí)施例5折分1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸的同樣方法折分1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸。使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化最終產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物([α]D25＝-2.2°，c0.045，MeOH)，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)
C NMR(CD3OD)δ12.8，21.7，26.1，37.0，38.9，39.4，42.2，60.2，108.6，125.6，126.4，128.2，139.0，143.0，148.2，166.7，170.7，171.6，173.0.元素分析計(jì)算值C23N28N4O5+1.2CF3CO2H和1.1H2OC，51.09；H，5.30；N，9.38.實(shí)測(cè)值C，50.73；H，4.89；N，9.12.
實(shí)施例34E3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(3-呋喃基)丙酸，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B 按實(shí)施例5的方法，用豬肝酯酶處理上面實(shí)施例的最終產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物([α]D25＝+5.1°，c0.039，MeOH)，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)
CNMR(CD3OD)δ22.7，26.9，37.8，39.7，39.9，43.0，51.6，109.4，126.6，127.2，127.3，129.0，139.8，143.7，149.1，166.7，172.3，173.2，173.9.元素分析計(jì)算值C21H24N4O5+1.2CF3CO2H和0.1HIC，50.00；H，4.54；N，9.97.實(shí)測(cè)值C，50.26；H，4.08；N，9.99.
實(shí)施例34F3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(2-呋喃基)丙酸乙酯，非對(duì)映體 按實(shí)施例1的方法，用3-氨基-3-(2-呋喃基)丙酸乙酯代替3(S)-氨基-4-戊烯酸乙酯以及用1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸代替實(shí)施例1步驟E的1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸制備標(biāo)題化合物。按實(shí)施例1中制備1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸的同樣方法，用5-溴戊酰氯代替實(shí)施例1步驟A的4-溴丁酰氯制備1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸。按實(shí)施例5折分1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸的同樣方法折分1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸。使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化最終產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)12.7，21.6，25.8，36.8，37.5，38.7，50.6，60.1，105.5，109.5，126.1，126.3，128.0，141.5，148.0，166.7，170.1，171.5，172.8.元素分析計(jì)算值C23H28N4O5+1.0CF3CO2H和0.5H2OC，53.28；H，5.37；N，9.94.實(shí)測(cè)值C，52.94；H，4.98；N，9.85.
實(shí)施例34G3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-3-(2-呋喃基)丙酸，非對(duì)映體
按實(shí)施例2的方法，用豬肝酯酶處理上面實(shí)施例的最終產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)δ22.7，26.9，37.9，38.3，39.8，44.8，47.8，51.8，106.6，110.6，127.4，127.5，129.1，142.6，149.2，166.7，172.6，173.1，174.0.元素分析計(jì)算值C21H24N4O5+1.1CF3CO2H和1.0H2OC，50.13；H，4.91；N，10.08.實(shí)測(cè)值C，49.77；H，4.60；N，9.99.
實(shí)施例34H3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯
按實(shí)施例1的方法，用3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯代替(S)-3-氨基-4-戊烯酸乙酯制備標(biāo)題化合物。使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)δ13.6，22.6，26.9，37.8，39.6，41.1，50.2，51.6，60.9，114.1，12 6.8，127.3，128.0，129.0，149.0，159.4，166.7，171.5，172.2，173.8.元素分析計(jì)算值C26H32N4O5+1.8CF3CO2H和0.5H2OC，51.17；H，5.05；N，8.06.實(shí)測(cè)值C，51.29；H，4.68；N，8.46.
實(shí)施例34I3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸
按實(shí)施例2的方法，用豬肝酯酶處理上面實(shí)施例的最終產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)δ1.57-2.07(m，2 CH2)，2.54-2.92(m，2-CH2)，3.62-3.83(m，CH2)，5.28-5.38(m，CHN)，6.83-6.91(m，2H，ArH)，1(m，2H，ArH)，7.23-7.33(m，2H，ArH)，7.4 6-7.58(m，2H，ArH)，7.78-7.84(m，2H，ArH).元素分析計(jì)算值C24H28N4O5+1.0CF3CO2H和1.5H2OC，52.61；H，5.43；N，9.44.實(shí)測(cè)值C，52.69；H，5.02；N，9.43.
實(shí)施例34J3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A
按實(shí)施例1的方法，用1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮3-乙酸代替實(shí)施例1步驟E的1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸制備標(biāo)題化合物。按實(shí)施例1中制備1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸的同樣方法，用5-溴戊酰氯代替實(shí)施例1步驟A的4-溴丁酰氯制備1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸。除了用乙酸乙酯代替乙腈之外，按實(shí)施例5折分1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸的同樣方法折分1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸。按實(shí)施例2的方法，用豬肝酯酶處理上面步驟的最終產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化最終產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物([α]D25＝-109.8°，c0.051，MeOH)，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)δ21.9，26.1，37.1，38.5，38.9，48.0，50.9，114.1，126.6，128.2，136.8，166.7，172.1，172.5，173.2.
實(shí)施例34K3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-4-戊烯酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B
按實(shí)施例1的方法，用1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸代替實(shí)施例1步驟E的1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸制備標(biāo)題化合物。按實(shí)施例1中制備1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸的同樣方法，用5-溴戊酰氯代替實(shí)施例1步驟A的4-溴丁酰氯制備1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸。按實(shí)施例5折分1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸的同樣方法折分1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸。使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化最終產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)δ13.6，22.5，26.8，37.8，39.3，39.6，48.0，51.5，60.9，114.9，126.3，127.2，128.9，137.2，166.7.172.5，172.4，173.8.
實(shí)施例34L3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B 按實(shí)施例2的方法，用豬肝酯酶處理上面實(shí)施例的最終產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)δ22.5，26.8，37.8，39.1，39.6，51.6，112.0，114.9，117.3，127.2，128.9，129.9，137.4，149.0，166.7，172.4，173.3，173.8.
實(shí)施例34M3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B 按實(shí)施例1的方法，用3(S)-氨基-4-戊炔酸乙酯代替3(S)-氨基-4-戊烯酸乙酯以及用1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸代替實(shí)施例1步驟E的1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸制備標(biāo)題化合物。按實(shí)施例1中制備1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮3-乙酸的同樣方法，用5-溴戊酰氯代替實(shí)施例1步驟A的4-溴丁酰氯制備1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸。按實(shí)施例5折分1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸的同樣方法折分1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸。使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化最終產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)δ13.3，22.1，26.4，37.5，37.9，39.3，51.4，60.9，71.6，81.6，114.7，127.0，128.8，148.6，166.7，170.4，172.1，173.5.
