專利名稱：帶有羥乙?；哙喝〈膰f唑烷酮化合物的苯甲酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的帶有羥乙?；哙喝〈膰f唑烷酮化合物的苯甲酸酯及其制備方法。這些化合物對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌有很強(qiáng)的活性。
背景技術(shù)：
噁唑烷酮抗菌劑是一種新型的合成抗菌劑，對多種人和動(dòng)物病原體、包括革蘭氏陽性的需氧菌例如多重耐藥的葡萄球菌和鏈球菌、厭氧生物例如擬桿菌屬和梭狀芽胞桿菌種以及抗酸微生物例如結(jié)核分支桿菌(Mycobacterium tuber culosis)和鳥結(jié)核分支桿菌(Mycobacteriumavium)具有很強(qiáng)的活性。
但是，噁唑烷酮化合物對需氧的革蘭氏陰性微生物所顯示的抗菌活性通常不能達(dá)到有用的水平。因此，這些噁唑烷酮抗菌劑的應(yīng)用局限于由革蘭氏陽性菌引起的感染。因此，本發(fā)明的目的是提供具有較寬的抗菌活性、包括對需氧的革蘭氏陰性微生物的抗菌活性的藥物化合物。我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的噁唑烷酮化合物增加了活性譜，使活性譜中包括了革蘭氏陰性微生物例如流感嗜血桿菌(Haemophilus influenza)和粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)。此外，本發(fā)明的化合物是水溶性極佳的物質(zhì)，因此特別適用于靜脈內(nèi)和口服給藥來治療微生物感染。
公開的信息美國專利5,652,238公開了取代的羥乙酰基哌嗪苯基噁唑烷酮化合物的羧酸和磷酸酯。
PCT國際公開號(hào)WO 98/54161公開了帶有硫羰基功能基的噁唑烷酮抗菌劑。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了式I化合物 或其可藥用鹽，其中A是結(jié)構(gòu)i、ii、iii或iv W是a)NHC(＝X)R1，b)-O-het、-S-het或-NH-het；條件是當(dāng)A是結(jié)構(gòu)iv時(shí)，W不是b)部分；X是O或S；R1是(a)H，(b)NH2，(c)NHC1-4烷基，(d)選擇性地被一個(gè)或多個(gè)F、Cl或CN取代的C1-4烷基，(e)C2-4鏈烯基，(f)OC1-4烷基，(g)SC1-4烷基，或(h)(CH2)nC3-6環(huán)烷基；R2和R3彼此獨(dú)立地是H、F、Cl或C1-2烷基；R4位于C-3或C-4位并且是 R5是H或CH3；R6是H或選擇性地被OH、SH、SCH3、NH2或NHC(＝NH)NH2取代的C1-4烷基；R7和R8彼此獨(dú)立地是H、C1-4烷基，或者R7和R8與它們所連接的氮合在一起形成飽和的5、6或7元雜環(huán)，該雜環(huán)還可以另外含有選自O(shè)、S(O)n或N-R5的雜原子；het是C-連接的五(5)或六(6)元飽和或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)含有1、2或3個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子并且選擇性地與苯環(huán)稠合；在每次出現(xiàn)時(shí)，het均選擇性地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、OH、CF3、OC1-6烷基、CN、C1-6烷基、S(＝O)iR9、C(＝X)R10、OC(＝O)R10、NHC(＝O)R10或NR10R10、氧代或肟取代；其中R9是C1-6烷基、芳基或NR7R8；R10是H、C1-6烷基、芳基或NR7R8；n是0、1或2；條件是當(dāng)X是O時(shí)，R4不是(a)部分。
另一方面，本發(fā)明還提供了一種含有式I化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體的藥物組合物；一種通過向需要治療的個(gè)體施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽在人或其它溫血?jiǎng)游镏兄委煾锾m氏陽性菌感染的方法；以及一種通過向需要治療的個(gè)體施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽在人或其它溫血?jiǎng)游镏兄委煾锾m氏陰性菌感染的方法。
本發(fā)明還提供了一些新的中間體以及用于制備式I化合物的方法。
發(fā)明詳述文中使用如下定義，除非另有說明。
術(shù)語烷基、鏈烯基等同時(shí)指直鏈和支鏈的基團(tuán)，但特指的單個(gè)基團(tuán)例如“丙基”僅包括直鏈的基團(tuán)，支鏈的異構(gòu)體例如“異丙基”會(huì)特別指出。
各種含烴的部分的碳原子含量由表明該部分中碳原子最小值和最大值的前綴表示，即，前綴Ci-j表示整數(shù)“i”至整數(shù)“j”個(gè)碳原子(包括端值)的部分。例如，C1-7烷基是指1至7個(gè)(包括端值)碳原子的烷基。
哺乳動(dòng)物是指人或動(dòng)物。
本發(fā)明的化合物通常按照IUPAC或CAS命名系統(tǒng)進(jìn)行命名?？赡軙?huì)使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的縮寫(例如，“Ph”表示苯基，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“O”表示氧原子，“S”表示硫原子，“N”表示氮原子，“h”表示小時(shí)，“rt”表示室溫)。
術(shù)語“het”是指C-連接的五(5)或六(6)元雜環(huán)，含有1、2或3個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子并且選擇性地與苯環(huán)稠合。
