專利名稱：注射用雙嘧達(dá)莫凍干粉組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種注射用雙嘧達(dá)莫凍干粉組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
慢性房顫易導(dǎo)致心房血栓形成，血栓脫落易引起動(dòng)脈栓塞，其中腦卒中發(fā)生率5%，老年人高達(dá)1/3。致殘率高，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡。雙卩密達(dá)莫(dipyridamole, DIP)最初作為冠脈擴(kuò)張藥用于治療心絞痛。因發(fā)現(xiàn)其產(chǎn)生“冠脈竊流”現(xiàn)象，被用于冠心病診斷，即潘生丁試驗(yàn)。20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)其具有抗血小板作用，抑制血小板粘附和聚集，臨床用于防治血檢檢塞性疾病。DIP通過(guò)多種機(jī)制抑制 血小板粘附和聚集J。能抑制血小板的粘附性，防止其粘附于血管壁的損傷部位；抑制血液中的腺苷脫氫酶，減少腙苷分解。并抑制腺苷再攝取，腺苷含量增加可激活腺苷酸環(huán)化酶，使血小板內(nèi)cAMP合成增加；抑制磷酸二酯酶，減少cAMP分解；抑制血小板生成(TX )，并能增加前列環(huán)索(PGI )合成與活性，降低血小板聚集作用。臨床主要用于治療和預(yù)防心絞痛、心肌梗死及血栓栓塞性疾病。曲可蘆丁本品系蘆丁經(jīng)羥乙基化制成的半合成黃酮化合物，具有抑制紅細(xì)胞和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同時(shí)能增加血中氧的含量，改善微循環(huán)，促進(jìn)新血管生成以增進(jìn)側(cè)支循環(huán)。它對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用，能對(duì)抗5-羥色胺和緩激肽引起的血管損傷，增加毛細(xì)血管的抵抗力，降低毛細(xì)血管的通透性，有防止因血管通透性升高而引起的水腫的作用，并有抗放射性損傷、抗炎癥、抗過(guò)敏、抗?jié)兊茸饔?。?duì)急性缺血性腦損傷有顯著的保護(hù)作用。Hladovec曾建立生物黃酮類(曲克蘆丁多種成分)抗血栓的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，證明它們對(duì)大鼠動(dòng)靜脈血栓癥有治療效果，而作比較研究的阿司匹林只抗動(dòng)脈血栓。10年后他又建立了新模型，發(fā)現(xiàn)曲克蘆丁等抗血栓藥的作用主要抑制血小板活性。Belcam等則提出曲克蘆丁對(duì)淺表脈管血栓有療效，可能是通過(guò)消除局部炎癥，使該區(qū)域高壓迅速降低所起作用。近年已很明確提出曲克蘆丁顯著抑制血小板黏附到紅細(xì)胞，抑制血小板激活因子，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞而起到抗血栓的作用。急性腦梗死治療的目標(biāo)是通過(guò)促進(jìn)血管再通和打斷缺血瀑布來(lái)挽救瀕于死亡的神經(jīng)元。采取針對(duì)啟動(dòng)缺血瀑布以及導(dǎo)致神經(jīng)元損壞各種不同機(jī)制的聯(lián)合用藥是治療缺血性血管異常的最佳選擇，包括溶栓，抑制血小板、紅細(xì)胞凝聚、自由基清除、鈣通道或興奮性氨基酸受體拮抗劑及減輕神經(jīng)元乳酸中毒和細(xì)胞水腫藥物等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用雙嘧達(dá)莫凍干粉組合物及其制備方法，該組合物能預(yù)防心房顫動(dòng)血栓栓塞以及治療腦梗死。本發(fā)明的具體技術(shù)方案為
一種注射用雙嘧達(dá)莫凍干粉組合物，其特征在于該組合物以質(zhì)量百分比，0. 1% 99. 9%的雙嘧達(dá)莫、0. 1% 99. 9%的曲克蘆丁為主藥，以0. 1% 99. 9%的酒石酸、99. 9% 0. 1%的甘露醇為輔藥。一種以上述組合物的主藥及輔藥制備注射用凍干粉針的方法，其特征在于，具體操作步驟為(I)將處方量的雙嘧達(dá)莫、曲克蘆丁及甘露醇，直接加到注射用水中；(2)加入總體積0. 1%的活性炭攪拌30分鐘；(3)用酒石酸調(diào)節(jié)藥液Ph值至2. 0-3. 0 ；
