專利名稱：包含p－gp抑制劑和抗癲癇藥物的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于在預防、延緩進展或治療疾病、尤其是癲癇、特別是對抗癲癇藥物具有耐藥性的癲癇中同時、分別或依次使用的組合，其包含P-糖蛋白(P-gp)抑制劑和選自苯妥英(5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮)、卡馬西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、奧卡西平、丙戊酸和托吡酯的抗癲癇藥物；所述組合在制備用于所述預防、延緩進展或治療的藥物中的用途；以及預防、延緩進展或治療癲癇的方法。
對抗癲癇藥物的耐藥性是癲癇治療中的主要問題。慢性或耐藥性癲癇的患病機理還遠未能被解釋清楚。由現(xiàn)有技術(shù)已知大多數(shù)抗癲癇藥物是通過擴散而非通過主動轉(zhuǎn)運機制進入腦部。令人驚訝的是已發(fā)現(xiàn)施用此處所公開的組合可導致抗癲癇藥物在腦部的局部濃度增加，但對這種藥物副作用的增強程度沒有局部濃度的增加明顯，或者優(yōu)選根本沒有增強所述藥物的副作用。此發(fā)現(xiàn)證明此處公開的組合較相應的單獨的抗癲癇藥物更能夠適合于治療對抗癲癇藥物具有耐藥性的癲癇。
本發(fā)明涉及一種尤其在預防、延緩進展或治療疾病、尤其是癲癇、特別是對抗癲癇藥物具有耐藥性的癲癇中用于同時、分別或依次使用的組合，如聯(lián)合制劑或藥物組合物，其包含P-gp抑制劑和選自苯妥英、卡馬西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、奧卡西平、丙戊酸和托吡酯的抗癲癇藥物以及任選地至少一種可藥用的載體，其中的活性成分在所有情況下均以游離形式或可藥用鹽的形式存在。這種組合優(yōu)選為聯(lián)合制劑或藥物組合物。
術(shù)語“用于同時、分別或依次使用的聯(lián)合制劑或藥物組合物”尤其指的是一種“組分包”，意思是組分P-gp抑制劑和選自苯妥英、卡馬西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、奧卡西平、丙戊酸和托吡酯的抗癲癇藥物可各自獨立地施用或通過具有不同組分含量的不同固定組合施用，即在不同時間點或同時施用。那么，組分包的組分可例如同時施用或按時間順序間隔施用，即在不同時間點且以相同或不同的時間間隔施用組分包的任意組分。優(yōu)選地，所選擇的時間間隔應使聯(lián)合使用組分對所治療疾病或病癥的效果高于僅使用任何單獨的組分所獲得的效果。
術(shù)語“預防”指的是向健康患者預防性地施用所述組合以防止此處所述的疾病和病癥的發(fā)生。此外，術(shù)語“預防”還可以指向處于待治療疾病前期的患者預防性地施用所述組合。這里使用的術(shù)語“延緩進展”指的是向處于待治療疾病前期、已被診斷患有相應疾病的前癥的患者預防性地施用所述組合。
此處與癲癇一起使用的術(shù)語“耐藥的”或“耐藥性”涉及按照其標準給藥方案的劑量和期限施用的兩種或優(yōu)選三種抗癲癇藥物難以治療的癲癇。
此處使用的術(shù)語“P-gp抑制劑”涉及可抑制P-糖蛋白活性的化合物。該術(shù)語包括但不限于維拉帕米、分別為EP 0296122的實施例H中公開的環(huán)孢素1.37、1.38和1.39的[3’-脫氧-3’-氧代-MeBmt]1-環(huán)孢素、[3’-脫氧-3’-氧代-MeBmt]1-[Val]2-環(huán)孢素和[3’-脫氧-3’-氧代-MeBmt]1-[Nva]2-環(huán)孢素，以及在EP 0360760中分別作為實施例52和1(第一個化合物)公開的環(huán)-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-P-t-Bu)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-L-Lact]和環(huán)-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact]?？紤]到本發(fā)明的各個方面，優(yōu)選使用EP 0296122(實施例H)中記載的[3’-脫氧-3’-氧代-MeBmt]1-[Val]2-環(huán)孢素A，亦稱為Valspodar，其在下文中被稱為PSC833，作為P-gp抑制劑。PSC833可以以WO 93/20833所公開的蓋侖組合物的形式施用。
