專利名稱：使用噻唑衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用與β 2"腎上腺素能受體激動劑和/或消炎類固醇相結(jié)合的噻唑衍生物特別是替托司特(tetomilast)的方法。
背景技術(shù)：
替托司特(2-(3，4-二乙氧基苯基)-4-(2-羧基-6-吡啶基)噻唑；6_[2_(3， 4-二乙氧基苯基)-1，3_噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸)是用于治療多種疾病的噻唑衍生物。替托司特的化學(xué)結(jié)構(gòu)提供于式1中(參見http://www.who. int/druginformation/ vo118num2_2004/prop1i st91. pdf)。C19H16N2O4S
CO2H替托司特涉及在體外和體內(nèi)活化嗜中性粒細(xì)胞的幾種特殊功能，包括超氧化物產(chǎn)生(例如，美國專利No. 5，643，932 (RE37，556)，其全部被引入作為參考)和對內(nèi)皮的粘附(例如，美國專利No. 6，291，487，其全部被引入作為參考)。替托司特也已經(jīng)在患有肺病的豚鼠模型中顯示出能改善呼吸道阻力和峰值呼氣氣流(例如，美國專利公開 No. 2004/0147563，其全部被引入作為參考)。另外，替托司特預(yù)處理導(dǎo)致體外在來自正常志愿者的人類全血中對脂多糖(LPS)-誘發(fā)的細(xì)胞因子產(chǎn)生(腫瘤壞死因子α [TNF-α ]、白細(xì)胞介素[IL-Ιβ]和白細(xì)胞介素_6[IL-6])具有與劑量相關(guān)的抑制作用(例如美國專利No. 6，291, 487)，這意味著其可能具有對活化單核細(xì)胞的抑制效果。人們已經(jīng)建議將替托司特用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)和許多其它疾病、紊亂或病癥(例如，美國專利公開No. 2004/0147563)，但是其與其它藥物的相互作用先前還沒有分析過。因此，還沒有人建議將替托司特用于或者和其它藥物結(jié)合用于治療，例如，呼吸系統(tǒng)疾病、紊亂或病癥。呼吸系統(tǒng)疾病、紊亂或病癥的特征在于呼吸道發(fā)炎，這導(dǎo)致呼吸道受限(S卩，減少了肺的功能容量)或者呼吸道阻塞(即，妨礙了氣流進(jìn)出肺的速度)。呼吸系統(tǒng)疾病在美國是第三號殺手，并且是造成1歲以下兒童死亡的首要原因。COPD的特征在于氣流限制(呼吸道阻塞)的逐漸發(fā)展(Pauwels R. Α.等人 Am. J. Respir. Crit. Care Med.，2001 (163)，1256-1276)。COPD 在全世界是慢性病和致死的主要原因之一，并且在亞太區(qū)域，預(yù)計(jì)患有COPD的患者在隨后的20年內(nèi)由于老年人口和吸煙者人數(shù)的增加將快速增加。將對呼吸系統(tǒng)疾病的常規(guī)治療設(shè)計(jì)為減輕呼吸道炎癥，由此緩和對呼吸道的限制。在本領(lǐng)域中已知的一個(gè)這樣的方法涉及服用消炎藥，例如皮質(zhì)類固醇，其對于細(xì)胞因子的產(chǎn)生具有有效的抑制效果。但是，大多數(shù)大規(guī)模臨床研究已經(jīng)表明，消炎類固醇不能改善 COPD患者肺功能的長期逐漸衰退，將它們的用途限制在僅僅暫時(shí)減輕呼吸系統(tǒng)疾病的病癥(Pauwels R. A.等人N. Engl. J. Med.，1999 (340)，1948-1953 ;Vestbo J.等人Lancet， 1999(352), 1819-1823 ；Burge P. S.等人BMJ，2000 (320)，1297-1303)。在本領(lǐng)域中已知的用于治療呼吸道炎癥的第二種方法是升高環(huán)腺苷3' ,5'-一磷酸(cAMP)的細(xì)胞內(nèi)水平。在呼吸系統(tǒng)疾病中，涉及相關(guān)支氣管收縮和炎癥過程的主細(xì)胞受到cAMP的抑制控制。因此，通常給予能夠升高cAMP水平的化合物來治療與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)的呼吸道炎癥和呼吸道限制(Rabe K. F.等人=Eur Respir J，1995 (8)，637-642)。升高在呼吸細(xì)胞中的cAMP水平的一個(gè)已知方法是服用支氣管擴(kuò)張藥，例如 β 2_腎上腺素能受體激動劑等。這些藥物激活了在呼吸道平滑肌上的受體。一旦激活以后，這些受體刺激腺苷酸環(huán)化酶合成cAMP。因此，β 2-腎上腺素能受體激動劑，例如舒喘寧 (albuterol)(世界衛(wèi)生組織推薦名，沙丁胺醇(salbutamol))和沙美特羅(salmeterol)， 用于呼吸系統(tǒng)疾病的常規(guī)治療。但是，和消炎類固醇相同，這些支氣管擴(kuò)張藥也不能改善呼吸系統(tǒng)疾病患者肺功能的長期衰退，將它們的用途限制在僅僅暫時(shí)減輕這些疾病的病癥 (Billah Μ. M.等人 JPET，2002 (302)，127-137)。升高在呼吸細(xì)胞中的cAMP水平的第二種已知方法是通過阻止環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)來抑制cAMP分解。至少存在^^一種能降解cAMP和/或cGMP的PDE酶家族。