實(shí)施例34N3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B 按實(shí)施例2的方法，用豬肝酯酶處理上面實(shí)施例的最終產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被氫譜證實(shí)H NMR(CD3OD)δ1.72-2.14(m，2CH2)，2.54-2.92(m，2CH2)，3.37(d，J＝1.5Hz，CC-H)，3.54-3.83(m，CH2)，4.97-5.07(m，CHN)，7.57(d，2H，J＝8Hz，ArH)，7.83(d，2H，J＝8Hz，ArH).
實(shí)施例34P3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]丁酸乙酯 按實(shí)施例1的方法，用3(S)-氨基丁酸乙酯代替3(S)-氨基-4-戊烯酸乙酯制備標(biāo)題化合物。使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)13.7，19.6，22.6，26.9，27.6，37.9，39.6，40.9，43.0，51.7，60.8，126.6，127.3，129.0，149.1，172.3，172.4，173.9.
實(shí)施例34Q3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]丁酸 按實(shí)施例2的方法，用豬肝酯酶處理上面實(shí)施例的最終產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)19.7，22.8，26.9，37.8，39.7，40.74，42.9，51.7，105.5，126.5，127.4，129.1，174.0.
實(shí)施例34R3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸乙酯
按實(shí)施例1的方法，用3(S)-氨基-3-苯基丙酸乙酯代替3(S)-氨基-4-戊烯酸乙酯制備標(biāo)題化合物。使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被氫譜證實(shí)H NMR(CD3OD)1.2(t，3-CH3)，1.8-2.05(m，CH2)，2.7(m，CH2)2.8-2.9(m，CH2)，3.6-3.9(m，CH2)，4.1(q，2-CH2)，5.4(t，NH)，7.2-7.85(m，PhH).
實(shí)施例34S3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸 按實(shí)施例2的方法，用豬肝酯酶處理上面實(shí)施例的最終產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)22.0，26.1，37.0，39.0，40.2，50.0，50.9，96.8，125.9，126.1，126.6，126.9，128.1，128.3，141.4，148.4，171.6，172.6，173.2.
實(shí)施例34T3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-3-(3-噻吩基)丙酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B 按實(shí)施例1的方法，用3-氨基-3-(3-塞吩基)丙酸乙酯代替3(S)-氨基-4-戊烯酸乙酯以及用1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸代替實(shí)施例1步驟E的1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸制備標(biāo)題化合物。按實(shí)施例1中制備1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸的同樣方法，用5-溴戊酰氯代替實(shí)施例1步驟A的4-溴丁酰氯制備1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸。按實(shí)施例5折分1-(4-氰基苯基)-2-吡咯烷酮-3-乙酸的同樣方法折分1-(4-氰基苯基)-2-哌啶酮-3-乙酸。使用實(shí)施例1的條件通過(guò)反相HPLC純化最終產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物被氫譜證實(shí)H NMR(dias.CD3OD)δ1.20，1.21(2t，CH3)，1.72-1.83(m，2-CH2)，2.55-2.93(m，2-CH2)，3.63-3.87(m，CH2)，4.06-4.15(2q，CH2)，5.46-5.53(m，CHN)，7.07-7.83(m，7H，ArH).
實(shí)施例353-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B A. 3-[[[[1-(4-氰基苯基)]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丙酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B的制備按類似于實(shí)施例1的方法，由實(shí)施例5步驟A的產(chǎn)物(550mg，2.25mmol)和β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(380mg，2.47mmol)制備標(biāo)題化合物，得到690mg(89％)產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(t，J＝7Hz，3H)，1.97(m，1H)，2.40-2.58(m，4H)，2.77(dd，J＝5Hz，J＝15Hz，1H)，3.08(m，1H)，3.53(q，J＝7Hz，2H)，3.83(m，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，7.66(d，J＝8Hz，2H)，7.80(d，J＝8Hz，2H).B. 3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丙酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B的制備按類似于實(shí)施例1步驟F的方法，由步驟A的產(chǎn)物(680mg，1.98mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到630mg(67％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ1.19(t，J＝7Hz，3H)，1.81(m，1H)，2.29(m，2H)，2.46(t，J ＝7Hz，2H)，2.58(m，1H)2.98(m，1H)，3.28(m，2H)，3.83(m，2H)，4.07(q，J＝7Hz，2H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，7.93(d，J＝8Hz，2H).
元素分析計(jì)算值C22H25N4O6F3C，50.63；H，5.31；N，11.81.實(shí)測(cè)值C，50.64；H，5.31；N，11.77.
實(shí)施例363-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B 按類似于實(shí)施例2的方法，由實(shí)施例35步驟B的產(chǎn)物(150mg，0.316mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到78mg(55％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ1.81(m，1H)，2.28(m，2H)，2.39(t，J＝7Hz，2H)，2.58(m，1H)，2.96(m，1H)，3.25(m，2H)，3.83(m，2H)，7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.92(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C18H21N4O6F3·1H2OC，46.55；H，4.99；N，12.06.實(shí)測(cè)值C，46.42；H，4.69；N，12.23.
實(shí)施例373-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽 A. 3-[[[[1-[4-(氰基苯基)-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸乙酯的制備按類似于實(shí)施例17步驟D的方法，由實(shí)施例17步驟C的產(chǎn)物(322mg，1.60mmol)，用β-丙氨酸鹽酸鹽代替(3S)-乙烯基-β-丙氨酸鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物，用Et2O研制后得到340mg(62％)產(chǎn)物
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(t，J＝7Hz，3H)，2.06(m，1H)，2.54(t，J＝6Hz，2H)，2.82(m，1H)，3.49(m，2H)，3.76-3.88(m，2H)，4.14(q，J＝7Hz，2H)，4.48(m，1H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.81(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C17H20N4O4·0.25H2OC，58.52H，5.92；N，16.06.實(shí)測(cè)值C，58.59；H，6.08；N，15.92.B. 3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽的制備按類似于實(shí)施例1步驟F的方法，由步驟A的產(chǎn)物(210mg，0.52mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到187mg(76％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ1.20(t，J＝7Hz，3H)，1.95(m，1H)，2.35-2.48(m，3H)，3.24(m，2H)，3.75-3.87(m，2H)，4.07(q，J＝7Hz，2H)，4.45(m，1H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，7.93(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C19H24N5O6F3C，48.00；H，5.09；N，14.73.實(shí)測(cè)值C，47.81；H，5.23；N，14.59.