(4)通過(guò)鈦棒進(jìn)行脫碳循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘；(5)然后再通過(guò)0. 45 ii m、0. 22 ii m進(jìn)行除菌循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘；(6)取樣檢驗(yàn)符合要求后進(jìn)行灌裝確定裝量；(7)裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行冷凍干燥處理；(8)冷凍干燥完成后，出箱，即得注射用雙嘧達(dá)莫凍干粉組合物。雙嘧達(dá)莫可通過(guò)抑制血小板第一相、第二相，防止血栓形成。作用機(jī)制為⑴抑制血小板攝取腺苷，而腺苷是一種血小板反應(yīng)抑制劑；⑵抑制磷酸二酯酶，使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)增多； 抑制血栓烷素A2 (TXA2)形成，TXA2血小板活性的強(qiáng)力激動(dòng)劑；(4)增強(qiáng)內(nèi)源性PGI2。曲克蘆丁腦蛋白水解物是采用現(xiàn)代工藝生產(chǎn)的復(fù)合制劑，將多肽、核酸等活性成分和曲克蘆丁有效結(jié)合。它作用于神經(jīng)、血管雙系統(tǒng)。單次給藥即能同時(shí)起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)、改善神經(jīng)細(xì)胞物質(zhì)和能量代謝、改善局部循環(huán)、改善血液流變學(xué)等多種療效。一方面，它可通過(guò)血腦屏障，直接作用于神經(jīng)細(xì)胞增加腦細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用，改善腦細(xì)胞缺氧狀態(tài)；促進(jìn)核酸代謝及蛋白質(zhì)的合成，并影響其呼吸鏈；提供神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素及輔酶前體，可激活腺苷酸環(huán)化酶及其他激素系統(tǒng)，改善學(xué)習(xí)及記憶，改善社會(huì)行為，提高應(yīng)變能力。另一方面，它可作用于腦血管產(chǎn)生離子通道門(mén)控效應(yīng)，舒張血管；增加毛細(xì)血管抵抗力和致密度，減輕水腫；增加血小板內(nèi)cAMP的含量，防止血栓。從而達(dá)到緩解和治療急性缺血性腦病的目的，是治療急性腦梗死安全、理想的藥物。通過(guò)采用曲克蘆丁及雙嘧達(dá)莫聯(lián)合，既增強(qiáng)了抗栓療效，又減少了不良反應(yīng)，提高了安全性，并能防止曲克蘆丁耐藥情況下形成血栓。本發(fā)明用凍干工藝生產(chǎn)注射用雙嘧達(dá)莫凍干粉組合物有以下優(yōu)點(diǎn)1)液體加工方便，簡(jiǎn)化了無(wú)菌作業(yè)過(guò)程；2)提高了制劑的穩(wěn)定性；3)無(wú)需經(jīng)過(guò)熱處理就能去除產(chǎn)品中的水分；4)增強(qiáng)了制劑的復(fù)水(溶解)性。
具體實(shí)施例方式為了使本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。為了保證試驗(yàn)結(jié)果的一致性，本發(fā)明實(shí)施例所使用了相同的原料、輔料、西林瓶及膠塞，并采用了一致的真空冷凍干燥工藝制備供注射用的雙嘧達(dá)莫凍干粉組合物。實(shí)施例一、注射用雙嘧達(dá)莫凍干粉組合物，以1000支計(jì)處方雙嘧達(dá)莫30g

曲克蘆丁5g
酒石酸％g
甘露醇90g
注射用水2000m I制備工藝I)將處方量的的雙嘧達(dá)莫、曲克蘆丁、甘露醇置配制罐內(nèi)，加入注射用水，攪拌溶解并混合均勻，加入0. 05%的活性炭攪拌30分鐘。然后用酒石酸調(diào)節(jié)藥液Ph值至2. 0-3. 0，再通過(guò)鈦棒進(jìn)行脫碳循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘。2)將步驟I)得到的藥液通過(guò)0. 45 u m、0. 22 U m過(guò)濾器進(jìn)行除菌循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘。取樣檢驗(yàn)符合要求后進(jìn)行灌裝確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞。3)進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行真空冷凍干燥處理即得供注射用的雙嘧達(dá)莫凍干粉組合物。實(shí)施例二、注射用雙嘧達(dá)莫凍干粉組合物，以1000支計(jì)處方
雙嘧達(dá)莫JOg
曲克蘆丁IOg
酒石酸90g
甘露醇90g