5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮，亦即苯妥英，可按照US 2409754中公開的方法制備，并可以例如以其市售的形式，例如以商標名為ZENTROPILTM、LEHYDANTM、PHENHYDANTM或DIFHYDANTM的形式施用。其也可以以其鈉鹽的形式使用。
卡馬西平可按照US 2948718中所述的方法制備。其可以例如以其市售的形式，例如以商標名為CALEPSINTM或TEGRETOLTM的形式施用。
拉莫三嗪可按照US 4602017中所述的方法制備。其可以例如以其市售的形式，例如以商標名為LAMICTALTM或LAMICTAL CDTM的形式施用。
加巴噴丁可按照US 4024175中所述的方法制備。其可以例如以US4087544中所公開的形式施用或以市售的形式，例如以商標名為NEURONTINTM的形式施用。
托吡酯可按照US 4513006中所述的方法制備。其可以例如以其市售的形式，例如以商標名為TOPOMAXTM或TOPOMAX SPRINKLETM的形式施用。
丙戊酸可以例如以其市售的形式，例如以商標名為CONVULEXTM的形式施用。此外，其可以以其鈉鹽的形式，例如以其商標名為VALPROATAZUTM的市售形式施用。
奧卡西平可以例如以其市售的形式，例如以商標名為TRILEPTALTM的形式施用。
其它可用此處公開的一種或多種組合治療的疾病特別地為焦慮、疼痛、精神病、偏頭痛和抑郁癥。
活性成分或其可藥用的鹽也可以以水合物的形式使用或可包含其它結(jié)晶用溶劑。
由代碼號、通用名或商品名確定的活性劑的結(jié)構(gòu)可以從現(xiàn)行版的標準目錄“默克索引”或數(shù)據(jù)庫，例如國際專利數(shù)據(jù)庫(例如IMS世界出版公司)中得到。其相應的內(nèi)容在此引入作為參考。
為治療癲癇、特別是對抗癲癇藥物具有耐藥性的癲癇，P-gp抑制劑優(yōu)選選自[3’-脫氧-3’-氧代-MeBmt]1-環(huán)孢素、[3’-脫氧-3’-氧代-MeBmt]1-[Val]2-環(huán)孢素、[3’-脫氧-3’-氧代-MeBmt]1-[Nva]2-環(huán)孢素、環(huán)-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-P-t-Bu)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-L-Lact]和環(huán)-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact]，更優(yōu)選地，P-gp抑制劑為PSC833。
已有的試驗模型、特別是此處所述的試驗模型可以表明P-gp抑制劑和選自卡馬西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、奧卡西平、丙戊酸、托吡酯，特別是苯妥英(5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮)的抗癲癇藥物或在所有情況下為其可藥用鹽的組合可更為有效地預防或優(yōu)選治療癲癇、特別是在P-gp抑制劑不存在時對抗癲癇藥物例如苯妥英耐藥的癲癇。其藥理學活性可以例如基本上遵循以下所述的大鼠體內(nèi)試驗或臨床研究加以證實。
