專利名稱：含有依布硒啉的陰道內(nèi)使用藥物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種含有依布硒啉的、在女性陰道內(nèi)使用的藥物制劑，以及依布硒啉在治療女性生殖道炎癥的藥物用途。
背景技術(shù)：
滴蟲、厭氧菌、霉菌及其它細(xì)菌性感染是婦科的常見感染病，其導(dǎo)致女性生殖道炎癥(如陰道炎、宮頸炎/糜爛、盆腔炎等)是婦科疾病的多發(fā)病和常見病，臨床治療常以抗菌消炎為主，陰道作為給藥途徑是治療婦科生殖道炎癥的重要方法，為了使藥物直接到達(dá)病灶部位(如陰道、宮頸、子宮部位)發(fā)揮較好的作用，常使用陰道內(nèi)直接給藥的藥劑，其常用劑型通常為陰道栓劑、陰道泡騰片、陰道泡騰栓、陰道凝膠、陰道灌洗液等。
依布硒啉(ebselen)是已知化合物，化學(xué)名稱為2-苯基-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 ，依布硒啉是一種人工合成的含硒有機(jī)化合物，小鼠口服半數(shù)致死量LD50≥6810mg/kg體重，腹腔內(nèi)注射給藥半數(shù)致死量LD50≥740mg/kg體重，這些LD50說明依布硒啉是一種非常安全的化合物。依布硒啉具有谷胱甘肽過氧化物酶樣活性，能清除機(jī)體內(nèi)過多的過氧化物，阻斷產(chǎn)生自由基的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，避免自由基參與脂質(zhì)過氧化反應(yīng)而造成的損害和炎癥的發(fā)生，維持機(jī)體的正常生理功能。依布硒啉有多種藥理作用，具有良好的抗炎和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的功能，是一種新型抗炎藥，對(duì)機(jī)體自由基引起的組織損害均有顯著的保護(hù)和拮抗作用。
中國發(fā)明專利號(hào)97195890.4公開了依布硒啉在制備防治阿爾茨海默型癡呆的藥物中的用途，目前尚未見到有關(guān)依布硒啉在女性生殖道炎癥方面的藥物應(yīng)用。
在臨床病癥中，女性生殖道炎癥的發(fā)病的機(jī)理復(fù)雜多樣，且常常具有混合型炎癥感染，對(duì)女性生殖道粘膜、皮膚損害嚴(yán)重，治療周期長，現(xiàn)有的陰道內(nèi)使用的藥物往往療效欠佳。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的是提供一種治療女性生殖道炎癥的外用藥物，這種藥物不僅具有良好抗炎作用，而且對(duì)女性生殖道粘膜、皮膚損害具有保護(hù)和修復(fù)作用；其在女性陰道內(nèi)使用，使用方便。
本發(fā)明提供一種在女性陰道內(nèi)使用的藥物，其特征是該藥物中含有依布硒啉，這種藥物在陰道內(nèi)滯留而發(fā)揮藥效作用，以便于使藥效成份直接在病灶部位發(fā)揮作用。
本發(fā)明進(jìn)一步公開了依布硒啉在治療女性生殖道炎癥尤其是治療陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛的藥物用途，而且其給藥方式是通過陰道內(nèi)給藥的。
本發(fā)明含有依布硒啉的陰道內(nèi)使用的藥物，其劑型應(yīng)當(dāng)是便于使用和能更好發(fā)揮作用的藥物劑型，優(yōu)選地，可采用將其制為栓劑、泡騰片、泡騰栓、凝膠劑、陰道灌洗液，每單位制劑中依布硒啉的含量范圍為1～1000毫克，優(yōu)選5～300毫克，其中“每單位制劑”是指每枚栓劑、每粒片劑、每10克凝膠劑、每10毫升液體劑。