實(shí)施例383-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸三氟乙酸鹽 按類似于實(shí)施例2的方法，由實(shí)施例37步驟B的產(chǎn)物(100mg，0.21mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到33mg(35％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ1.95(m，2H)，2.32-2.48(m，3H)，3.22(m，2H)，3.75-3.87(m，2H)，4.55(m，1H)，7.86(d，J＝8Hz，2H)，7.93(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C17H20N5O6F3·0.75H2OC，44.30；H，4.70；N，15.20.實(shí)測(cè)值C，44.67；H，4.54；N，14.65.
實(shí)施例393-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-氮雜環(huán)丁烷基]乙酰基]氨基]-4-戊烯酸乙酯 A. N-(4-氰基苯基)-3-溴丙酰胺的制備將4-氨基芐腈(12.5g，106mmol)和二甲基苯胺(14.3g，121mmol)的600mlCH2Cl2溶液在冰浴中在氮?dú)夥障吕鋮s，在20分鐘內(nèi)滴加入3-溴丙酰氯(18.1g，106mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀?小時(shí)后，混合物用CH2Cl2稀釋，用1NHCl、飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。標(biāo)題化合物被碳譜證實(shí)C NMR(CD3OD)δ25.6，38.9，117.8，118.9，132.2，141.7，168.B. 1-(4-氰基苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮的制備在3.5小時(shí)內(nèi)向攪拌著的NaH(0.264g，11.0mmol)(60％W/W礦物油分散液)的DMF/CH2Cl2(20ml/80ml)溶液加入步驟A的產(chǎn)物(2.52g，10.0mmol)的DMF/CH2Cl2(20ml/80ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)，用EtOAc(300ml)稀釋并用1NKHSO4洗滌，有機(jī)相進(jìn)一步用飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。
C NMR(CDCl3)δ35.9，38.0，116.1，118.5，133.0.141.8.168.5.C. 3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-氮雜環(huán)丁烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸乙酯的制備按實(shí)施例1的步驟C-F的方法，用1-(4-氰基苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮代替步驟C的1-(4-氰苯基)-2-吡咯烷酮，制備標(biāo)題化合物。最終產(chǎn)物被H NMR證實(shí)。
實(shí)施例403-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A A. 1-(4-氰基苯基)-3-氨基吡咯烷-2-酮，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A的制備向?qū)嵤├?7步驟C的產(chǎn)物(4.75g，20mmol)的飽和NaCl(20ml)懸浮液中加入1NNaOH(20ml，20mmol)?；旌衔镉肊tOAc萃取3X，洗滌(飽和NaCl)，干燥(MgSO4)。向?yàn)V液(大約250ml)中加入(S)-(-)-扁桃酸EtOAc(50ml)溶液，過(guò)濾出白色沉淀，用EtOAc洗滌并干燥。產(chǎn)物用EtOH重結(jié)晶7X得到940mg產(chǎn)物[m.p.172-173℃，[α]D25＝+38.6°，(MeOH，C＝9.58mg/ml)]，按上面所述的方法將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為游離堿，得到480mg產(chǎn)物(m.p.106-107℃，[α]D25＝+19.5，(MeOH，C＝10.25mg/ml)94％e.e.)。使用Crownpak CR(-)柱(15cmX4.0mm)用1％HClO4水溶液以1.2ml/min流速異構(gòu)化洗脫，測(cè)定對(duì)映體純度，測(cè)量器被置于254nm。B. 3-[[[[1-(4-氰基苯基)-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A的制備在5℃氮?dú)夥障孪?，1-羰基咪唑(572mg，3.55mmol)的吡啶(2.5ml)懸浮液中加入固體3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(545mg，3.55mmol)。將所得溶液在5℃下攪拌15分鐘，用2.5mlDMF稀釋，撤除冰浴。一起加入步驟A的產(chǎn)物(700mg，2.96mmol)，并將反應(yīng)混合物在75-80℃下攪拌2小時(shí)，冷卻至室溫后，所得溶液用15ml1NHCl稀釋，過(guò)濾出白色沉淀，用H2O洗滌并干燥。用甲基叔丁基醚研制并過(guò)濾得到844mg產(chǎn)物(m.p.168.5-169℃)。用EtOAc萃取濾液得到另外的110mg產(chǎn)物(94％總產(chǎn)率)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(t，J＝7Hz，3H)，2.06(m，1H)，2.54(t，J＝6Hz，2H)，2.82(m，1H)，3.49(m，2H)，3.76-3.88(m，2H)，4.14(q，J＝7Hz，2H)，4.48(m，1H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.81(d，J＝8Hz，2H).元素析計(jì)算值C17H20N4O4C，59.29；H，5.85；N，16.27.實(shí)測(cè)值 C，58.94；H，5.71；N，16.13.C. 3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A的制備按類似于實(shí)施例1步驟F的方法，由步驟B的產(chǎn)物(600mg，1.74mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到600mg(73％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽[m.p.229-229.5(dec.)].1H-NMR(d6-DMSO)δ1.20(t，J＝7Hz，3H)，1.95(m，1H)，2.35-2.48(m，3H)，3.24(m，2H)，3.75-3.87(m，2H)，4.07(q，J＝7Hz，2H)，4.45(m，1H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，7.93(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C19N24N5O6F3C，48.00；H，5.09；N，14.73.實(shí)測(cè)值 C，47.86；H，4.71；N，14.56.
實(shí)施例413-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A
按類似于實(shí)施例2的方法，由實(shí)施例40步驟C的產(chǎn)物(0.50g，1.25mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到400mg(71％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽[m.p.222-223℃(dec.)].1H-NMR(d6-DMSO)δ1.95(m，2H)，2.32-2.48(m，3H)，3.22(m，2H)，3.75-3.87(m，2H)，4.55(m，1H)，7.86(d，J＝8Hz，2H)，7.93(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C17H20N5O6F3·1/4H2OC，45.18；H，4.57；N，15.50.實(shí)測(cè)值C，45.05；H，4.22；N，15.29.
