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一類苯并咪唑類衍生物及其應(yīng)用的制作方法
專利名稱：一類苯并咪唑類衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一類具有式(I)、式(II)結(jié)構(gòu)的苯并咪唑類衍生物及其在抑制聚(ADP-核糖)聚合酶活性的應(yīng)用，該酶也稱聚(ADP-核糖)合成酶和聚ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶，普遍被稱為PARP。
背景技術(shù)：
多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose)polymerase, PARP]是存在于真核細胞內(nèi)具有催化多聚腺苷二磷酸(多聚ADP)核糖基化的蛋白酶，多聚ADP核糖基化反應(yīng)是細胞內(nèi)進行的翻譯后修飾，該修飾作用于許多蛋白，涉及到染色體的穩(wěn)定，DNA損傷修復(fù)，基因轉(zhuǎn)錄，細胞的增長，死亡和凋亡等方面，在生理病理方面與炎癥，腫瘤，衰老等疾病密切相關(guān)。PARP在DNA修復(fù)和細胞凋亡中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。PARP的缺失使細胞對DNA損傷因子易感，可能參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。體外和體內(nèi)研究表明抑制PARP能降低細胞修復(fù)功能，增強放療和化療對腫瘤的治療效果，這預(yù)示著PARP抑制劑有可能作為腫瘤化療和放療的增敏劑。在正常情況下，細胞可通過堿基切復(fù)或同源重組來修復(fù)DNA損傷。PARP和BRCA分別是堿基切除修復(fù)和同源重組修復(fù)的主要參與酶。在多數(shù)卵巢癌和三陰性乳腺癌病人中，BRCA的兩個亞型BRCA-I和BRCA-2往往發(fā)生突變而失去修復(fù)DNA損傷的能力，細胞修復(fù)主要通過PARP酶參與的堿基切補修復(fù)實現(xiàn)損傷修復(fù)，若阻斷PARP修復(fù)DNA損傷的功能，將引起癌細胞的凋亡，使癌癥得到有效治療。2005年Bryantm和Frameij2]分別報道了單獨使用PARP抑制劑對具有BRCA突變的乳腺癌有顯著抑制作用，PARP抑制劑可能存在單獨用于治療某些腫瘤的可能，這引起了醫(yī)藥公司和學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注，針對PARP抑制劑的研究也達 到了空前規(guī)模(Bryant, H. E.等，Nature, 434,913-917 (2005) ；Farmer, H.等，Nature, 434,917-921(2005))。目前，已公開了一系列苯并咪唑類PARP抑制劑的專利申請，包括W02006110816A2.W02007041357A1 和 W02007059230A2。但是，在治療領(lǐng)域中，仍需要開發(fā)新
的具有更好藥效的化合物。這些化合物可用于對患有癌癥的受試者進行治療并且可進一步擴大這些受試者可獲得的治療范圍。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上提供一種結(jié)構(gòu)如式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)如式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，RrR2相同或不同，各自選自氫、甲基、異丙基、甲氧基、苯基、
4.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自
5.藥物組合物，包含權(quán)利要求I至4中任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
6.權(quán)利要求I至4中任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制 PARP活性的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求I至4中任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防和/或治療因PARP活性抑制而改善的疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求7中的用途，其中所述因PARP活性抑制而改善的疾病包括局部缺血性疾病、糖尿病、炎癥性疾病。
9.權(quán)利要求I至4中任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用作癌癥治療的輔助手段或者用于強化放射治療或化學(xué)治療劑對腫瘤細胞的抑制和/或殺滅。
10.根據(jù)權(quán)利要求9中的用途，其中所述癌癥是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類苯并咪唑類衍生物及其在抑制聚(ADP-核糖)聚合酶活性的應(yīng)用，其具有式(I)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的結(jié)構(gòu)如式(I)所示的化合物對聚(ADP-核糖)聚合酶的具有較好的抑制作用。該系列化合物可用于腫瘤、局部缺血性疾病、糖尿病、炎癥性疾病的預(yù)防和治療。
文檔編號A61P29/00GK102627610SQ201210106099
公開日2012年8月8日 申請日期2012年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月11日
發(fā)明者叢欣, 劉肇彧, 袁云霞, 趙勇, 辛敏行, 金秋, 陳吉 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司
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