本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)熟知，陰道用栓劑、泡騰片、泡騰栓、凝膠、灌洗液是婦科外用藥的常用劑型，也是本發(fā)明的優(yōu)選劑型，采用不同的藥物基質(zhì)、輔料和制備方法即可制得。
栓劑在常溫下為固體，納入人體腔道后，在體溫下能夠軟化熔融或溶解于分泌液，逐漸釋放藥物而產(chǎn)生持久的藥效作用，栓劑的基質(zhì)通常選用半合成脂肪甘油酯(如半合成椰油酯、半合成棕櫚油酯、半合成月桂酸酯等)、硬脂酸丙二醇酯、甘油明膠、聚乙二醇、聚氧乙烯40單硬脂酸酯(商品代號(hào)S-40)、泊洛沙姆(poloxamer)，等等。栓劑中除了基質(zhì)外，通常還可以添加其它相關(guān)藥物輔料，陰道栓的形狀常見有鴨嘴形、圓錐形、卵形、球形等。
陰道泡騰片是一種利用酸性物質(zhì)和碳酸鹽發(fā)生酸堿中和反應(yīng)產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，促使泡騰片快速崩解，使藥物隨泡沫均勻分布于陰道粘膜，增加了藥物與陰道和宮頸的接觸面而充分發(fā)揮作用，常用的酸性物質(zhì)有酒石酸、枸櫞酸、馬來酸、富馬酸、磷酸二氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸、醋酸，等等，碳酸鹽用碳酸鈉、碳酸氫鈉等。陰道泡騰片中除了酸堿成份外，還常常添加其它相關(guān)藥物輔料。
陰道泡騰栓是兼具有栓劑和泡騰性質(zhì)的一種栓劑，應(yīng)用過程中可產(chǎn)生泡沫，從而提高藥物與陰道粘膜的作用時(shí)間和接觸面積，從而提高藥物效果。
陰道凝膠劑是一種乳膠稠厚液體或半固體劑型，通過在黏著于陰道而發(fā)揮藥效作用，常用陰道凝膠劑的基質(zhì)有卡波姆(Carbomer，Cb)、交聯(lián)聚丙烯酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉，等等。
陰道灌洗液是一種含有藥效成份的液體劑，通過灌洗和沖洗陰道，可使藥物有效成份到達(dá)陰道病灶部位，同時(shí)也可以沖洗掉腔道內(nèi)的不潔物。
當(dāng)然，本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明含有依布硒啉的陰道內(nèi)使用藥物的劑型還可以是普通片劑、膠囊劑、霜?jiǎng)鹊取?br> 更進(jìn)一步的，也是本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的，本發(fā)明提供的含有依布硒啉的陰道內(nèi)使用的藥物，除了含有依布硒啉外，還可以含有一種或多種其它有治療作用的藥物成份。
本發(fā)明陰道內(nèi)使用的藥物，除了含有依布硒啉外，還可以含有一種或多種其它有治療作用的藥物成份，含有的其它藥效成份可以是抗生素、中藥成份，也可以是其它治療女性生殖道疾病的藥物成份，這種含有依布硒啉和其它藥效成份的復(fù)方藥物，能起到協(xié)同增效的作用。
臨床上常用的治療女性生殖道疾病的抗菌素藥物很多，諸如抗真菌類抗生素，特別優(yōu)選硝酸咪康唑、氟康唑、益康唑、克霉唑、制霉菌素，等等；硝咪唑類抗生素，特別優(yōu)選甲硝唑、替硝唑、奧硝唑、塞克硝唑，等等；喹諾酮類抗生素，特別優(yōu)選左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、氟羅沙星、加替沙星，等等；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，特別優(yōu)選克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、克林霉素，等等；臨床上常用的治療女性生殖道疾病的中藥成份也很多，諸如苦參提取物、蛇床子提取物、黃柏提取物、莪術(shù)提取物、紫草提取物、中藥復(fù)方提取物，等等，特別優(yōu)選苦參堿、氧化苦參堿、莪術(shù)油、黃藤素、魚腥草素、冰片，等等；