在 PDE的這些形式中的一個(gè)是cAMP-特異性同工酶PDE4，其是在呼吸道平滑肌和在炎癥和免疫活性細(xì)胞中的主要組分。但是，據(jù)報(bào)道這些藥物也具有不良副作用，例如惡心、嘔吐和增加胃酸的分泌(Barnes P.J. :N. Engl. J. Med.，2000 (343) No. 4，269-280)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種治療患者的方法，包括向患者給予治療有效量的替托司特。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，至少一種β2_腎上腺素能受體激動劑可以與替托司特一起給藥。 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，也可以將消炎類固醇與替托司特和至少一種β 2-腎上腺素能受體激動劑一起給藥。替托司特、β 2-腎上腺素能受體激動劑和/或消炎類固醇可以同時(shí)、分別或者順序給藥。本發(fā)明可以用于治療或者預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病、紊亂或病癥，例如慢性阻塞性肺病(COPD)。應(yīng)當(dāng)理解，前述一般描述和下文的詳述描述都僅僅是示例性的和說明性的，并不是象權(quán)利要求一樣限制本發(fā)明。結(jié)合在本說明書中并構(gòu)成本說明書一部分的附圖，解釋說明了本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方式，并與本發(fā)明的描述一起用于解釋本發(fā)明的原理。


圖1顯示對于替托司特組和安慰劑組從基線(第1天給藥之前)開始在波谷FEV1的平均變化的圖。圖2顯示對于替托司特組和安慰劑組從基線(第1天給藥之前)開始在波峰FEV1 的平均變化的圖。圖3是顯示對替托司特組和安慰劑組在FEV1的平均變化的圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明預(yù)期的方法包括向患者給予治療有效量的替托司特，一種噻唑衍生物，其描述在美國專利公開No. 2004/0147563中，該專利公開在此全部引入作為參考。所述方法的實(shí)施方式還包括給予至少一種β2_腎上腺素能受體激動劑和非必須的至少一種消炎類固醇。在本文中使用的短語“治療有效量”指的是足夠在患者體內(nèi)激發(fā)治療生理性和藥理性反應(yīng)的活性物質(zhì)的量。優(yōu)選所述活性物質(zhì)的有效量激發(fā)所需的生理性和藥理性反應(yīng)而不產(chǎn)生副作用。在本文中，患者被定義為需要替托司特或者其組合的任何人或者非人類的動物， 或者對其而言用替托司特或者其組合進(jìn)行治療可能是有益的任何對象，包括人或者非人類的動物。這些將被治療的非人類動物包括所有馴化的和野生的脊椎動物。在進(jìn)行治療的時(shí)候，所述患者可以具有任何一種本發(fā)明活性物質(zhì)的穩(wěn)態(tài)血漿水平。本文中使用的術(shù)語“治療”(“treatment”和“treating”)指的是預(yù)防性治療模式和根據(jù)病癥的治療模式兩者。本發(fā)明的方法可以用于預(yù)防或者治療疾病、紊亂或病癥，例如呼吸系統(tǒng)疾病、紊亂或病癥。呼吸系統(tǒng)疾病、紊亂或病癥包括肺和上呼吸道的過敏性和炎性疾病。示例性的呼吸系統(tǒng)疾病、紊亂或病癥包括，但不限于，哮喘病癥(例如，過敏性哮喘、支氣管哮喘、運(yùn)動誘發(fā)哮喘、污染誘發(fā)哮喘和冷空氣誘發(fā)哮喘)、急性呼吸窘迫綜合癥、慢性或急性支氣管收縮、 慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管炎(例如，急性支氣管炎、慢性支氣管炎、阻塞性支氣管炎、 痙攣性支氣管炎、過敏性支氣管炎)、肺氣腫、肺塵癥、小呼吸道阻塞、鼻竇炎、支氣管擴(kuò)張癥和鼻炎(例如，季節(jié)性或常年性鼻炎)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式包括預(yù)防或治療慢性阻塞性肺病(COPD)的方法。COPD通常與氣流限制(呼吸道阻塞)的逐漸發(fā)展相關(guān)，其中在患者的支氣管肺泡灌洗液和痰液中發(fā)現(xiàn)的炎性細(xì)胞是嗜中性粒細(xì)胞。除了在美國專利No. 5，643，932、美國專利No. 6，291, 487和美國專利公開 No. 2004/14563中公開的各種疾病、紊亂或病癥外，可以用替托司特預(yù)防或者治療的其它的示例性疾病、紊亂或病癥包括，但不限于，再狹窄、婦科病、骨關(guān)節(jié)炎、濕疹、狼瘡腎炎、同種異體移植腎病、先天梗阻性腎病、乳糜瀉、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、甲狀腺炎、肌營養(yǎng)不良癥、脊髓性肌萎縮、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ的脫髓鞘疾病、腦脊髓炎、肌炎和移植物抗宿主病(GvHD)。替托司特替托司特O-(3，4-二乙氧基苯基)-4-(2-羧基-6-吡啶基)噻唑；6-[2_(3，4_ 二乙氧基苯基)-1，3-噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸)是用于治療各種疾病的一種噻唑衍生物， 并公開于美國專利公開No. 2004/0147563中。替托司特的化學(xué)結(jié)構(gòu)提供于式1中。