成年雌性Wistar大鼠的體內(nèi)微量透析試驗經(jīng)由右側(cè)額葉皮質(zhì)中的微量透析探針施用苯妥英(Aldrich，Steinheim，德國)和P-gp抑制劑(例如PSC833)的組合，并以左側(cè)皮質(zhì)中的探針作為賦形劑對照位點。在腹膜內(nèi)施用50mg/kg苯妥英前15至60分鐘開始用P-gp抑制劑灌注。
動物研究中使用的動物為保存在受控環(huán)境下的成年雌性Wistar大鼠(Harlan-Winkelmann，德國)。
導管植入在麻醉狀態(tài)下將導管(CMA/12聚氨酯，Carnegie Medicine，瑞典)植入左側(cè)和右側(cè)額葉(運動)皮質(zhì)中。根據(jù)文獻(Paxinos和Watson，以三維坐標標識的大鼠腦，Sydney，Academic Press，1986)所述坐標，將導管頂端置于前囟點前方+3.2、側(cè)方+3.2或3.2及腹側(cè)2.0mm處。
微量透析步驟手術(shù)后恢復至少3天，然后再進行微量透析試驗。將微量透析探針沿導管插至低于前囟點5.0mm深處。在插入后14至16小時開始用林格氏溶液(147mM Na+、2.3mM Ca2+、4.0mM K+和155.6mM Cl-，pH6.0)灌注探針。在向大鼠注射苯妥英(腹膜內(nèi)注射50mg/kg)前1小時內(nèi)采集2份透析液樣品。施用藥物后的2小時內(nèi)再采集4份樣品。在注射苯妥英前15分鐘開始經(jīng)右側(cè)微量透析探針局部施用P-gp抑制劑，例如2mM PSC833。左側(cè)微量透析探針用各自的藥物賦形藥灌注，例如對于PSC833而言賦形劑為含有15％聚氧乙烯蓖麻油cremophor EL和3％乙醇的林格氏溶液。
高壓液相色譜(HPLC)苯妥英在透析液和血漿樣品中的濃度通過帶有紫外檢測器的HPLC進行測定。
結(jié)果在P-gp抑制劑不存在的情況下，在單個大鼠全身注射苯妥英后的60至90分鐘內(nèi)，苯妥英在左和右大腦皮質(zhì)的細胞外水平迅速增加，達到約200至1150ng/ml的最大濃度。達到最大濃度后，苯妥英的細胞外液(ECF)濃度下降，平均半衰期約4小時。例如，PSC833在幾乎所有大鼠中均可增加苯妥英的ECF濃度，最大增量與未治療部位相比為70±20％。當將PSC833治療部位的ECF/血漿濃度比值與賦形劑治療的對照部位的ECF/血漿濃度比值相比時，苯妥英的ECF水平較對照升高了約150％。
上述在大鼠中進行的研究證明通過聯(lián)合施用P-gp抑制劑，特別是PSC833，可增加苯妥英在大腦皮質(zhì)細胞外液(ECF)中的濃度。
本組合的另一優(yōu)勢在于選自苯妥英、卡馬西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、奧卡西平和托吡酯的抗癲癇藥物可以至少在一些患者中以較低劑量施用，以預防、延緩進展或治療對抗癲癇藥物無耐藥性的癲癇，也可以以較低劑量用于為了使癲癇緩解而通常需要施用高劑量的抗癲癇藥物的情況，例如由于對這種抗癲癇藥物首次產(chǎn)生耐藥性時的情況。較低劑量的抗癲癇藥物通常產(chǎn)生較少的副作用。
此外，本發(fā)明涉及一種用于同時、分別或依次使用的聯(lián)合制劑，其包含P-gp抑制劑和抗癲癇藥物以及任選地至少一種可藥用的載體，其中的活性成分在所有情況下均以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
本發(fā)明的一個目的是提供一種藥物組合物，其包含聯(lián)合治療對抗癲癇藥物具有耐藥性的癲癇有效量的(i)P-gp抑制劑和(ii)抗癲癇藥物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用的載體。在該組合物中，組分(i)和(ii)可以以一種聯(lián)合單位劑量形式或以兩種單獨的單位劑量形式一起、依次或分別施用。所述單位劑量形式也可以是固定組合。