其它治療女性生殖道疾病的藥物成份，特別優(yōu)選聚維酮碘、醋酸氯己定(又稱醋酸洗必泰)、聚甲酚磺醛、納米銀、殼聚糖，等等。
以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來證明含有依布硒啉的陰道內(nèi)使用藥物的安全性和有效性。
一、以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察其安全性。
單次給藥方法與結(jié)果 SD雌性大鼠，體重為250±10g，隨機(jī)分為兩組，即空白基質(zhì)栓組和依布硒啉陰道栓組(均按實(shí)施例1方法制備)，每組6只。用刀片切下適當(dāng)大小的受試物空白基質(zhì)栓組和依布硒啉栓，依布硒啉的給藥量為15mg/kg體重，輕輕將受試物置入大鼠陰道內(nèi)，使之與陰道粘膜接觸達(dá)4h以上，于給藥后24h處死動(dòng)物，取陰道組織，肉眼觀察，兩組大鼠均未發(fā)現(xiàn)有充血、紅腫等表現(xiàn)。
多次給藥方法與結(jié)果 方法同上，連續(xù)給藥7天，qd，于每次給藥前觀察大鼠陰道口的變化，于末次給藥后24h處死動(dòng)物，取陰道組織，先肉眼觀察，兩組均未發(fā)現(xiàn)有充血、紅腫等表現(xiàn)；再將每只鼠陰道組織用10％福爾馬林固定常規(guī)制片、進(jìn)行組織學(xué)檢查，結(jié)果兩組大鼠均無明顯刺激反應(yīng)。
以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)說明依布硒啉通過陰道粘膜給藥，無刺激性，是安全的。
二、以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察藥物的治療效果。白色念珠菌感染引起的陰道炎是婦科陰道炎的常見病，以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察依布硒啉栓對(duì)白色念珠菌感染引起的陰道炎的藥物效果。
方法首先建立大鼠白色念珠菌陰道炎的動(dòng)物模型，再分組給藥。取體重為250±10g的SD雌性大鼠，，先用接種針，再用接種環(huán)分別在陰道口內(nèi)處用“連續(xù)劃線法”接種白色念珠菌的臨床分離菌株，連續(xù)兩天，于第二次接種后第三天作陰道涂片檢查，結(jié)果白色念珠菌鏡檢陽性，證實(shí)動(dòng)物模型建造成功。
取造模成功的大鼠隨機(jī)分為三組，每組6只，即依布硒啉栓組(陰道給予依布硒啉栓，給藥劑量為10mg/kg體重，按實(shí)施例1方法制備，用無菌刀片切成給藥量大小)；對(duì)照組(陰道給予硝酸咪康唑栓，市購，給藥劑量為15mg/kg體重，用無菌刀片切成給藥量大小)；模型組(陰道給予不含依布硒啉的空白栓)；另取6只健康大鼠作為空白組(陰道給予不含依布硒啉的空白栓)。以上四組大鼠使用栓劑時(shí)輕輕將受試物置入大鼠陰道內(nèi)，使之與陰道粘膜接觸，每天給藥1次，連續(xù)7天，于給藥后第三天、第七天、第十四天、第二十一天檢查記錄陰道局部病變并取陰道分泌物做涂片檢查，并于給藥后第二十一天處死動(dòng)物，取陰道組織作病理組織檢查。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.大鼠陰道局部病變?nèi)庋塾^察大鼠接種白色念珠菌后，陰道充血、水腫、分泌物增加。給藥后，依布硒啉栓組、對(duì)照組大鼠陰道局部充血、水腫等病變逐漸好轉(zhuǎn)，于給藥后第七日時(shí)陰道局部病變明顯減輕，布硒啉栓組效果優(yōu)于對(duì)照組，至十四曰時(shí)基本恢復(fù)正常，與空白組比較無明顯著異，見表1。