C19H16N2O4S
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防或者治療呼吸系統(tǒng)疾病、紊亂或病癥的方法，包括向患者給予治療有效量的替托司特和至少一種β2_腎上腺素能受體激動劑。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑選自舒喘寧(沙丁胺醇)、AR-C68397AA、阿福特羅、班布特羅、比托特羅、溴噁特羅、卡布特羅、CHF-1035、克倫特羅、多培沙明、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、H0KU-81、三丁喘寧、乙基異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、KUL-1248、左旋沙丁胺醇、馬布特羅、美盧君、間羥異丙腎上腺素、諾洛米羅、奧西那林、吡布特羅、丙卡特羅、茶丙特羅、利米特羅、利托君、甲氧苯舒喘寧、沙美特羅、西貝那德、索特瑞醇、磺丁喘寧、ΤΑ-2005、特布他林、噻拉米特、妥洛特羅、腎上腺素、去甲腎上腺素、可爾特羅、乙基去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素、麻黃堿、GSK-597901、 GSK-159797、GSK-678007、GSK-642444、GSK-159802、(-) -2-[7 (S)-[2 (R)-羥基-2- -羥苯基)乙氨基]-5，6，7，8-四氫-2-萘氧基]-N，N-二甲基乙烯胺鹽酸鹽一水合物、卡莫特羅、 QAB-149和5-[2-(5，6- 二乙基茚滿-2-基氨基)_1_羥乙基]_8_羥基-IH-喹啉-2-酮、 4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]氨基}乙基]-2 (3H)-苯并噻唑酮、1- (2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2- 丁氨基]乙醇、1_[3- (4-甲氧基芐氨基)-4-羥苯基]-2- [4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2- 丁氨基]乙醇、1- [2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2- [3- (4-N, N- 二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1- [2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2- [3- (4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1- [2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪_8_基]-2- [3- (4-N- 丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-甲氧基苯基)-1，2，4_三唑-3-基]-2-甲基_2_ 丁氨基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙氨基丁基)-2Η-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)_酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇或1- (4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇中。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述β2-腎上腺素能受體激動劑是沙美特羅。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑是沙美特羅昔萘酸酯。
5.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑是舒喘寧。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述β2-腎上腺素能受體激動劑是舒喘寧的立體異構(gòu)體。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述β2-腎上腺素能受體激動劑是長效β 2-腎上腺素能受體激動劑。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述β2-腎上腺素能受體激動劑是短效β 2-腎上腺素能受體激動劑。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述替托司特和β2_腎上腺素能受體激動劑同時(shí)、分別或者依次給藥。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述替托司特口服給藥。
11.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述β2-腎上腺素能受體激動劑通過吸入法給藥。
12.權(quán)利要求1所述的方法，包括向患者給予每劑量約25mg 約IOOmg的替托司特。
13.權(quán)利要求1所述的方法，包括向患者給予每劑量約25μ g 約800 μ g的β 2_腎上腺素能受體激動劑。
