專利名稱：作為趨化因子受體調(diào)節(jié)劑的嘧啶磺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些雜環(huán)化合物、用于制備它們的方法和中間體、含有它們的藥物組合物以及它們在治療中的用途。
背景技術(shù)：
趨化因子在多種疾病和失調(diào)的免疫和炎性反應(yīng)中發(fā)揮中重要作用，這些疾病和失調(diào)包括哮喘和過敏性疾病，以及自身免疫性病變?nèi)珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動脈粥樣硬化。這些 被分泌出的小分子屬于不斷增加的8_14kDa蛋白超家族，該家族特征為保守的半光氨酸基 序。目前，趨化因子超家族包括顯示出特征性結(jié)構(gòu)基序的三類家族，C-X-CX-C和C-X3-C家族。C-X-C和C-C家族具有系列相似性，并且它們的區(qū)別在于半光氨酸殘基NH-近端對之間的單個氨基酸插入。C-X3-C家族與其它兩個家族的區(qū)別在于半光氨酸殘基NH-近端對之間的三個氨基酸插入。C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細(xì)胞的幾種強(qiáng)效的化學(xué)引誘物和活化劑，如白介素-8 (IL-8)和嗜中性粒細(xì)胞活化肽2 (NAP-2)。C-C趨化因子包括單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(但不包括嗜中性粒細(xì)胞)的強(qiáng)效化學(xué)引誘物。實(shí)例包括人單核細(xì)胞趨化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(調(diào)節(jié)活化、正常T表達(dá)和分泌)、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(eotaxin)以及巨噬細(xì)胞炎性蛋白Ia和I 3 (MIP-1 a 和 MIP-I 3 )。C-X3-C趨化因子(也稱作fractalkine)既是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的強(qiáng)效化學(xué)引誘物和活化劑，也是單核細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞和肥大細(xì)胞的強(qiáng)效化學(xué)引誘物和活化劑。研究已經(jīng)表明趨化因子的作用是通過G蛋白-偶聯(lián)受體亞族介導(dǎo)的，其中這些受體稱為 CCRl、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCRlO 和CCRlK 對 C-C 家族而言);CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4 和 CXCR5 (對 C-X-C 家族而言)和CX3CRl (對C-X3-C家族而言)。由于調(diào)節(jié)這些受體的藥物可用于治療上述提及的那些疾病和失調(diào)，因此這些受體表現(xiàn)了較好的藥物開發(fā)目標(biāo)。在我們的PCT專利申請W02004/011443中，我們公開了用作趨化因子受體調(diào)節(jié)劑
的氨基取代的嘧啶磺酰胺。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明現(xiàn)在提供了式(I)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯，
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯，其中R1是被苯基取代的CV8烷基，所述苯基任選被1、2或3個獨(dú)立選自氟、氯、溴、甲氧基、甲基和三氟甲基中的取代基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯，其中X選自-ch2-、鍵、氧和硫。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯，其中R2是任選被1、2或3個獨(dú)立選自CV6燒氧基、輕基和氣中的取代基取代的CV8燒基；或者 R2是任選含有1、2或3個選自O(shè)、S、-NR8中的雜原子的5-6元環(huán)，且其中所述環(huán)任選被-OR4取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯，其中R3是C3_7碳環(huán)基、Ci_8烷基、-nr5r6、苯基、單環(huán)雜芳基或二環(huán)雜芳基，其中雜環(huán)可以是部分或完全飽和的，且一個或多個環(huán)碳原子可以形成羰基，其中每個苯基或雜芳基任選被1、2或3個獨(dú)立選自氰基、雜芳基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-C0R20、-NR8COR9、-SO2R10, -SO2NR5R6、C1^6 烷基[任選進(jìn)一步被1、2或3個獨(dú)立選自-0R2°、-COR20, -NR18R19, -C0NR18R19、苯基或單環(huán)雜芳基或二環(huán)雜芳基中的取代基取代，其中雜環(huán)可以是部分或完全飽和的；且其中每個苯基或雜芳基任選被1、2或3個獨(dú)立選自硝基、-OR2' -NR5R6、-NR8COR9、雜芳基、C1^6烷基(任選進(jìn)一步被1、2或3個獨(dú)立選自氰基、-OR2tl中的取代基取代)中的取代基取代]中的取代基取代。
6.選自下述的化合物 N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲 基]硫基]-6-[2-羥基-1-(羥甲基)乙氧基]-4-嘧啶基]-I-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺 (R，S) N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[3，4-二羥丁基]嘧啶_4_基]氮雜環(huán)丁烷-I-磺酰胺；和 N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[3-羥基-2-(羥甲基)丙基]嘧啶_4_基]氮雜環(huán)丁烷-I-磺酰胺 N- (2-[ (2，3- 二氟節(jié)基)硫基]-6- {[ (IR, 2R) ~2~輕基-I-甲基丙基]氧基} U密啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-I-磺酰胺；和 N- (2-[ (2，3- 二氟節(jié)基)硫基]-6- {[ (IS, 2S) ~2~輕基-I-甲基丙基]氧基} U密啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-I-磺酰胺 N-[2-[ [ (2，3- 二氟苯基)甲基]硫基]-6-[ [ (2S) -2，3- 二輕丙基]氧基]~4~ B密P定基]-I-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺 N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[2-羥基-1-(羥甲基)-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-I-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺 N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(IR)-2-羥基-I-甲基乙氧基]_4_嘧啶基]-2-噻唑磺酰胺 