實(shí)施例423-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B A. 1-(4-氰基苯基)-3-氨基吡咯烷-2-酮，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A的制備按類似于實(shí)施例40步驟A的方法，由實(shí)施例17步驟C的產(chǎn)物(1.42g，7.08mmol)，用(R)-(+)扁桃酸代替(S)-(-)-扁桃酸，制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物用MeOH重結(jié)晶3X得到800mg產(chǎn)物[m.p.172-175℃，[α]D25＝-63.7，(MeOH，C＝9.26mg/ml)]，將產(chǎn)物懸浮于H2O(5ml)中，用1當(dāng)量1NNaOH(2.23ml)中和，過(guò)濾出沉淀的游離堿，用水洗滌并干燥，得到410mg產(chǎn)物(m.p.104.5-105.5℃，[α]D25＝-18.9，(MeOH，C＝10.59mg/ml)，)99％e.e.)。使用Crownpak CR(-)柱(15cmX4.0mm)用1％HClO4水溶液以1.2ml/min流速異構(gòu)化洗脫，測(cè)定對(duì)映體純度，測(cè)量器被置于254nm。B. 3-[[[[1-(4-氰基苯基)-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B的制備按類似于實(shí)施例40步驟B的方法，由步驟A的產(chǎn)物(400mg，1.99mmol)制備標(biāo)題化合物，得到560mg(82％)產(chǎn)物[m.p.170.5-171℃，[α]D25＝+16.9(CHCl3，c＝14.46mg/mL)].1H-NMR(CDCl3)δ1.27(t，J＝7Hz，3H)，2.06(m，1H)，2.54(t，J＝6Hz，2H)，2.82(m，1H)，3.49(m，2H)，3.76-3.88(m，2H)，4.14(q，J＝7Hz，2H)，4.48(m，1H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.81(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C17H20N4O4C，59.29；H，5.85；N，16.27.實(shí)測(cè)值C，59.09；H，5.79；N，16.20.C. 3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B的制備按類似于實(shí)施例1步驟F的方法，由步驟B的產(chǎn)物(560mg，1.63mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到590mg(76％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽[m.p.22 3-224℃(dec.)].1H-NMR(d6-DMSO)δ1.20(t，J＝7Hz，3H)，1.95(m，1H)，2.35-2.48(m，3H)，3.24(m，2H)，3.75-3.87(m，2H)，4.07(q，J＝7Hz，2H)，4.45(m，1H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，7.93(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C19H24N5O6F3C，48.00；H，5.09；N，14.73.實(shí)測(cè)值 C，47.64；H，4.72；N，14.55.
實(shí)施例433-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B 按類似于2的方法，由實(shí)施例42步驟C的產(chǎn)物(0.10g，0.21mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到55mg(56％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽[m.p.222-223℃(dec.)].1H-NMR(d6-DMSO)δ1.95(m，2H)，2.32-2.48(m，3H)，3.22(m，2H)，3.75-3.87(m，2H)，4.55(m，1H)，7.86(d，J＝8Hz，2H)，7.93(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值 C17H20N5O6F3C，45.64；H，4.51；N，15.66.實(shí)測(cè)值 C，45.51；H，4.36；N，15.78.
實(shí)施例443(R)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丁酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B A. 3(R)-氨基丁酸乙酯(R)扁桃酸鹽的制備將3-氨基丁酸乙酯鹽酸鹽(4.5g，26.8mmol)的27ml1NNaOH溶液用EtOAc萃取2X，將有機(jī)餾份干燥(Na2SO4)并在減壓下濃縮，用EtOAc重結(jié)晶3X殘余物得到1.93g(51％)產(chǎn)物，經(jīng)NMR譜測(cè)定為單一非對(duì)映體(m.p.125-125℃).1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(d，J＝7Hz，3H)，1.27(t，J＝7Hz，3H)，2.23-2.45(m，2H)，3.13(m，1H)，4.13(q，J＝7Hz，2H)，4.85(s，1H)，7.17-7.33(m，3H)，7.41(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C14H21NO5C，59.35；H，7.47；N，4.94.實(shí)測(cè)值 C，59.03，H，7.51；N，4.83.B. 3(R)-[[[[1-(4-氰基苯基)-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丁酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B的制備按類似于實(shí)施例40步驟E的方法，由步驟A的產(chǎn)物(375mg，1.32mmol)和實(shí)施例42步驟A的產(chǎn)物(260mg，1.1mmol)制備標(biāo)題化合物，得到295mg(73％)產(chǎn)物
(m.p.177.5-179℃).1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.30(m，6H)，2.05(m，1H)，2.53(m，2H)，2.83(m，1H)，3.83(m，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，4.19(m，1H)，4.48(m，1H)，7.68(d，J＝8Hz，2H)，7.82(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C18H22N4O4·0.1H2OC，60.02；H，6.21；N，15.56.實(shí)測(cè)值 C，60.29；H，6.21；N，15.06.C. 3(R)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丁酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B的制備按類似于實(shí)施例1步驟F的方法，由步驟B的產(chǎn)物(600mg，1.68mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到440mg(55％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽[m.p.220-221℃(dec.)].1H-NMR(d6-DMSO)δ1.08(d，J＝7Hz，3H)，1.98(t，J＝7Hz，3H)，1.95(m，1H)，2.32(dd，J＝7Hz，J＝15Hz，1H)，2.45-2.50(m，2H)，3.75-3.87(m，2H)，3.95(m，1H)，4.06(q，J＝7Hz，2H)，4.41(m，1H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，7.93(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C20H26N5O6F3C，49.08；H，5.35；N，14.31.實(shí)測(cè)值 C，48.83；H，5.54；N，13.97.