“het”的例子包括吡啶、噻吩、呋喃、吡唑啉、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、1，2，3-噁噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑、4-異噻唑、5-異噻唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異吡咯基、4-異吡咯基、5-異吡咯基、1，2，3-噁噻唑-1-氧化物、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基和5-異噻唑基、1，3，4-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基或5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑二酮、1，2，3，4-噻三唑或1，2，4-二噻唑酮。
het在每次出現(xiàn)時(shí)，均可以被一個(gè)或多個(gè)發(fā)明概述或權(quán)利要求中定義的基團(tuán)所取代。
het的具體值是異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、異噻唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，5-噻二唑-3-基。
以下所列的關(guān)于基團(tuán)、取代基和范圍的具體的和優(yōu)選的值僅僅是用來舉例說明的；它們并不排除關(guān)于基團(tuán)和取代基的其它定義的值或在定義范圍內(nèi)的其它值。
具體地講，C1-4烷基可以是含有1至4個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基及其異構(gòu)體形式；C2-4鏈烯基可以是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基及其異構(gòu)體形式；C3-6環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及其異構(gòu)體形式。
A的一個(gè)具體值是以上定義的結(jié)構(gòu)ii。
X的一個(gè)具體值是硫原子。
X的一個(gè)具體值是氧原子。
R1的一個(gè)具體值是C1-4烷基。
R1的一個(gè)更具體的值是乙基。
R1的一個(gè)具體值是環(huán)丙基。
R1的一個(gè)具體值是NH2。
R2和R3的具體值彼此獨(dú)立地是H或F。
R2和R3的具體值是其中的一個(gè)是H，另一個(gè)是F。
R4的一個(gè)具體值是-CH2N(CH3)2。
R4的一個(gè)具體值是4-嗎啉基甲基。
R4的一個(gè)具體值是4-甲基-1-哌嗪基甲基。
一個(gè)具體值是R4位于C-3或C-4位。C-3和C-4位分別是指如下位置 優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的結(jié)構(gòu)i、ii或iii具有如下光學(xué)構(gòu)型的化合物 根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog命名系統(tǒng)，這些絕對構(gòu)型稱為(S)-構(gòu)型。
本發(fā)明的例子是(1)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酸酯，(2)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺3-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酸酯，(3)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺3-(4-嗎啉基甲基)苯甲酸酯，(4)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯甲酸酯，(5)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺3-[(二乙基氨基)甲基]苯甲酸酯，(6)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺4-[(二乙基氨基)甲基]苯甲酸酯，(7)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺4-(4-嗎啉基甲基)苯甲酸酯，(8)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯甲酸酯，(9)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]環(huán)丙烷硫代甲酰胺4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酸酯，(10)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酸酯，(11)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺4-(甘氨酰氨基)苯甲酸酯，(12)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]環(huán)丙烷硫代甲酰胺4-(甘氨酰氨基)苯甲酸酯，或(13)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺4-(L-丙氨酰氨基)苯甲酸酯。
以下反應(yīng)方案描述了本發(fā)明化合物的制備。所有原料均通過這些反應(yīng)方案中描述的方法或通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備。反應(yīng)方案中所用的變量如下文或權(quán)利要求中所定義。本發(fā)明的化合物可以按照如下討論的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)方案進(jìn)行制備。