注射用水2000ml制備工藝I)將處方量的的雙嘧達(dá)莫、曲克蘆丁、甘露醇置配制罐內(nèi)，加入注射用水，攪拌溶解并混合均勻，加入0. 05%的活性炭攪拌30分鐘。然后用酒石酸調(diào)節(jié)藥液Ph值至2. 0-3. 0，再通過(guò)鈦棒進(jìn)行脫碳循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘。2)將步驟I)得到的藥液通過(guò)0. 45 u m、0. 22 U m過(guò)濾器進(jìn)行除菌循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘。取樣檢驗(yàn)符合要求后進(jìn)行灌裝確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞。3)進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行真空冷凍干燥處理即得供注射用的雙嘧達(dá)莫凍干粉組合物。實(shí)施例三、注射用雙嘧達(dá)莫凍干粉組合物，以1000支計(jì)處方雙嘧達(dá)莫30g
曲克蘆丁乙…
酒石酸90g
甘露醇90g
注射用水2()00inl制備工藝I)將處方量的的雙嘧達(dá)莫、曲克蘆丁、甘露醇置配制罐內(nèi)，加入注射用水，攪拌溶 解并混合均勻，加入0. 05%的活性炭攪拌30分鐘。然后用酒石酸調(diào)節(jié)藥液Ph值至2. 0-3. 0，再通過(guò)鈦棒進(jìn)行脫碳循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘。2)將步驟I)得到的藥液通過(guò)0. 45 u m、0. 22 U m過(guò)濾器進(jìn)行除菌循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘。取樣檢驗(yàn)符合要求后進(jìn)行灌裝確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞。3)進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行真空冷凍干燥處理即得供注射用的雙嘧達(dá)莫凍干粉組合物。臨床資料I、研究對(duì)象為2010年5月至2011年11月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的腦梗死患者113例，所有病例均符合1995年全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)分為四組治療組一、29例，男15例，女14例，年齡48 78歲；治療組二、28例，男16例，女12例，年齡45 73歲；治療組三、28例，男14例，女14例，年齡52 83歲；對(duì)照組28例，男15例，女13例，年齡50 78歲。病程均在4h到5d內(nèi)。治療組與對(duì)照組之間、治療組與治療組之間年齡，性別，病情嚴(yán)重程度，既往史等方面具有可比性。2、診斷標(biāo)準(zhǔn)符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，入選條件(1)發(fā)病時(shí)間不超過(guò)72小時(shí)；(2) CT排除腦出血；(3)首次發(fā)炳或既往發(fā)病未留下神經(jīng)功能缺損；(4)未用其他抗凝或溶栓藥物。排除合并嚴(yán)重心肺腎疾患及嚴(yán)重糖尿病者。3、治療方法治療組與對(duì)照組均用低分子右旋糖酐500mL加胞二磷膽堿I. 0 g靜脈點(diǎn)滴，I次/d，連用2周。治療組分別加用實(shí)施例一、二、三制劑，加入0. 9%氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注，I支/次，2次/d，連用14d ;對(duì)照組加用雙嘧達(dá)莫30mg，加入0. 9%氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注，2次/d，連用14d。4、療效判定標(biāo)準(zhǔn)按照1995年第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，臨床療效的評(píng)定依據(jù)是神經(jīng)功能缺損積分值的減少(功能改善)和患者總的生活能力狀態(tài)(評(píng)定時(shí)的病殘程度)，療效分為六級(jí)?；救δ苋睋p評(píng)分減少91% — 100%，病殘程度為0級(jí)；顯著進(jìn)步功能缺損評(píng)分減少46% — 90%，病殘程度為1-3級(jí)；進(jìn)步功能缺損評(píng)分減少18% 45% ;無(wú)變化功能缺損評(píng)分減少17%左右；惡化功能缺損評(píng)分減少17%以下或增加；死亡。基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步合計(jì)為總有效率。5、結(jié)果觀察組較對(duì)照組對(duì)血小板、凝血酶原時(shí)間、血流變學(xué)指標(biāo)改變差異有顯著性(P〈0. 01)，治療組與治療組之間無(wú)顯著性差異。(詳見(jiàn)表I)表I療效比較(例，％)