實(shí)施例453(R)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丁酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B 按類似于實(shí)施例2的方法，由實(shí)施例44步驟C的產(chǎn)物(70mg，0.14mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到48mg(73％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽[m.p.179-181℃(dec.)].1H-NMR(d6-DMSO)δ1.08(d，J＝7Hz，3H)，2.94(m，1H)，2.27(dd，J＝7Hz，J＝15Hz，1H)，2.35-2.50(m，2H)，3.75-3.87(m，2H)，3.93(m，1H)，4.43(m，1H)，7.86(d，J＝8Hz，2H)，7.93(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C18H22N5O6F3·1.5H2OC，44.26；H，5.16；N，14.34.實(shí)測(cè)值 C，44.00；H，4.69；N，14.06.
實(shí)施例463(S)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]苯丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B A. 3(S)-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯丙酸乙酯的制備在0℃下向攪拌著的N-Boc-D-苯基甘氨酸(5.02g，20mmol)、N-甲基嗎啉(2.02g，20mmol)的EtOAc(100ml)的溶液中加入氯甲酸異丁酯(2.73g，20mmol)，15分鐘后，過(guò)濾反應(yīng)混合物除去胺鹽，然后加入二偶氮甲烷的乙醚溶液(60ml，30mmol)，撤除冷浴，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，用氮?dú)鉀_洗反應(yīng)混合物，除去過(guò)量的二偶氮甲烷，反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用1NHCl、飽和NaHCO3洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得到粗二偶氮酮，將其溶于EtOH(100ml)中，然后依次用AgO2CPh(1.6g，7mmol)和三乙胺(6.06g，60mmol)處理，20小時(shí)后將反應(yīng)混合物濃縮并色譜純化(硅膠，15％EtOAc/己烷)得到4.90g(85％)產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(t，J＝7Hz，3H)，1.43(s，9H)，2.73-2.92(m，2H)，4.07(q，J＝7Hz，2H)，5.10(m，1H)，5.48(m，1H)，7.22-7.39(m，5H).B. 3(S)-氨基苯丙酸乙酯鹽酸鹽的制備在室溫下將無(wú)水HCl氣體鼓泡通過(guò)步驟A的產(chǎn)物(3.0g，10.2mmol)的EtOAc(50ml)溶液15分鐘，再攪拌30分鐘后，減壓下除去溶劑得到2.30g(98％)產(chǎn)物，為黃色油狀物。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.03(t，J＝7Hz，3H)，3.02(dd，J＝10Hz，J＝15Hz，1H)，3.25(dd，J＝6Hz，J＝15Hz，1H)，3.96(m，2H)，4.55(m，1H)，7.3-7.6(m，5H)，8.93(s，3H).C. 3(S)-[[[[1-[4-(氰基苯基)-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]苯丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B的制備按類似于實(shí)施例40步驟B的方法，由步驟B的產(chǎn)物(685mg，2.9mmol)和實(shí)施例42步驟A的產(chǎn)物(600mg，2.9mmol)制備標(biāo)題化合物，得到564mg(47％)產(chǎn)物，(m.p.108-109℃).1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16(t，J＝7Hz，3H)，2.00(m，lH)，2.77-2.93(m，3H)，3.81(m，2H)，4.05(q，J＝7Hz，2H)，4.50(m，1H)，5.26(m，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.66(d，J＝8Hz，2H)，7.80(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C23H24N4O4·1/3H2OC，64.79；H，5.83；N，13.14實(shí)測(cè)值 C，64.65；H，5.58；N，13.18.D. 3(S)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]苯丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B的制備按類似于實(shí)施例1步驟F的方法，由步驟C的產(chǎn)物(450mg，1.07mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到430mg(73％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽[m.p.223-224℃(dec.)].1H-NMR(d6-DMSO)δ1.14(t，J＝7Hz，3H)，2.03(m，1H)，2.47(m，1H)，2.80(m，2H)，3.84(m，2H)，4.04(m，2H)，4.50(m，1H)；5.05(t，J＝7Hz，1H)，7.23-7.44(m，5H)，7.92(d，J＝8Hz，2H)，7.97(d，J＝8Hz，2H).
實(shí)施例473 (S)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]苯丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B 按類似于實(shí)施例2的方法，由實(shí)施例46步驟D的產(chǎn)物(105mg，0.18mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到46mg(46％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽[m.p.198-199℃(dec.)].1H-NMR(d6-DMSO)δ1.94(m，1H)，2.40(m，1H)，2.68(m，2H)，3.80(m，2H)，4.44(m，1H)，5.05(q，J＝7Hz，1H)，7.20-7.44(m，5H)，7.92(d，J＝8Hz，2H)，7.97(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C21H23N5O4F3.2H2OC，49.37；H，5.04；N，12.52.實(shí)測(cè)值 C，49.07；H，5.62；N，12.43.
實(shí)施例483-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-2(S)-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙酸乙三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B A. 3-氨基-2(S)-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙酸乙酯鹽酸鹽的制備向攪拌著的Na-Z-L-2，3-二氨基丙酸(0.50g，2.10mmol)的EtOH(20ml)懸浮液中加入亞磺酰氯(310μl，4.2mmol)，將所得溶液在室溫下攪拌5小時(shí)，除去溶劑，固體殘余物用Et2O研制得到573mg(90％)產(chǎn)物(m.p.134-136℃)。元素分析計(jì)算值C13H19N2O4Cl·1/4H2OC，50.82；H，6.40；N，9.12.實(shí)測(cè)值 C，50.87；H，6.57；N，8.95.B. 3-[[[[1-(4-(氰基苯基)-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-2(S)-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B的制備按類似于實(shí)施例40步驟E的方法，由步驟A的產(chǎn)物(300mg，0.99mmol)和實(shí)施例42步驟A的產(chǎn)物(280mg，1.19mmol)制備標(biāo)題化合物，得到341mg(70％)產(chǎn)物(m.p.177-178℃).1H-NMR(300MHz，DMSO)δ1.18(t，J＝7Hz，3H)，1.92(m，1H)，2.39(m，1H)，3.24(m，1H)，3.48(m，1H)，3.78(m，2H)，4.09(m，3H)，4.47(m，1H)，5.04(s，2H)，7.25-7.40(m，5H)，7.83-7.93(m，4H).元素分析計(jì)算值C18H27N5O6·1/4H2OC，60.29；H，5.57；N，14.06.實(shí)測(cè)值 C，60.34；H，5.77；N，14.04.C. 3-[[[[1-[4-(氨基氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-2(S)-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B的制備按類似于實(shí)施例1步驟F的方法，由步驟B的產(chǎn)物(625mg，1.25mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到487mg(62％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽[m.p.197-198℃，(dec.)].1H-NMR(300MHz，DMSO)δ1.19(tJ＝7Hz，3H)，1.95(m，1H)，2.40)(m，1H)，3.25(m，1H)，3.45(m，1H)，3.80(m，2H)，4.09(m，3H)，4.47(m，1H)，5.05(s，2H)，7.25-7.40(m，5H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，7.93(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C27N31N6O8F3·3/4H2OC，50.82；H，5.13；N，13.17.實(shí)測(cè)值 C，50.82；H，5.03；N，13.10.