如反應(yīng)方案I所示，將帶有適宜的氨基保護(hù)基(P)的化合物1-a用3-或4-硝基苯甲酰氯酯化得到化合物1-b。在該反應(yīng)中，可以用叔胺堿例如三乙胺來中和形成的氯化氫。該反應(yīng)可以使用非質(zhì)子溶劑例如CH2Cl2或THF以及0-24℃的溫度范圍。對保護(hù)基(P)的選擇取決于它們與所合成的分子的化學(xué)和功能基的相容性。對于實(shí)施例1-12所合成的化合物，叔丁氧羰基(Boc)是適宜的保護(hù)基；但是，根據(jù)所需的化學(xué)性質(zhì)和化合物，也可以采用其它保護(hù)基。其中P是Boc的化合物1-b的合成記載于PCT國際公開號(hào)WO 98/54161中，并在本發(fā)明的實(shí)施例1中作了舉例說明。將化合物1-b的硝基還原成胺得到化合物1-c。這通常通過用鈀催化劑在溶劑例如MeOH、EtOH和CH2Cl2中于室溫下催化氫化來完成；但是，如需要，也可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它催化或化學(xué)方法。其中R5是甲基的化合物1-c可以通過將該反應(yīng)中形成的胺烷基化制得。將苯胺1-c用適當(dāng)活化的氨基酸衍生物?；玫?-d。實(shí)施例11，步驟3舉例說明了酰氯和叔胺堿在該反應(yīng)中的應(yīng)用；但是，該反應(yīng)也可以使用肽化學(xué)領(lǐng)域中熟知的縮合劑例如1，1′-羰基二咪唑和1，3-二環(huán)己基碳二亞胺/1-羥基苯并三唑。在反應(yīng)方案I、II和III中，當(dāng)R6含有OH或SH并且當(dāng)R7和/或R8是氫時(shí)，可能會(huì)需要保護(hù)基(P′)。實(shí)施例11，步驟3舉例說明了使用9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)來保護(hù)甘氨酸的氨基。Fmoc在適于除去Boc的條件下是穩(wěn)定的(實(shí)施例11，步驟4)，但在硫代酰胺的存在下可以很容易地除去(哌啶的DMF溶液)(實(shí)施例11，步驟6)。芐氧羰基也可以在硫代酰胺的存在下除去(HBr/HOAc)，因此是適宜的P′基團(tuán)。將化合物1-d脫保護(hù)得到1-e。將1-e?；玫?-f。然后可以在該階段除去任何另外的保護(hù)基(P′)。從1-d除去Boc保護(hù)基可以用HCl在二氧六環(huán)中進(jìn)行，生成胺的鹽酸鹽。該鹽通常可以直接用于隨后的?；磻?yīng)。將胺或胺的鹽酸鹽1-e用二硫代酯和叔胺堿?；闪虼０返姆磻?yīng)在溶劑例如CH2Cl2、THF或者優(yōu)選在MeOH中、在24-50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。其它硫羰基化合物可以按照PCT國際公開號(hào)WO 98/54161中描述的方法制備。
在反應(yīng)方案II中，將中間體醇2-a用3-或4-(1-氯烷基)苯甲酰氯和叔胺堿在適宜的溶劑例如CH2Cl2中、在0-40℃的溫度下酯化生成化合物2-b。將胺用2-b烷基化得到化合物2-c。反應(yīng)可以在含有催化量的碘化鈉的溶劑例如丙酮或CH2Cl2中、在室溫至溶劑的回流溫度下進(jìn)行。將2-c脫保護(hù)得到2-d，化合物2-e的制備通過反應(yīng)方案I中描述的相同方法來進(jìn)行。
在反應(yīng)方案III中，將醇中間體3-a用適宜取代的苯甲酸 酯化得到化合物3-b。如反應(yīng)方案I和II中所述，該反應(yīng)可以使用酰氯和叔胺堿。此外，該反應(yīng)還可以用反應(yīng)物系統(tǒng)例如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲基氨基吡啶或三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯來進(jìn)行。形成本發(fā)明式I化合物的其余步驟通過反應(yīng)方案I和II中描述的相同方法來進(jìn)行。反應(yīng)方案I 反應(yīng)方案II 反應(yīng)方案III 本發(fā)明的藥物組合物可以通過將本發(fā)明的式I化合物與固體或液體可藥用載體以及選擇性的可藥用輔劑和賦形劑采用標(biāo)準(zhǔn)的和常規(guī)的技術(shù)混合進(jìn)行制備。固體形式的組合物包括散劑、片劑、可分散的顆粒劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。固體載體可以是至少一種還可以起到稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、片劑崩解劑和包封劑作用的物質(zhì)。惰性固體載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質(zhì)、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。液體形式的組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如，可以提供溶于水和水-丙二醇以及水-聚乙二醇系統(tǒng)的本發(fā)明化合物的溶液，其中選擇性地含有適宜的常規(guī)著色劑、矯味劑、增溶劑和增稠劑。
優(yōu)選采用常規(guī)技術(shù)將藥物組合物以含有有效或適宜量的活性成分、即本發(fā)明的式I化合物的單位劑量形式提供。
藥物組合物和及其單位劑型中的活性成分、即本發(fā)明的式I化合物的量可以根據(jù)具體的應(yīng)用、具體化合物的效力和所需的濃度在寬范圍內(nèi)進(jìn)行改變和調(diào)整。通常，活性成分的量可以從組合物重量的0.5％至90％。