本發(fā)明的藥物組合物可以按照本身已知的方法制備，并可以是那些適合于經(jīng)腸內(nèi)(如口服或經(jīng)直腸)和胃腸外施用于包括人在內(nèi)的哺乳動物(溫血動物)的形式，其包含治療有效量的單獨的藥理學活性化合物或其與一種或多種可藥用的載體、特別是適合于腸內(nèi)或胃腸外施用的載體的組合。
新的藥物制劑含有例如約10％至約100％、優(yōu)選80％、優(yōu)選約20％至約60％的活性成分。用于聯(lián)合治療的、可用于腸內(nèi)或胃腸外施用的藥物制劑是例如那些單位劑量形式的藥物制劑，如糖衣片、片劑、膠囊或栓劑，此外還可以是安瓿劑。如果沒有特別指明，這些藥物制劑可按照本身已知的方法制備，例如通過常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或凍干工序制備。因此，口服使用的藥物制劑可以如下制得將活性成分與固體載體合并，如果需要可將得到的混合物制粒，然后在需要或必要時加入適宜的賦形劑后將混合物或顆粒制成片劑或糖衣片芯。
可以想見，單個劑量的每種劑量形式中所含有的一種或多種活性成分的單位含量本身不必達到有效量，因為通過施用多個劑量單位可以達到所需的有效量。
特別地，治療有效量的本發(fā)明組合中的每種組分可以同時或以任何順序依次施用，并且所述組分可以分別施用或作為固定組合施用。組合中的單個組分可以在治療期間的不同時間分別施用或者以分開的或單一的組合形式合并施用。此外，術(shù)語“施用”還包括使用可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所選擇藥物的任何藥物的前藥。因此，應將本發(fā)明理解為包括所有這些同時或交替治療的方案，并應相應地對術(shù)語“施用”進行解釋。
本發(fā)明劑量形式的優(yōu)選施用途徑為經(jīng)腸內(nèi)或優(yōu)選口服途徑。由于施用方便，片劑和膠囊代表了最佳的口服劑量單位形式，在這種情況下，很明顯需使用固體藥用載體。
聯(lián)合治療中所使用的每種活性成分的有效劑量可以隨所使用的具體的藥物組合物、施用方式或所治療病癥的嚴重程度而變化。普通的內(nèi)科醫(yī)生、臨床醫(yī)生或獸醫(yī)可容易地確定并開出預防、逆轉(zhuǎn)或阻止病癥進展所需的藥物的有效量。
本發(fā)明的另一方面是包含游離或其可藥用鹽形式的P-gp抑制劑和選自苯妥英、卡馬西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、奧卡西平、丙戊酸和托吡酯的抗癲癇藥物的藥物組合物在制備用于預防、延緩進展或治療癲癇、特別是對抗癲癇藥物具有耐藥性的癲癇的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了一種用于預防、延緩進展或治療癲癇、特別是對抗癲癇藥物具有耐藥性的癲癇的方法，以及一種用于預防、延緩進展或治療癲癇、特別是對抗癲癇藥物具有耐藥性的癲癇的藥物組合物。所述治療包括向需要這種治療的患者施用包含藥用載體和治療有效量的本發(fā)明組合中的每種化合物的藥物組合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，此處所公開的組合被局部施用于患有癲癇或其它此處提及的疾病的哺乳動物、特別是人的腦部。這種局部施用可例如通過置于哺乳動物皮下的微型泵實現(xiàn)，所述泵例如可持續(xù)地向腦部的特定區(qū)域提供所述的組合。因此，本發(fā)明還涉及此處所公開的組合在制備適合局部施用于哺乳動物腦部特定區(qū)域的藥物中的用途。
本發(fā)明尤其涉及一種商業(yè)包裝，其包含聯(lián)合治療有效量的、在所有情況下均為游離形式或可藥用鹽形式的P-糖蛋白(P-gp)抑制劑和抗癲癇藥物，以及用于治療癲癇、特別是對抗癲癇藥物具有耐藥性的癲癇、焦慮、疼痛、精神病、偏頭痛或抑郁癥的使用說明。
PSC833施用于人體的劑量優(yōu)選為約50至1000、更優(yōu)選100至500mg/天。
苯妥英口服施用于人體的劑量優(yōu)選為約50至400、更優(yōu)選100至300mg/天。