實(shí)施例493-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-2(S)-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B 按類似于實(shí)施例2的方法，由實(shí)施例48步驟C的產(chǎn)物(100mg，0.16mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到52mg(55％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽[m.p.169-170.5℃(dec.)].1H-NMR(d6-DMSO)δ1.94(m，1H)，2.42(m，1H)，3.21(m，1H)，3.49(m，1H)，3.82(m，2H)，4.03(m，1H)，4.48(m，1H)，5.04(s，2H)，7.28-7.40(m，5H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，7.93(d，J＝8Hz，2H).元素分析:計(jì)算值C25H27N6O8F3·1H2OC，48.86；H，4.76；N，13.68.實(shí)測(cè)值 C，48.70；H，4.54；N，13.46.
實(shí)施例503 (S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-3-(3-呋喃基)丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B A. 3(S)-[[[1-[4-(氰基苯基)-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-3-(3-呋喃基)丙酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B的制備按類似于實(shí)施例1步驟E的方法，由實(shí)施例5的產(chǎn)物(550mg，2.25mmol)和3(S)-氨基-3-(3-呋喃基)丙酸乙酯三氟乙酸鹽(740mg，2.50mmol)制備標(biāo)題化合物，得到900mg(98％)產(chǎn)物，可直接用于下一步反應(yīng)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(t，J＝7Hz，3H)，1.94(m，1H)，2.37-2.50(m，3H)，2.72-2.88(m，2H)，3.08(m，1H)，3.80(m，2H)，4.08(q，J＝7Hz，2H)，5.42(m，1H)，6.39(m，1H)，7.34(m，1H)，7.40(m，1H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.80(d，J＝8Hz，2H).B. 3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-3-(3-呋喃基)丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B的制備按類似于實(shí)施例1步驟F的方法，由步驟A的產(chǎn)物(900mg，2.20mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到200mg(17％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽[m.p.207-208℃(dec.)].1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.16(t，J＝7Hz，3H)，1.83(m，1H)，2.20-2.40(m，2H)，2.60(m，1H)，2.74(m，2H)，2.98(m，1H)；3.83(m，2H)，4.05(t，J＝7Hz，2H)，5.22(m，1H)，6.46(m，1H)，7.55(m，1H)，7.60(m，1H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，7.92(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C24H27N4O7F3·3/4H2OC，52.03；H，5.18；N，10.11.實(shí)測(cè)值 C，51.96；H，4.96；N，9.94.
實(shí)施例513 (S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-3-(3-呋喃基)丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B 按類似于實(shí)施例2的方法，由實(shí)施例50步驟B的產(chǎn)物(150mg，0.28mmol)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)反相色譜純化后得到62mg(45％)產(chǎn)物，為T(mén)FA鹽[m.p.200-201(dec.)].1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.85(m，1H)，2.20-2.38(m，2H)，2.55-2.73(m，3H)，2.98(m，1H)，3.83(m，2H)，5.18(m，1H)，6.45(m，1H)，7.53(m，1H)，7.58(m，1H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，7.92(d，J＝8Hz，2H).元素分析計(jì)算值C22H23N4O7F3·1H2OC，49.81；H，4.75；N，10.56.實(shí)測(cè)值 C，49.59；H，4.53；N，10.29.用下面的試驗(yàn)證明本發(fā)明化合物的血小板結(jié)合抑制活性。人血小板聚集(PRP)的抑制用從肘前的靜脈(n＝1)抽出的被檸檬酸化的全血(3.8％檸檬酸鈉，1∶10，30ml血)制備血小板富集的血漿，通過(guò)將全血在1000Xg離心(Sorvall RC3C，DuPont，Wilmington，DE)3分鐘，無(wú)制動(dòng)下使離心停止，從而制得PRP。通過(guò)將PRP在2000Xg下離心10分鐘制得血小板貧乏的血漿(PPP)。從選擇具有血小板計(jì)數(shù)為2.5-3.5×108/ml并且聚集應(yīng)答為大約70-80單位的供血者取血。用四通道集合度計(jì)(PAP-4C型，Bio/Data Corp.，Hatboro，PA)測(cè)定聚集，用等份試樣的PPP標(biāo)定集合度計(jì)測(cè)定最大的光透射度，以光透射度增加來(lái)測(cè)定血小板聚集。用50μl各種濃度的化合物(溶于10％ETOH/水中，濃度為10-3M，用0.9％NaCl將化合物稀釋至所需濃度)在37℃下在900rpm下攪拌在集合度計(jì)中預(yù)先培養(yǎng)PRP(430μl部分)2分鐘。按1∶10比例用5％葡萄糖和水溶液稀釋原料膠原蛋白(Chronolog，Havertown，PA，馬腱)。通過(guò)將20μl稀釋的膠原蛋白加到未處理的等份試樣PRP+50μl鹽水中得到載體對(duì)照應(yīng)答，最終膠原蛋白的濃度為4μg/ml。在加入膠原蛋白后記錄聚集3分鐘(最大聚集在2分鐘內(nèi)達(dá)到)。通過(guò)比較處理和對(duì)照的膠原蛋白計(jì)算抑制的百分?jǐn)?shù)，通過(guò)比較處理和對(duì)照的試樣計(jì)算抑制的百分?jǐn)?shù)。由劑量-應(yīng)答曲線用圖解法計(jì)算IC50，用各個(gè)試驗(yàn)的IC50計(jì)算平均值和標(biāo)準(zhǔn)誤差，用不對(duì)稱方差不成對(duì)Student t試驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[MinitabReference Manual，Minitab Inc.，State College，PA(1988)]，當(dāng)發(fā)現(xiàn)p＜0.05時(shí)則認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)意義。PRP(狗)的體外血小板聚集在抽血之前將健康的雄性或雌性狗禁食8小時(shí)，然后使用蝶型針和30cc塑料注射器并用6ml0.129M緩沖的檸檬酸鈉(3.8％)收集60ml全血(從至少3只狗體上抽取并將血混合)，當(dāng)將抽取的血與檸檬酸鹽混合時(shí)小心旋轉(zhuǎn)注射器。在室溫下在975Xg下離心3.17分鐘，無(wú)制動(dòng)下慣性旋轉(zhuǎn)使離心停止，從而制得血小板富集的血漿(PRP)。用塑料移液管從血液中移出PRP，然后放入有塑料罩的50ml Corning圓錐型無(wú)菌離心試管中，并置于室溫下。在室溫下將剩余的血在2000Xg下離心，無(wú)制動(dòng)下慣性旋轉(zhuǎn)使離心停止，從而制得血小板貧乏的血漿(PPP)。在PRP中血小板計(jì)數(shù)為大約2-4X108血小板/ml，將400μl PRP制劑和50μl被試驗(yàn)的化合物或鹽水在37℃下在BioData集合度計(jì)(BioData，Horsham，PA)中預(yù)先培養(yǎng)2分鐘，將50μl膠原蛋白(按1∶3比例用5％葡萄糖和水溶液稀釋，33μg/ml最終濃度，馬腱，Chronolog，Havertown，PA.)加到小杯中，測(cè)定聚集3分鐘。所有化合物都試驗(yàn)兩次，結(jié)果計(jì)算如下對(duì)照樣的百分?jǐn)?shù)＝[(化合物的最大的OD-初始的OD)/(對(duì)照鹽水的OD-初始的OD)]×100，抑制的％＝100-(對(duì)照樣的百分?jǐn)?shù))。
本發(fā)明化合物的試驗(yàn)結(jié)果及其中間的抑制濃度記錄于表I中，由劑量-應(yīng)答曲線用圖解法計(jì)算IC50(如果化合物顯示出50％的抑制)，在下表中的NT表示未試驗(yàn)。表I狗PRP人PRP實(shí)施例IC50(μM) IC50(μM)2 0.072 NT4 0.052 0.0556 1.6 0.858 0.18 0.1810 0.17 0.2612 0.39 0.2914 0.12 NT16 0.10 0.3118 0.17 0.1019 0.15 0.0922 0.18 NT24 0.19 NT26 0.59 NT28 0.17 0.1930 0.38 0.2832 0.25 0.1634 0.12 NT實(shí)施例狗PRP人PRPIC50(μM) IC50(μM)34B 0.24 NT34C 0.16 NT34E 0.070NT34G 0.19 NT34I 0.18 NT34J 13％@1μMNT34L 0.059NT34N 0.059NT360.0910.11380.125NT4130％@1μM0.15430.090NT450.039NT470.062NT490.054NT510.050NT
權(quán)利要求
1.下式化合物或其可用藥鹽， 其中Z1和Z2獨(dú)立選自氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羥基、鹵代和1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R1選自氫、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、2-6個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的低級(jí)炔基、烷氧羰氧烷基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基和芳基，它們可被羥基、1-6個(gè)碳原子的低極烷氧基、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵代、硝基、氨基、酰氧基、苯基或萘基任意取代；R2選自氫，1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，2-6個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烯基，2-6個(gè)碳原子的低級(jí)炔基，環(huán)烷基，芳基，單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)其中的1-3個(gè)雜原子獨(dú)立選自氧、氮或硫，并且所述雜環(huán)基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代，取代基選自羥基、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵代、硝基、氰基、疊氮基、脲基、取代的脲基、羧基、羰基衍生基團(tuán)、三氟甲基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞磺?；?、芳基亞磺酰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、氨基、烷基氨基、三烷基甲硅烷基、氨基磺?；?、二烷基氨基、鏈烷酰氨基、芳?；被⒈交洼粱?；R3選自氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6碳原子的烷氧基、鹵代、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基磺?；被头蓟酋；被?、羥基、烷氧羰基和烷氧羰基烷基；X選自 m為1-4的整數(shù)；n為0-4的整數(shù)；以及p為0或1，其中n和p不均為0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為 和p為1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中m為2。