在用于治療或?qū)箿匮獎(jiǎng)游锛?xì)菌感染的治療性應(yīng)用中，可將化合物或其藥物組合物以能夠在所治療的動(dòng)物中達(dá)到并維持一定濃度、即抗菌有效的活性成分的量或血液水平的劑量口服、局部、經(jīng)皮和/或胃腸外給藥。通常，活性成分的所述抗菌有效劑量在約0.1至約100、更優(yōu)選約1.0至約50mg/kg體重/天的范圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)理解，劑量可以根據(jù)患者的需要、所治療的細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度以及所使用的具體化合物而改變。此外還應(yīng)理解，給藥的初始劑量可以高于上述的上限以迅速達(dá)到所需的血液水平，或者可以使初始劑量低于最佳值并在治療的過程中根據(jù)具體情況逐漸增加每日劑量。如需要，還可將每日劑量分成多個(gè)用于給藥的劑量，例如每天2至4次。
本發(fā)明的式I化合物通過胃腸外給藥，即，通過注射、例如通過靜脈內(nèi)注射或通過其它胃腸外給藥途徑進(jìn)行給藥。用于胃腸外給藥的藥物組合物通常含有溶解在可藥用液體載體例如注射用水中的藥物可接受量的可溶性鹽形式的式I化合物(酸加成鹽或堿鹽)以及緩沖劑，以提供例如pH為大約3.5-6的緩沖的等滲溶液。適宜的緩沖劑包括，例如磷酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N-甲基葡糖胺、L(+)-賴氨酸和L(+)-精氨酸，這僅是一些代表性的緩沖劑。式I化合物通常以足以提供約1mg/ml至約400mg/ml溶液范圍內(nèi)的可藥用注射濃度的量溶于載體中?？蓪⑺纬傻囊后w藥物組合物進(jìn)行給藥以達(dá)到上述的抗菌有效劑量。優(yōu)選將本發(fā)明的式I化合物以固體和液體劑量形式口服給藥。
本發(fā)明的噁唑烷酮抗菌劑對多種微生物具有有用的抗菌活性。本發(fā)明化合物的體外活性可以通過常規(guī)的試驗(yàn)方法進(jìn)行評估，例如，通過國家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(Villanova，Pennsylvania，USA)于1993年公布的“Approved Standard.Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically”第3版中描述的瓊脂稀釋法測定最低抑制濃度(MIC)。表1中給出了本發(fā)明化合物對金黃色釀膿葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌、粘膜炎莫拉氏菌和流感嗜血菌的抗菌活性。
抗菌活性最低抑制濃度(μg/mL)表1
將攪拌中的、冰冷的1(PCT國際公開號(hào)WO 98/54161)(20.0g，50.7mmol)、丙酮(1500ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)的混合物在20分鐘內(nèi)用芐氧基乙酰氯(9.5ml，60.8mmol)的丙酮(150ml)溶液處理。將混合物緩慢升溫至室溫(24℃)并攪拌18小時(shí)。將其用Et2O萃取并將萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)然后濃縮得到25.4g產(chǎn)物2。步驟2 將2(25.0g，46.1mmol)、MeOH(1700ml)和10％鈀碳催化劑(6.25g)的混合物在35p.s.i.的初始壓力下氫化4天。補(bǔ)加催化劑(6.25g)并繼續(xù)氫化1天。將混合物過濾并將濾液濃縮。將殘余物用2.5％MeOH-CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜得到產(chǎn)物，將其用丙酮-CH2Cl2結(jié)晶得到13.7g的3。步驟3 將攪拌中的3(5.70g，12.6mmol)和三乙胺(2.99ml，21.4mmol)在CH2Cl2(76ml)中的混合物在室溫(24℃)下用4-(氯甲基)苯甲酰氯(3.57g，18.9mmol)的CH2Cl2(32ml)溶液處理并在室溫下攪拌4天。將其用飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥(MgSO4)然后濃縮。將殘余物用5％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜得到產(chǎn)物，將其溶于CH2Cl2(40ml)并用己烷沉淀得到5.37g的4。步驟4 將攪拌中的4(650mg，1.05mmol)、NaI(11mg)、2M二甲胺的MeOH溶液(2.1ml，4.20mmol)和丙酮(14ml)的混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)，與水(20ml)混合然后用CH2Cl2萃取。將萃取液干燥(MgSO4)然后濃縮。將殘余物用5％MeOH/0.5％NH4OH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜得到559mg的5。步驟5 將化合物5(520mg，0.847mmol)在冰浴中冷卻然后用4N HCl的二氧六環(huán)溶液(10ml)處理。將混合物在冰浴中攪拌2小時(shí)，室溫(24℃)攪拌1.5小時(shí)然后濃縮。將3份4.0ml的CH2Cl2與殘余物混合并在每次加入CH2Cl2后濃縮得到6。步驟6 將攪拌中的6(400mg，0.727mmol)、三乙胺(0.81ml，5.82mmol)和二硫代丙酸甲酯(350mg，2.91mmol)在CH2Cl2(7ml)/THF(7ml)中的混合物室溫(24℃)攪拌2天，與水混合并用CH2Cl2萃取。將萃取液干燥(MgSO4)然后濃縮。將殘余物用5％MeOH/0.5％NH4OH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜得到產(chǎn)物，將其用CH2Cl2/庚烷結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物7。
MS(FAB)m/z 586(M+H+)；HRMS(FAB)C29H37FN5O5S(M+H+)的計(jì)算值586.2499，實(shí)測值586.2485。C29H36FN5O5S的分析計(jì)算值C，59.47；H，6.20；N，11.96。實(shí)測值C，59.04；H，6.25；N，11.83。實(shí)施例2(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺3-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酸酯(11)步驟1
