專利名稱：具有pgds抑制作用的哌嗪化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及哌嗪化合物或其鹽，以及含有所述哌嗪化合物或其鹽作為活性成分的藥物組合物，并具體地涉及由于其造血型前列腺素D合酶抑制作用而用于預(yù)防和/或治療過敏性疾病、炎癥性疾病等的試劑。
背景技術(shù)：
前列腺素D2(PGD2)為炎性介質(zhì)，其由抗原和免疫球蛋白E的復(fù)合體結(jié)合而激活的肥大細(xì)胞大量產(chǎn)生和釋放(非專利文獻(xiàn)I)，并認(rèn)為其在解釋引起過敏性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。在哮喘患者的支氣管肺泡灌洗液中檢測(cè)到高濃度的PGD2 (非專利文獻(xiàn)2)，并有報(bào)道稱與健康人相比哮喘患者因吸入P⑶2而確認(rèn)有氣道收縮(非專利文獻(xiàn)3)。另一方面，產(chǎn)生P⑶2的合酶被稱為前列腺素D合酶(P⑶S)。已知前列腺素D合酶 存在造血型酶和脂質(zhì)運(yùn)載蛋白型(lipocalin-type)酶這兩種。P⑶2作為以過敏癥為代表的各種疾病的發(fā)病和惡化因子而發(fā)揮作用、與生物體內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)制相關(guān)，因此被認(rèn)為改善其產(chǎn)生異常作為針對(duì)各種疾病的藥品極為有效。人造血型前列腺素D合酶(H-POTS)主要分布于胎盤、肺、胎兒肝臟、淋巴結(jié)、腦、心臟、胸腺、骨髓和脾。此外，有報(bào)道稱它們?cè)谀X內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞、骨髓巨核細(xì)胞、皮膚的朗格漢氏細(xì)胞、肝臟中的庫普弗細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等很多抗原呈遞細(xì)胞、肥大細(xì)胞和Th2細(xì)胞中以細(xì)胞水平表達(dá)。鑒于H-P⑶S在過敏性鼻炎患者的鼻粘膜下或慢性鼻竇炎患者的鼻息肉中、肥大細(xì)胞或炎性細(xì)胞中高度表達(dá)等，認(rèn)為由H-PGDS產(chǎn)生的PGD2在諸如哮喘、鼻竇炎、皮炎和慢性阻塞性肺病等的過敏性疾病的發(fā)病和惡化中發(fā)揮重要作用(非專利文獻(xiàn)4)。此外，在通常不發(fā)生H-P⑶S表達(dá)的骨骼肌的壞死部分中證實(shí)H-P⑶S表達(dá)(非專利文獻(xiàn)5)。由于該原因，表明由造血型酶產(chǎn)生的P⑶2也與伴隨組織損傷的疾病相關(guān)，例如肌營養(yǎng)不良癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和慢性阻塞性動(dòng)脈疾病等。因此，能夠期望H-P⑶S抑制劑成為作為對(duì)預(yù)防和/或治療諸如與由造血型酶產(chǎn)生的PGD2或其代謝物相關(guān)的過敏性疾病或炎癥性疾病、進(jìn)而肌肉壞死、外傷性腦損傷等疾病的試劑有用的藥物。有一些報(bào)道是關(guān)于H-P⑶S抑制劑的提供(例如，專利文獻(xiàn)I和2)，并且也公開了具有與本發(fā)明化合物相似結(jié)構(gòu)的H-PGDS抑制劑(專利文獻(xiàn)3)。此外，關(guān)于哌嗪化合物，已經(jīng)廣泛研究其作為H-PGDS抑制劑之外的對(duì)藥物等有用的化合物。專利文獻(xiàn)4中，作為刺猬信號(hào)(hedgehog signaling)抑制劑,公開了具有呋喃基羰基哌嗪結(jié)構(gòu)的哌嗪化合物。專利文獻(xiàn)5 (國際公開W099/007672號(hào)公報(bào))中，作為與鉀通道相互作用的化合物公開了寬范圍的哌嗪化合物。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)I :國際公開W02007-007778號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2 :國際公開W02007-041634號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3 :國際公開TO2008-122787號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4 :國際公開W02007-054623號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)5 :國際公開W099/007672號(hào)公報(bào)非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)I J. Immumol.