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中n為1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，選自3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸乙酯；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸一鹽酸鹽；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸一鹽酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]丙酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丁酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]丁酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸乙酯；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-3-(3-呋喃基)丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；以及3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-3-(3-呋喃基)丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中m為3。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中n為1。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，選自3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-5-(三甲基甲硅烷基)-4-戊炔酸乙酯；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-5-(三甲基甲硅烷基)-4-戊炔酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-6，6-二甲基-4-庚炔酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-6，6-二甲基-4-庚炔酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-5-苯基-4-戊炔酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-5-苯基-4-戊炔酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-丁酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-丁酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸乙酯；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]丙酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(3-噻吩基)丙酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(3-呋喃基)丙酸乙酯；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(3-呋喃基)丙酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(2-呋喃基)丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(2-呋喃基)丙酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-4-戊烯酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-4-戊烯酸乙酯，異構(gòu)體B；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸，異構(gòu)體B；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸乙酯，異構(gòu)體B；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸，異構(gòu)體B；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]丁酸乙酯；3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]丁酸；3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-3-苯基丙酸乙酯；3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-3-苯基丙酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為 和p為1。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中n為0。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中m為2。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，選自3(S)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-4-戊烯酸乙酯；3S-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-4-戊烯酸；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸三氟乙酸鹽；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(R)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丁酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(R)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丁酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(S)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]苯丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(S)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]苯丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-2(S)-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；以及3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-2(S)-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n為1-4的整數(shù)；而p為0。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中m為2。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，選自1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-3S-甲基-2-氧代-3-吡咯烷己酸一鹽酸鹽；和1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-3S-甲基-2-氧代-3-吡咯烷己酸乙酯三氟乙酸鹽。
16.藥物組合物，包括治療有效量的下式化合物或其可用藥鹽， 其中Z1和Z2獨(dú)立選自氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羥基、鹵代和1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R1選自氫、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、2-6個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的低級(jí)炔基、烷氧羰氧烷基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基和芳基，它們可被羥基、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵代、硝基、氨基、酰氧基、苯基或萘基任意取代；R2選自氫，1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，2-6個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烯基，2-6個(gè)碳原子的低級(jí)炔基，環(huán)烷基，芳基，單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)其中的1-3個(gè)雜原子獨(dú)立選自氧、氮或硫，并且所述雜環(huán)基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代，取代基選自羥基、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵代、硝基、氰基、疊氮基、脲基、取代的脲基、羧基、羰基衍生基團(tuán)、三氟甲基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；⑼榛酋；⒎蓟酋；?、氨基、烷基氨基、三烷基甲硅烷基、氨基磺?；⒍榛被?、鏈烷酰氨基、芳?；被?、苯基和萘基；R3選自氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6碳原子的烷氧基、鹵代、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基磺?；被头蓟酋；被?、羥基、烷氧羰基和烷氧羰基烷基；X選自 m為1-4的整數(shù)；n為0-4的整數(shù)；以及p為0或1，其中n和p不均為0。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合物，其中化合物選自3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸乙酯；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸一鹽酸鹽；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸一鹽酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-4-戊烯乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丙酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丁酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丁酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-3-苯基丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸乙酯；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酸基]氨基]-4-戊炔酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(S)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-4-戊烯酸乙酯；3(S)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-4-戊烯酸；3-[[[[1-[4-(氨基亞基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸三氟乙酸鹽；1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-βS-甲基-2-氧代-3-吡咯烷己酸一鹽酸鹽；1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-βS-甲基-2-氧代-3-吡咯烷己酸乙酯三氟乙酸鹽；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-5-(三甲基甲硅烷基)-4-戊炔酸乙酯；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-5-(三甲基甲硅烷基)-4-戊炔酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-6，6-二甲基-4-庚炔酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-6，6-二甲基-4-庚炔酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-5-苯基-4-戊炔酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-5-苯基-4-戊炔酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-丁酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