向攪拌中的3(實(shí)施例1，步驟2)(1.80g，3.99mmol)和三乙胺(0.83ml，5.99mmol)的CH2Cl2(24ml)溶液中滴加3-(氯甲基)苯甲酰氯(980mg，5.18mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液并在室溫(24℃)下攪拌18小時(shí)，然后回流攪拌5小時(shí)。補(bǔ)加3-(氯甲基)苯甲酰氯(150μl)和三乙胺(166μl)并將混合物回流18小時(shí)，與飽和NaHCO3水溶液混合然后用CH2Cl2萃取。將萃取液干燥(MgSO4)然后濃縮。將殘余物用2.5％MeOH-CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜得到1.68g的8。步驟2 將攪拌中的8(725mg，1.20mmol)、碘化鈉(12mg)、2M二甲胺的MeOH溶液(2.3ml，4.56mmol)和丙酮(16ml)的混合物室溫(24℃)攪拌4天，與水混合并用CH2Cl2萃取。將萃取液干燥(MgSO4)然后濃縮。將殘余物用含有2.5-5％MeOH的MeOH/CH2Cl2混合物進(jìn)行硅膠色譜得到632mg的9。步驟3 將化合物9(570mg，0.929mmol)在冰浴中冷卻并用4N HCl的二氧六環(huán)溶液(10ml)處理。將混合物在冰浴中攪拌2小時(shí)，室溫(24℃)攪拌1.5小時(shí)然后濃縮。將3份40ml的CH2Cl2與殘余物混合并在每次加入CH2Cl2后濃縮得到10。步驟4 將攪拌中的10(490mg，0.891mmol)、三乙胺(0.99ml，7.13mmol)和二硫代丙酸甲酯(429mg，3.56mmol)在CH2Cl2(8.5ml0/THF(8.5ml)中的混合物室溫(24℃)攪拌18小時(shí)然后濃縮。將殘余物用5％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜得到11和其鹽酸鹽的混合物。將其與飽和NaHCO3水溶液混合并用EtOAc萃取。將萃取液用稀NaCl洗滌，干燥(MgSO4)然后濃縮。將殘余物用EtOAc-庚烷結(jié)晶得到329mg標(biāo)題產(chǎn)物11。
C29H36FN5O5S的分析計(jì)算值C，59.47；H，6.20；N，11.96。實(shí)測值C，59.16；H，6.30；N，11.81。實(shí)施例3(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺3-(4-嗎啉基甲基)苯甲酸酯(12)
該化合物按照實(shí)施例2中關(guān)于11的描述通過在步驟2中用嗎啉代替二甲胺并將混合物回流4天進(jìn)行制備。將標(biāo)題化合物12用MeOH重結(jié)晶MS(EI)m/z 627(M+)。
C31H38FN5O6S的分析計(jì)算值C，59.31；H，6.10；N，11.16。實(shí)測值C，59.32；H，6.18；N，11.12。實(shí)施例4(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯甲酸酯(13) 該化合物按照實(shí)施例2中關(guān)于11的描述通過在步驟2中用4-甲基哌嗪代替二甲胺、用CH2Cl2代替丙酮并將混合物回流18小時(shí)進(jìn)行制備，得到標(biāo)題產(chǎn)物(13)。
MS(EI)m/z 640(M+)；HRMS(FAB)C32H42FN6O5S(M+H+)的計(jì)算值641.2921，實(shí)測值641.2915。實(shí)施例5(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺3-[(二乙基氨基)甲基]苯甲酸酯(14) 該化合物按照實(shí)施例2中關(guān)于11的描述通過在步驟2中用二乙胺代替二甲胺并將混合物回流18小時(shí)進(jìn)行制備。將標(biāo)題產(chǎn)物(14)用丙酮-庚烷結(jié)晶。
MS(EI)m/z 613(M+)。C31H40FN5O5S的分析計(jì)算值C，60.67；H，6.57；N，11.41。實(shí)測值C，60.55；H，6.62；N，11.39。實(shí)施例6(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺4-[(二乙基氨基)甲基]苯甲酸酯(15) 化合物15按照實(shí)施例1中關(guān)于化合物7的描述通過在步驟4中用二乙胺代替二甲胺并使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行2天然后回流5小時(shí)來制備。將標(biāo)題產(chǎn)物(15)用EtOAc-庚烷結(jié)晶。
MS(EI)m/z 613(M+)。C31H40FN5O5S的分析計(jì)算值C，60.67；H，6.57；N，11.41。實(shí)測值C，60.61；H，6.67；N，11.32。實(shí)施例7(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺4-(4-嗎啉基甲基)苯甲酸酯(16) 該化合物按照實(shí)施例1中關(guān)于化合物7的描述通過在步驟4中用嗎啉代替二甲胺并將混合物回流24小時(shí)進(jìn)行制備。將標(biāo)題產(chǎn)物16用丙酮-CH2Cl2重結(jié)晶。
MS(EI)m/z 627(M+)。C31H38FN5O6S的分析計(jì)算值C，59.31；H，6.10；N，11.16。實(shí)測值C，59.17；H，6.21；N，11.05。實(shí)施例8(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯甲酸酯(17) 該化合物按照實(shí)施例1中關(guān)于化合物7的描述通過在步驟4中用1-甲基哌嗪代替二甲胺、用CH2Cl2代替丙酮并將混合物回流24小時(shí)進(jìn)行制備。在該合成的步驟6中，將產(chǎn)物與飽和NaHCO3水溶液混合并用EtOAc萃取得到純凈的游離堿17，將其用丙酮-庚烷重結(jié)晶。