N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(IR)-2-羥基-I-甲基乙氧基]_4_嘧啶基]-4-吡啶磺酰胺 N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(IR)-2-羥基-I-甲基乙氧基]_4_嘧啶基]-I-哌嗪磺酰胺 N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(IR)-2-羥基-I-甲基乙氧基]_4_嘧啶基]-1，6- 二氫-I-甲基-6-氧代-3-吡啶磺酰胺 N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(IR)-2-羥基-I-甲基乙氧基]_4_嘧啶基]-I-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺 N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(IR)-2-羥基-I-甲基乙氧基]_4_嘧啶基]-甲磺酰胺 N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(IR)-2-羥基-I-甲基乙氧基]_4_嘧啶基]-4-嗎啉磺酰胺 N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(IR)-2-羥基-I-甲基乙氧基]_4_嘧啶基]-I-吡咯烷磺酰胺 N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(IR)-2-羥基-I-甲基乙氧基]_4_嘧啶基]-環(huán)丙烷磺酰胺 N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(IR)-2-羥基-I-甲基乙氧基]_4_嘧啶基]-I-甲基-IH-咪唑-4-磺酰胺 N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-I-磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-I-磺酰胺 N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-I-甲基-IH-咪唑-4-磺酰胺 N-[2-[ [ (2, 3- 二氟苯基)甲基]硫基]-6- {[ (IR, 2R) -2, 3- 二輕基-I-甲基丙基]氧基} -4-嘧啶基]-I-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺 N-[2-[ [ (2, 3- 二氟苯基)甲基]硫基]~6-[ [ (IR, 2R) -2, 3- 二輕基-I-甲基丙基]氧基]-4-嘧啶基]-甲磺酰胺 N-[2-[ [ (2, 3- 二氟苯基)甲基]硫基]-6- {[ (IR, 2S) -2, 3- 二輕基-I-甲基丙基]氧基} -4-嘧啶基]-I-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺 N-[2-[ [ (2, 3- 二氟苯基)甲基]硫基]-6- {[ (IR, 2S) -2, 3- 二輕基-I-甲基丙基]氧基} -4-嘧啶基]-I-哌嗪磺酰胺 5-(氮雜環(huán)丁燒-I-基擬基)-N- {2-[ (2, 3- 二氟節(jié)基)硫基]~6-[ (IR) ~2~輕基-I-甲基乙氧基]嘧啶-4-基}呋喃-2-磺酰胺 或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯用 作藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯用作用于治療哮喘、過敏性鼻炎、COPD、炎癥性腸病、骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或牛皮癬的藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯用作用于治療癌癥的藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯在制造用于治療其中調(diào)節(jié)趨化因子受體活性是有益的人類疾病或病癥的藥物中的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯在制造用于治療哮喘、過敏性鼻炎、COPD、炎癥性腸病、骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或牛皮癬的藥物中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯在制造用于治療癌癥的藥物中的用途。
13.藥物組合物，其中含有根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯；和可藥用稀釋劑或載體。
14.制備根據(jù)權(quán)利要求I的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯的方法，所述方法包括下述步驟 (a)將式(2a)化合物
15.式(2a)化合物
16.聯(lián)合療法，其中包括同時或連續(xù)施用式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯、或者含有式(I)化合物的藥物組合物或制劑以及其它的療法和/或另外的藥劑。
17.如權(quán)利要求16所述的聯(lián)合療法，用于治療哮喘、過敏性鼻炎、C0PD、炎癥性腸病、骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或牛皮癬。
18.如權(quán)利要求16所述的聯(lián)合療法，用于治療癌癥。
19.藥物組合物，其中同時含有式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯與另外的藥劑。
20.如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，用于治療哮喘、過敏性鼻炎、COPD、炎癥性腸病、骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或牛皮癬。
21.如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，用于治療癌癥。
全文摘要
本發(fā)明披露式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯，以及含有它們的藥物組合物，它們在治療由趨化因子介導(dǎo)的疾病和病癥中的用途。
文檔編號A61P19/10GK102796081SQ20121024700
公開日2012年11月28日 申請日期2005年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月28日
發(fā)明者戴維.R.切希雷, 羅娜.J.考克斯, 普雷姆吉.梅加尼, 謝里林.F.普雷斯頓, 尼爾.M.史密斯, 杰弗里.P.斯通豪斯 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司