，129，1627-1631 (1982)非專利文獻(xiàn)2 :N. Eng. J. Med. ,315，800-804 (1986)非專利文獻(xiàn)3 :N. Eng. J. Med. ,311，209-213 (1984)非專利文獻(xiàn)4 :Arch. Otolaryngol Head Neck Surg. , 133, 693-700 (2007)非專利文獻(xiàn)5 Acta NeuropathoI, 104，377-384(2002)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明的主要課題在于提供在低劑量下對(duì)前列腺素D合酶、特別是H-PGDS表現(xiàn)出高抑制效果的新型化合物。此外，本發(fā)明的另一從屬課題，基于H-PGDS抑制作用，提供對(duì)預(yù)防和/或治療來自該酶的PGD2或其代謝物介導(dǎo)的疾病有效、且副作用少、安全性高的藥物。解決問題的手段本發(fā)明人等對(duì)具有H-P⑶S抑制作用的化合物進(jìn)行深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)由下述通式(I)表示的新型哌嗪化合物對(duì)H-PGDS具有極其優(yōu)異的抑制作用，經(jīng)過進(jìn)一步地研究，最終完成本發(fā)明。本發(fā)明提供以下的哌嗪化合物、藥物組合物、前列腺素D合酶抑制劑、以及用于預(yù)防或治療與前列腺素D2或其代謝物相關(guān)的疾病的試劑。項(xiàng)I.哌嗪化合物或其鹽，其由下述通式(I)表示，
權(quán)利要求
1.哌嗪化合物或其鹽，其由下述通式(I)表示，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的哌嗪化合物或其鹽，其中， X表示CH或N原子； R1表不甲基或こ基； R2表示可具有氨基甲酰基或不飽和雜環(huán)基作為取代基的CV3烷基、可具有氨基甲?；鳛槿〈谋┗?、-(C=0)-N(R3) (R4)或-(C=O)-OR5 ； R3和R4中的ー個(gè)表不氫，另ー個(gè)表不可具有飽和或不飽和雜環(huán)基作為取代基的Cre燒基，或者R3和R4可和與其結(jié)合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基； R5表示氫、甲基、こ基、叔丁基或芐基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的哌嗪化合物或其鹽，其中， X表示CH或N原子； R1表不甲基； R2表示可具有嗎啉基氨基甲?；腿蚧械娜魏我粋€(gè)作為取代基的Cr3烷基、-(C=O)-N (R3) (R4)或-(C=O)-OR5,所述三唑基可具有f 2個(gè)Cni烷基作為取代基； R3和R4中的ー個(gè)表示氫，另ー個(gè)表示可具有嗎啉基或吡啶基作為取代基的CV3烷基，或者R3和R4和與其結(jié)合的氮原子一起形成嗎啉基；并且R5表不氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求f3所述的哌嗪化合物或其鹽，其中， X表示CH ； R1表不甲基； R2表示具有1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基和3，5- ニ甲基-1，2，4-三唑基中的任何一個(gè)作為取代基的直鏈Cu烷基，或者表示-(C=O)-N (R3) (R4)或-(C=O)-OR5 ； R3和R4和與其結(jié)合的氮原子一起形成嗎啉基； R5表不氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的哌嗪化合物或其鹽，其選自 4- (4- (4- ((I-甲基吡咯-2-基)-羰基)-I-哌嗪氨基甲酰基)哌啶-I-基)-苯甲酸、4_ ((I-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N- (I - (4-(吡啶-3-基甲基氨基甲?；?苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺、 4- ((I-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(I-(4- (2-嗎啉基こ基氨基甲?；?-苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺、 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-Ν-(1-(4-(4-嗎啉基羰基)苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺、 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-Ν-(1-(4-(1-哌啶基羰基)苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺、 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-Ν-(1-(4-(1-吡咯烷基羰基)苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺、 