MS(EI)m/z 640(M+)；HRMS(FAB)C32H42FN6O5S(M+H+)的計(jì)算值641.2921，實(shí)測值641.2916。C32H41FN6O5S的分析計(jì)算值C，59.98，H，6.45；N，13.11。實(shí)測值C，59.70；H，6.53；N，13.05。實(shí)施例9(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]環(huán)丙烷硫代甲酰胺4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酸酯(18) 將攪拌中的6(實(shí)施例1，步驟5)(792mg，1.44mmol)、三乙胺(1.6ml，11.5mmol)、二硫代環(huán)丙烷甲酸乙酯(842mg，5.76mmol)和MeOH(20ml)的混合物室溫(24℃)攪拌2小時(shí)然后濃縮。將殘余物用EtOAc(15ml)研磨18小時(shí)并將形成的固體用4％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜。將產(chǎn)物用EtOAc-庚烷結(jié)晶得到388mg標(biāo)題化合物18。
MS(EI)m/z 597(M+)；HRMS(FAB)C30H37FN5O5S(M+H+)的計(jì)算值598.2499，實(shí)測值598.2510。C30H36FN5O5S的分析計(jì)算值C，60.28；H，6.07；N，11.72。實(shí)測值C，60.06；H，6.14；N，11.62。實(shí)施例10(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酸酯(19)步驟1 將按照實(shí)施例1，步驟5的描述從5(762mg，1.24mmol)制備的鹽酸鹽(6)用NaHCO3水溶液中和并用CH2Cl2萃取。將萃取液干燥(MgSO4)然后濃縮得到658mg的20。步驟2 將攪拌中的、冰冷的20(594mg，1.16mmol)的CH2Cl2(75ml)溶液用1，1′-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(323mg，1.39mmol)處理，在室溫(24℃)下攪拌18小時(shí)然后濃縮。將殘余物用2.5％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜得到產(chǎn)物混合物，將其與水混合并用CH2Cl2萃取。將萃取液用水洗滌，干燥(MgSO4)然后濃縮得到483mg的21。步驟3 向冰冷的21(483mg，0.869mmol)的THF(25ml)溶液中鼓入過量的氨氣泡，將混合物攪拌20分鐘然后濃縮。將殘余物用10％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜得到標(biāo)題化合物19，將其用乙腈重結(jié)晶。
MS(EI)m/z 572(M+)。C27H33FN6O5S的分析計(jì)算值C，56.63；H，5.81；N，14.68。實(shí)測值C，56.41；H，5.89；N，14.56。實(shí)施例11(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺4-(甘氨酰氨基)苯甲酸酯(22)步驟1 將攪拌中的3(實(shí)施例1，步驟2)(1.098g，2.43mmol)和三乙胺(0.70ml)在CH2Cl2(20ml)中的混合物在氮?dú)夥障掠?-硝基苯甲酰氯(0.553g，2.98mmol)處理并在室溫(24℃)下攪拌3小時(shí)。然后將其用1NHCl(10ml)處理并用CH2Cl2萃取。將萃取液干燥(Na2SO4)然后濃縮。將殘余物用2％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜得到1.24g的23。步驟2 將23(1.24g，2.06mmol)、10％鈀碳催化劑(0.51g)、MeOH(75ml)和CH2Cl2(75ml)的混合物在20psi的初始壓力下氫化1小時(shí)50分鐘然后過濾。將濾液濃縮得到1.08g的24。步驟3 將冰冷的、攪拌中的24(0.56g，0.98mmol)和二異丙基乙基胺(0.17ml，0.96mmol)在THF(20ml)中的混合物在氮?dú)夥障隆⒃?0秒鐘內(nèi)用N-Fmoc-甘氨酰氯(0.336g，1.06mmol)分批處理并在冰浴中放置1小時(shí)。補(bǔ)加二異丙基乙基胺(9μl)和N-Fmoc-甘氨酰氯(0.04g)并繼續(xù)反應(yīng)65分鐘。將混合物真空濃縮并將殘余物用3％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜得到0.80g的25。步驟4 氮?dú)夥障?，向冰冷?5(0.23g，0.27mmol)的二氧六環(huán)(6ml)溶液中滴加冷的4N HCl的二氧六環(huán)(3ml)溶液，在冰浴中放置100分鐘，室溫放置2小時(shí)然后真空濃縮得到0.31g的26。步驟5 將攪拌中的26(0.20g)、二異丙基乙基胺(0.26ml)、THF(6ml)和CH2Cl2(25ml)的混合物用二硫代丙酸乙酯(0.10ml)處理然后室溫(24℃)攪拌26小時(shí)。向混合物中加入甲醇(5ml)并將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后于45-50℃攪拌4小時(shí)。將其濃縮并將殘余物用2.5％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜得到0.09g的27。步驟6 氮?dú)夥障?，將攪拌中?7(0.09g)的DMF(1ml)溶液用哌啶(0.027ml)處理，室溫?cái)嚢?5分鐘然后真空濃縮。將殘余物用0.4％NH4OH/4％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜得到標(biāo)題化合物22。