-丁酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸乙酯；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]丙酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(3-噻吩基)丙酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(3-呋喃基)丙酸乙酯；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-3-(3-呋喃基)丙酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(2-呋喃基)丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(2-呋喃基)丙酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸乙酯，異構(gòu)體B；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-4-戊烯酸，異構(gòu)體B；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸乙酯，異構(gòu)體B；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸，異構(gòu)體B；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]丁酸乙酯；3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]丁酸；3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸乙酯；3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(R)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丁酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(R)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丁酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(S)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]苯丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(S)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]苯丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-2(S)-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；以及3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-2(S)-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B。
18.治療哺乳動(dòng)物抑制血小板聚集的方法，包括施用治療有效量的下式化合物或其可用藥鹽， 其中Z1和Z2獨(dú)立選自氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羥基、鹵代和1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R1選自氫、1-6個(gè)碳原子的低極烷基、2-6個(gè)碳原子的低極鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的低級(jí)炔基、烷氧羰氧烷基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基和芳基，它們可被羥基、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵代、硝基、氨基、酰氧基、苯基或萘基任意取代；R2選自氫，1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，2-6個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烯基，2-6個(gè)碳原子的低級(jí)炔基，環(huán)烷基，芳基，單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)其中的1-3個(gè)雜原子獨(dú)立選自氧、氮或硫，并且所述雜環(huán)基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代，取代基選自羥基、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵代、硝基、氰基、疊氮基、脲基、取代的脲基、羧基、羰基衍生基團(tuán)、三氟甲基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；?、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、烷基氨基、三烷基甲硅烷基、氨基磺?；⒍榛被?、鏈烷酰氨基、芳?；被⒈交洼粱?；R3選自氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6碳原子的烷氧基、鹵代、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基磺?；被蓟酋；被⒘u基、烷氧羰基和烷氧烷基烷基；X選自 m為1-4的整數(shù)；n為0-4的整數(shù)；以及p為0或1，其中n和p不均為0。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中化合物選自3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸乙酯；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸一鹽酸鹽；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸一鹽酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸乙酯，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丙酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丁酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]丁酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸乙酯；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(S)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-4-戊烯酸；3(S)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-4-戊烯酸乙酯；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸三氟乙酸鹽；1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-βS-甲基-2-氧代-3-吡咯烷己酸一鹽酸鹽；1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-βS-甲基-2-氧代-3-吡咯烷己酸乙酯三氟乙酸鹽；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-5-(三甲基甲硅烷基)-4-戊炔酸乙酯；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-5-(三甲基甲硅烷基)-4-戊炔酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-6，6-二甲基-4-庚炔酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-6，6-二甲基-4-庚炔酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-5-苯基-4-戊炔酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-5-苯基-4-戊炔酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-丁酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-丁酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]丙酸乙酯；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]丙酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(3-噻吩基)丙酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(3-呋喃基)丙酸乙酯；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(3-呋喃基)丙酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(2-呋喃基)丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(2-呋喃基)丙酸；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯；3-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸乙酯，異構(gòu)體B；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊烯酸，異構(gòu)體B；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯，異構(gòu)體B；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-4-戊炔酸，異構(gòu)體B；3(S)-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]丁酸乙酯；3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]丁酸；3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸乙酯；3S-[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-哌啶基]乙?；鵠氨基]-3-苯基丙酸；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體A；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(R)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丁酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(R)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]丁酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(S)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]苯丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3(S)-[[[[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]苯丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；3-[[[[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-2(S)-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B；以及3-[[[[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氨基]-2(S)-[[(苯基甲氧基])羰基]氨基]丙酸三氟乙酸鹽，對(duì)映體富集的異構(gòu)體B。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于抑制血小板聚集的具有如下通式的化合物或其可藥用鹽本發(fā)明還涉及這些苯基脒衍生物的藥物組合物以及通過(guò)施用這些化合物和組合物抑制哺乳動(dòng)物血小板聚集的方法。
文檔編號(hào)A61K31/4015GK1124957SQ94192290
公開(kāi)日1996年6月19日 申請(qǐng)日期1994年3月30日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月31日
發(fā)明者N·A·阿布德, D·L·弗林, R·B·加蘭, L·A·施列茲曼, K·威廉斯, J·A·扎布洛基, S·L·霍克曼 申請(qǐng)人:G·D·瑟爾公司