14.權(quán)利要求3所述的方法，包括向患者給予每劑量約25mg 約IOOmg的替托司特和每劑量約25 μ g 約800 μ g的沙美特羅。
15.權(quán)利要求5所述的方法，包括向患者給予每劑量約25mg 約IOOmg的替托司特和每劑量約25 μ g 約800 μ g的舒喘寧。
16.一種預(yù)防或者治療呼吸系統(tǒng)疾病、紊亂或病癥的方法，包括向患者給予治療有效量的替托司特、至少一種β2_腎上腺素能受體激動劑和至少一種消炎類固醇。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述消炎類固醇選自雙丙酸阿氯米松、倍氯米松、布地奈德、布替可特丙酸酯、環(huán)索松、氯可托龍戊酸酯、地夫可特、地塞米松、軟脂酸地塞米松、 地塞米松磷酸鈉、地潑羅酮丙酸酯、費(fèi)美索龍、醋酸氟輕松、氟輕松、氟尼縮松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、丙酸鹵倍他索、醋酸鹵潑尼松、鹵米松、氫化可的松、醋酸丙酸氫可的松、醋酸氫化可的松、氫化可的松琥珀酸鈉、丙丁氫化可的松、依碳氯替潑諾、甲潑尼龍、醋酸丙酸甲潑尼龍、磺庚甲潑尼龍、莫美達(dá)松、來諾可特、潑尼松、潑尼松龍、法呢酸潑尼松龍、強(qiáng)的松龍磷酸鈉、潑尼卡酯、利美索龍、羅氟奈德、去炎松、替潑尼旦、6 α，9 β - 二氟-17 α -[ (2-呋喃基羰基)氧]-11β_羥基-16α-甲基-3-氧代-雄(甾)-1，4_ 二烯-17b-硫代羥酸S-氟甲基酯、6 α，9 β-二氟-11 β-羥基-16 α-甲基-3-氧代-17 β-丙酰氧基-雄(甾)-1，4_二烯-17 β -硫代羥酸 S- (2-氧代-四氫呋喃-3S-基)酯、RPR-106541 或 5T-U6 (SSP-Torii) 中。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述消炎類固醇為氟替卡松。
19.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述消炎類固醇為丙酸氟替卡松。
20.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑選自舒喘寧(沙丁胺醇)、AR-C68397AA、阿福特羅、班布特羅、比托特羅、溴噁特羅、卡布特羅、CHF-1035、 克倫特羅、多培沙明、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、H0KU-81、三丁喘寧、乙基異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、KUL-1248、左旋沙丁胺醇、馬布特羅、美盧君、間羥異丙腎上腺素、諾洛米羅、奧西那林、吡布特羅、丙卡特羅、茶丙特羅、利米特羅、利托君、甲氧苯舒喘寧、沙美特羅、西貝那德、索特瑞醇、磺丁喘寧、ΤΑ-2005、特布他林、噻拉米特、妥洛特羅、腎上腺素、 去甲腎上腺素、可爾特羅、乙基去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素、麻黃堿、 GSK-597901、GSK-159797、GSK-678007、GSK-642444、GSK-159802、(-) _2_[7 (S)-[2 (R)-羥基-2-(4-羥苯基)乙氨基]-5，6，7，8-四氫-2-萘氧基]-N，N- 二甲基乙烯胺鹽酸鹽一水合物、卡莫特羅、QAB-149和5-[2-(5，6_ 二乙基茚滿-2-基氨基)-1-羥乙基]-8-羥基-IH-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]氨基}乙基]-2 (3H)-苯并噻唑酮、1- (2-氟-4-羥苯基)-2- W- (1-苯并咪唑基)-2-甲基-2- 丁氨基]乙醇、1- [3- (4-甲氧基芐氨基)-4-羥苯基]-2- [4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2- 丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3- (4-N, N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N- 丁氧基苯基)-2-甲基_2_丙氨基]乙醇、 1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪_8_基]-2- {4-[3- (4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2- 丁氨基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3- (4H)-酮、1- (4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇或1_ (4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇中。
21.權(quán)利要求20所述的方法，其中所述β2-腎上腺素能受體激動劑是沙美特羅。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑是沙美特羅昔萘酸酯。
23.權(quán)利要求20所述的方法，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑是舒喘寧。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑是舒喘寧的立體異構(gòu)體。