HRMS(FAB)C28H34FN6O6S(M+H+)的計(jì)算值601.2244，實(shí)測值601.2251。實(shí)施例12(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]環(huán)丙烷硫代甲酰胺4-(甘氨酰氨基)苯甲酸酯(28) 標(biāo)題化合物28按照實(shí)施例11中關(guān)于化合物22的描述通過在步驟5中用二硫代環(huán)丙烷甲酸乙酯代替二硫代丙酸乙酯進(jìn)行制備，反應(yīng)在甲醇中于45℃下進(jìn)行。
HRMS(FAB)C29H34FN6O6S(M+H+)的計(jì)算值613.2244，實(shí)測值613.2233。實(shí)施例13(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺4-(L-丙氨酰氨基)苯甲酸酯(29)步驟1 將攪拌中的芐氧羰基-L-丙氨酸(0.48g，0.0022mol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，0.43g，0.0023mol)在吡啶(15ml)中的混合物在氮?dú)夥障聰嚢?分鐘然后用4-(二甲基氨基)吡啶(15mg)和24(實(shí)施例11，步驟2)(1.0g，0.0018mol)處理。將混合物室溫(24℃)攪拌21小時(shí)，補(bǔ)加芐氧羰基-L-丙氨酸(0.20g)和EDC(0.18g)，室溫?cái)嚢?小時(shí)然后于0℃攪拌72小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物用2.5％MeOH-CHCl3進(jìn)行硅膠色譜得到1.1g的30MS(ES)m/z 777(M+H+)，799(M+Na+)步驟2 氮?dú)夥障拢瑢⒈涞?、攪拌中?0(1.1g)和二氧六環(huán)(20ml)的混合物于3分鐘內(nèi)用冰冷的4N氯化氫的二氧六環(huán)溶液(10ml)處理并在冰浴中攪拌1小時(shí)，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)20分鐘。在氮?dú)饬飨鲁ミ^量的氯化氫并將剩余的混合物真空濃縮得到1.1g白色固體狀的31MS(ES)m/z 677(M+H+)。步驟3 將攪拌中的31(0.5g)和三乙胺(0.36ml)在甲醇(10ml)中的混合物在氮?dú)夥障掠枚虼嵋阴?0.10ml)處理并在室溫下攪拌1小時(shí)45分鐘。過濾收集固體并用冷的MeOH洗滌得到0.26g白色固體狀的32MS(ES)m/z 749(M+H+)。步驟4 將化合物32(0.13g)用30％溴化氫的乙酸溶液(3.8ml)處理，室溫?cái)嚢?0分鐘然后與Et2O(25ml)混合。傾析出上層的液體并將殘余物用Et2O洗滌兩次，然后通過過濾進(jìn)行收集。將固體的水溶液用飽和NaHCO3水溶液中和(pH 9-10)，過濾收集形成的固體并用水洗滌得到0.073g產(chǎn)物。將其與第二次相同的反應(yīng)得到的產(chǎn)物(0.097g)合并然后用4％MeOH-0.2％NH4OH-CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜。將得到的產(chǎn)物用MeOH結(jié)晶得到0.071g的29mp 220-221℃。HRMS(FAB)C29H36FN6O6S(M+H+)的計(jì)算值615.2401，實(shí)測值615.2405。
權(quán)利要求
1.式I化合物 或其可藥用鹽，其中A是結(jié)構(gòu)i、ii或iii W是a)NHC(＝X)R1，b)-O-het、-S-het或-NH-het；條件是當(dāng)A是結(jié)構(gòu)iv時(shí)，W不是b)部分；X是O或S；R1是(a)H，(b)NH2，(c)NHC1-4烷基，(d)選擇性地被一個(gè)或多個(gè)F、Cl或CN取代的C1-4烷基，(e)C2-4鏈烯基，(f)OC1-4烷基，(g)SC1-4烷基，或(h)(CH2)nC3-6環(huán)烷基；R2和R3彼此獨(dú)立地是H、F、Cl或C1-2烷基；R4位于C-3或C-4位并且是 R5是H或CH3；R6是H或選擇性地被OH、SH、SCH3、NH2或NHC(＝NH)NH2取代的C1-4烷基；R7和R8彼此獨(dú)立地是(a)H，(b)C1-4烷基，或者(c)R7和R8與它們所連接的氮合在一起形成飽和的5、6或7元雜環(huán)，該雜環(huán)還可以另外含有選自O(shè)、S(O)n或N-R5的雜原子；het是C-連接的五(5)或六(6)元飽和或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)含有1、2或3個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子并且選擇性地與苯環(huán)稠合；在每次出現(xiàn)時(shí)，het均選擇性地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、OH、CF3、OC1-6烷基、CN、C1-6烷基、S(＝O)iR9、C(＝X)R10、OC(＝O)R10、NHC(＝O)R10或NR10R10、氧代或肟取代；其中R9是C1-6烷基、芳基或NR7R8；R10是H、C1-6烷基、芳基或NR7R8；n是0、1或2；條件是當(dāng)X是O時(shí)，R4不是(a)部分。
2.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是式IA的化合物
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是C1-4烷基。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是乙基。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是NH2。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是C3-6環(huán)烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中X是硫原子。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中X氧原子。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3彼此獨(dú)立地是H或F。