卡馬西平口服施用于人體的劑量優(yōu)選為約200至1600、更優(yōu)選200至600mg/天。
拉莫三嗪口服施用于人體的劑量優(yōu)選為約10至500、更優(yōu)選25至250mg/天。
加巴噴丁口服施用于人體的劑量優(yōu)選為約300至3000、更優(yōu)選900至2400mg/天。
奧卡西平口服施用于人體的劑量優(yōu)選為約150至3000mg/天。
丙戊酸口服施用于人體的劑量優(yōu)選為約150至2500mg/天。
托吡酯口服施用于人體的劑量優(yōu)選為約250至1000、更優(yōu)選50至400mg/天。
權(quán)利要求
1.一種組合，其包含P-gp抑制劑與選自苯妥英、卡馬西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、奧卡西平、丙戊酸和托吡酯的抗癲癇藥物以及任選地至少一種可藥用的載體，其中的活性成分在所有情況下均以游離形式或可藥用鹽的形式存在，所述組合用于同時、分別或依次使用。
2.權(quán)利要求1的組合，其為聯(lián)合制劑或藥物組合物。
3.權(quán)利要求1或2的組合，其特征在于P-gp抑制劑為PSC833。
4.權(quán)利要求1至3的任一項的組合，其用于同時、分別或依次使用以預防、延緩進展或治療癲癇、焦慮、疼痛、精神病、偏頭痛或抑郁癥。
5.治療患有癲癇的溫血動物的方法，其包括向所述動物施用聯(lián)合治療癲癇有效量的P-gp抑制劑與選自苯妥英、卡馬西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、奧卡西平、丙戊酸和托吡酯的抗癲癇藥物的組合，其中的化合物也可以以其可藥用鹽的形式存在。
6.藥物組合物，其包含治療癲癇有效量的權(quán)利要求1至3的任一項的組合以及至少一種可藥用的載體。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其包含聯(lián)合治療對抗癲癇藥物具有耐藥性的癲癇有效量的權(quán)利要求1至3的任一項的組合以及至少一種可藥用的載體。
8.權(quán)利要求1至3的任一項的組合在制備用于預防、延緩進展或治療焦慮、疼痛、精神病、偏頭痛或抑郁癥的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1至3的任一項的組合在制備用于預防、延緩進展或治療癲癇的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求9的用途，其特征在于所述癲癇是耐藥性的。
11.權(quán)利要求8、9或10的任一項的用途，其中的藥物適合于局部施用于哺乳動物腦部的特定區(qū)域。
12.一種商業(yè)包裝，其包含作為活性劑的P-gp抑制劑和選自苯妥英、卡馬西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、奧卡西平、丙戊酸和托吡酯的抗癲癇藥物，以及用于在預防、延緩進展或治療癲癇、焦慮、疼痛、精神病、偏頭痛或抑郁癥中同時、分別或依次使用的使用說明。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含P－糖蛋白(P－gp)抑制劑與選自苯妥英(5，5－二苯基－2，4－咪唑烷二酮)、卡馬西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、奧卡西平、丙戊酸和托吡酯的抗癲癇藥物的組合，以及其在預防、延緩進展或治療疾病、尤其是癲癇、特別是對抗癲癇藥物具有耐藥性的癲癇中的用途。
文檔編號A61K45/00GK1617719SQ02811350
公開日2005年5月18日 申請日期2002年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月5日
發(fā)明者沃爾夫?qū)だ丈釥? 海德魯恩·波奇卡, M·施穆茨 申請人:諾瓦提斯公司, 沃爾夫?qū)だ丈釥? 海德魯恩·波奇卡