mij例數(shù)j基本痊愈j顯著進(jìn)步j(luò)進(jìn)步j(luò)無(wú)變化j惡化j死亡j總有效率^
治療組一~296157I9676
治療組二~285156292 8
治療組三~285148I96 4
對(duì)照組 282105Tl607以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征以及本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)中描述的只是說(shuō)明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些 變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書(shū)及其等效物界定。
權(quán)利要求
1.一種注射用雙嘧達(dá)莫凍干粉組合物，其特征在于該組合物以質(zhì)量百分比，0. 1% 99. 9%的雙嘧達(dá)莫、0. 1% 99. 9%的曲克蘆丁為主藥，以0. 1% 99. 9%的酒石酸、99. 9% 0.1%的甘露醇為輔藥。
2.一種以權(quán)利要求I所述組合物的主藥及輔藥制備注射用凍干粉針的方法，其特征在于，具體操作步驟為 (1)將處方量的雙嘧達(dá)莫、曲克蘆丁及甘露醇，直接加到注射用水中； (2)加入總體積0.1%的活性炭攪拌30分鐘； (3)用酒石酸調(diào)節(jié)藥液Ph值至2.0-3. 0 ； (4)通過(guò)鈦棒進(jìn)行脫碳循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘； (5)然后再通過(guò)0.45 u m、0. 22 u m進(jìn)行除菌循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘； (6)取樣檢驗(yàn)符合要求后進(jìn)行灌裝確定裝量； (7)裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行冷凍干燥處理； (8)冷凍干燥完成后，出箱，即得注射用雙嘧達(dá)莫凍干粉組合物。
全文摘要
一種注射用雙嘧達(dá)莫凍干粉組合物及其制備方法，涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，該組合物以雙嘧達(dá)莫和曲克蘆丁為主藥，以酒石酸和甘露醇為輔藥，制備凍干粉組合物的具體步驟為將處方量的雙嘧達(dá)莫、曲克蘆丁及甘露醇，直接加到注射用水中；加入總體積0.1%的活性炭攪拌30分鐘；用酒石酸調(diào)節(jié)藥液pH值至2.0-3.0；通過(guò)鈦棒進(jìn)行脫碳循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘；然后再通過(guò)0.45μm、0.22μm進(jìn)行除菌循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘；取樣檢驗(yàn)符合要求后進(jìn)行灌裝確定裝量；裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行冷凍干燥處理；冷凍干燥完成后，出箱，即得注射用雙嘧達(dá)莫凍干粉組合物。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)液體加工方便，簡(jiǎn)化了無(wú)菌作業(yè)過(guò)程；提高了制劑的穩(wěn)定性；無(wú)需經(jīng)過(guò)熱處理就能去除產(chǎn)品中的水分；增強(qiáng)了制劑的復(fù)水(溶解)性。
文檔編號(hào)A61K31/519GK102670638SQ20121017219
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2012年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月29日
發(fā)明者李彪, 汪六一, 汪金燦 申請(qǐng)人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司