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(l-(4-(2-(l，2，3-三唑-I-基)-こ基)-苯基)-哌啶-4-基)-I-哌嗪甲酰胺、 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(l-(4-(3-(l，2，4-三唑-I-基)-丙基)-苯基)-哌啶-4-基)-I-哌嗪甲酰胺、 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(I-(4-(3-(3，5-ニ甲基-1，2，4-三唑-I-基)-丙基)-苯基)-哌啶-4-基)-I-哌嗪甲酰胺、 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(l-(4-(3-(l，2，3-三唑-I-基)-丙基)-苯基)-哌啶-4-基)-I-哌嗪甲酰胺、 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(l-(4-(3-嗎啉基-3-氧代丙烯-I-基)-苯基)-哌啶-4-基)-I-哌嗪甲酰胺、 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(l-(4-(3-嗎啉基-3-氧代丙基)-苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺、 6- (4- (4- ((I-甲基吡咯-2-基)-羰基)-I-哌嗪氨基甲?；?-哌啶-I-基)-煙酸、4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(l-(5-(4-嗎啉基羰基)吡啶-2-基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺、 4- ((I-こ基吡咯-2-基)-羰基)-N-(I-(4- (2-嗎啉基こ基氨基甲?；?苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺和 4-((1-こ基吡咯-2-基)-羰基)-N-(l-(4-(2-(l，2，3-三唑-I-基)-こ基)-苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺。
6.藥物組合物，其包含有效量的至少ー種權(quán)利要求I飛中的任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽，以及藥物可接受的載體。
7.前列腺素D合酶抑制劑，其包含有效量的權(quán)利要求1飛中任ー權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽，以及藥物可接受的載體。
8.與前列腺素D2或其代謝物相關(guān)的疾病的預(yù)防劑或治療劑，其特征在于，所述預(yù)防劑或治療劑包含有效量的權(quán)利要求廣5中任ー權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽，以及藥物可接受的載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的預(yù)防劑或治療劑，其中所述與前列腺素D2或其代謝物相關(guān)的疾病為過敏性疾病或炎癥性疾病。
10.用于治療與前列腺素D2或其代謝物相關(guān)的疾病的方法，包括向有必要進(jìn)行所述治療的患者給予有效量的通式(I)表示的哌嗪化合物或其鹽，
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述與前列腺素D2或其代謝物相關(guān)的疾病為過敏性疾病或炎癥性疾病。
12.由通式(I)表示的哌嗪化合物或其鹽，用于治療與前列腺素D2或其代謝物相關(guān)的疾病，
13.由通式(I)表示的哌嗪化合物或其鹽在治療與前列腺素D2或其代謝物相關(guān)的疾病中的用途，
全文摘要
本發(fā)明提供由下述通式(I)表示的哌嗪化合物或其鹽，式中，X表示CH或N原子；R1表示C1~6烷基；R2表示可具有取代基的C1~6烷基、可具有取代基的C2~6烯基、-(C=O)-N(R3)(R4)或-(C=O)-OR5；R3和R4相同或不同且各自表示氫或可具有取代基的C1~6烷基，或者R3和R4可和與其結(jié)合的氮原子一起形成飽和雜環(huán)基；R5表示氫、或者可具有取代基的C1~6烷基或者芳烷基。
文檔編號(hào)A61P37/06GK102712626SQ201180006725
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2011年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月22日
發(fā)明者北出誠, 山根敬子, 田中克尚, 里出良博, 重野和彥 申請(qǐng)人:大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社