10.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中，所述的R2和R3中至少有一個(gè)是H，另一個(gè)是F。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是-CH2N(CH3)2。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是4-嗎啉基甲基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是4-甲基-1-哌嗪基甲基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是 其中R5、R7和R8與權(quán)利要求1中的定義相同。
15.權(quán)利要求1中所示的式I化合物在生產(chǎn)用于治療微生物感染的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求15所述的用途，其中，所述的式I化合物以藥物組合物的形式口服、胃腸外、經(jīng)皮或局部給藥。
17.權(quán)利要求15所述的用途，其中，所述化合物以約0.1至約100mg/kg體重/天的量給藥。
18.權(quán)利要求15所述的用途，其中，所述化合物以約1至約50mg/kg體重/天的量給藥。
19.權(quán)利要求15所述的用于治療微生物感染的用途，其中的感染是皮膚感染。
20.權(quán)利要求15所述的用于治療微生物感染的用途，其中的感染是眼感染。
21.藥物組合物，含有權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
22.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是(1)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酸酯，(2)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(羥基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺3-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酸酯，(3)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺3-(4-嗎啉基甲基)苯甲酸酯，(4)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯甲酸酯，(5)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺3-[(二乙基氨基)甲基]苯甲酸酯，(6)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺4-[(二乙基氨基)甲基]苯甲酸酯，(7)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺4-(4-嗎啉基甲基)苯甲酸酯，(8)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯甲酸酯，(9)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]環(huán)丙烷硫代甲酰胺4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酸酯，(10)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酸酯，(11)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺4-(甘氨酰氨基)苯甲酸酯，(12)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]環(huán)丙烷硫代甲酰胺4-(甘氨酰氨基)苯甲酸酯，或(13)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺4-(L-丙氨酰氨基)苯甲酸酯。
23.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是(1)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酸酯，(2)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺4-(4-嗎啉基甲基)苯甲酸酯，或(3)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯甲酸酯。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中的結(jié)構(gòu)i或iii是
全文摘要
本發(fā)明提供了式I化合物,該化合物對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌有很強(qiáng)的抗菌活性。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1390211SQ00815710
公開日2003年1月8日 申請日期2000年12月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月14日
發(fā)明者J·B·小西斯特 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司