25.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述β2-腎上腺素能受體激動劑是長效β 2-腎上腺素能受體激動劑。
26.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述β2-腎上腺素能受體激動劑是短效β 2-腎上腺素能受體激動劑。
27.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑是沙美特羅，并且所述消炎類固醇為氟替卡松。
28.權(quán)利要求27所述的方法，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑是沙美特羅昔萘酸酯，并且所述消炎類固醇為丙酸氟替卡松。
29.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述替托司特、β2-腎上腺素能受體激動劑和消炎類固醇同時(shí)、分別或者依次給藥。
30.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述替托司特口服給藥。
31.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑通過吸入法給藥。
32.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述消炎類固醇通過吸入法給藥。
33.權(quán)利要求16所述的方法，包括向患者給予每劑量約25mg 約IOOmg的替托司特。
34.權(quán)利要求16所述的方法，包括向患者給予每劑量約25μ g 約800 μ g的β 2-腎上腺素能受體激動劑。
35.權(quán)利要求16所述的方法，包括向患者給予每劑量約25μ g 約2000 μ g的消炎類固醇。
36.權(quán)利要求18所述的方法，包括向患者給予每劑量約25mg 約IOOmg的替托司特和每劑量約25 μ g 約2000 μ g的弗替卡松。
37.權(quán)利要求23所述的方法，包括向患者給予每劑量約25mg 約IOOmg的替托司特和每劑量約25 μ g 約800 μ g的舒喘寧。
38.權(quán)利要求27所述的方法，包括向患者給予每劑量約25mg 約IOOmg的替托司特、 每劑量約25 μ g 約800 μ g的沙美特羅和每劑量約25 μ g 約2000 μ g的弗替卡松。
39.權(quán)利要求1 38中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述呼吸系統(tǒng)疾病、紊亂或病癥選自哮喘病癥、急性呼吸窘迫綜合癥、慢性或急性支氣管收縮、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管炎、肺氣腫、肺塵癥、小呼吸道阻塞、鼻竇炎、支氣管擴(kuò)張癥或鼻炎中。
40.權(quán)利要求1 38中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述呼吸系統(tǒng)疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。
41.權(quán)利要求1 38中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者具有替托司特的穩(wěn)態(tài)血漿水平。
42.一種藥物組合物，其含有替托司特和至少一種β 2-腎上腺素能受體激動劑。
43.權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑選自沙美特羅或舒喘寧中。
44.權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其包含約25mg 約IOOmg的替托司特和約 25 yg 約800 μ g的β 2_腎上腺素能受體激動劑。
45.權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其進(jìn)一步含有至少一種消炎類固醇。
46.權(quán)利要求45所述的藥物組合物，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑選自沙美特羅或舒喘寧中，并且其中所述消炎類固醇是弗替卡松。
47.權(quán)利要求45所述的藥物組合物，其包含約25mg 約IOOmg的替托司特、約25μg 約800 μ g的β 2_腎上腺素能受體激動劑和約25 μ g 約2000 μ g的消炎類固醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療患者疾病、紊亂或病癥的方法，包括向患者給予治療有效量的噻唑衍生物替托司特。本發(fā)明進(jìn)一步涉及將至少一種β2-腎上腺素能受體激動劑與替托司特一起給藥用于治療疾病、紊亂或病癥。本發(fā)明還涉及將消炎類固醇與替托司特和至少一種β2-腎上腺素能受體激動劑一起給藥用于治療疾病、紊亂或病癥。
文檔編號A61P11/00GK102512676SQ20111030830
公開日2012年6月27日 申請日期2007年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月19日
發(fā)明者內(nèi)斯特·A·莫爾菲諾, 長本尚, 齊藤浩輔 申請人:大塚制藥株式會社