表1 依布硒啉栓對(duì)陰道局部病變的影響(n＝6)

注表中為動(dòng)物的只數(shù)，其中-無變化；+輕度充血，少量分泌物++中度充血，水腫，分泌物較多；+++重度充血，水腫，分泌物極多。
2.大鼠陰道涂片檢查給藥后第七天依布硒啉栓組有1只大鼠未檢出白色念珠菌，依布硒啉栓組中的其余大鼠和對(duì)照組大鼠的陰道涂片均見白色念珠菌，至第十四天時(shí)未再檢到白色念珠菌；給藥后第七天依布硒啉栓組6只大鼠陰道涂片均未檢出有膿細(xì)胞，而對(duì)照組都有膿細(xì)胞檢出，結(jié)果見表2。
表2依布硒啉栓治療后陰道涂片的檢查結(jié)果(n＝6)

以實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，依布硒啉陰道栓對(duì)白色念珠菌引起的陰道炎不僅具有良好的抗炎作用，而且對(duì)于炎癥所引起的陰道粘膜組織的損害(如宮頸糜爛)有很好的抗炎保護(hù)和修復(fù)作用，而且優(yōu)于對(duì)照組。
3.大鼠陰道病理組織學(xué)檢查空白組大鼠的病理組織學(xué)檢查無任何病變；模型組大鼠的陰道上皮增厚，層次增多，上皮表面可見小團(tuán)簇狀上皮細(xì)胞壞死，并可見部份上層細(xì)胞脫落，上皮間及上皮下固有膜中可見較多的炎細(xì)胞浸潤或灶狀炎細(xì)胞浸潤；對(duì)照組大鼠僅見陰道上皮表面少數(shù)上皮細(xì)胞變性、個(gè)別壞死、固有膜未見炎癥反應(yīng)；依布硒啉栓組大鼠陰道病理組織學(xué)檢查，僅見陰道上皮表面極少數(shù)上皮細(xì)胞變性、無壞死、固有膜未見炎癥反應(yīng)。
上述病理組織學(xué)檢查說明白色念珠菌引起的陰道炎對(duì)陰道上皮組織有很大的損害作用，依布硒啉栓對(duì)于炎癥引發(fā)的損害有很好的保護(hù)和修復(fù)作用，且優(yōu)于對(duì)照組，顯示出依布硒啉栓良好的治療作用，通過陰道內(nèi)給藥的方式，可用于治療女性生殖道炎癥尤其是陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛的疾病。
有關(guān)人體使用的部份病例如下1.白××，女，26歲，已婚，婦科檢查為陰道炎，主要癥狀是外陰騷癢難忍、白帶增多。使用依布硒啉栓一日兩次，每次50mg，用至第5天時(shí)癥狀全部消失。
2.李××，女，35歲，患白色念珠菌陰道炎三年余，先后用過多種抗生素陰道栓，均未治愈，經(jīng)常反復(fù)發(fā)作，疑為使用抗生素栓劑產(chǎn)生耐藥，主要癥狀是外陰燒灼痛、白帶增多、味臭，有近半年時(shí)間連續(xù)每月都有上述癥狀發(fā)生一次或兩次。使用依布硒啉栓一日兩次，每次100mg，連用14天，用至第7天時(shí)癥狀全部消失，至14天時(shí)婦科全面檢查，完全正常，隨訪4個(gè)月，均未反復(fù)。
3.于××，女，42歲，婦科檢查患混合性陰道炎，外陰騷癢，白帶異常呈豆渣樣，且患有中度宮頸糜爛，用依布硒啉栓一日一次，每次100mg，連用14天，至第5天時(shí)癥狀全部消失，宮頸糜爛好轉(zhuǎn)為輕度，至14天時(shí)婦科全面檢查，完全正常。
4.李×，女，47歲，婦科檢查患陰道炎(混合性)和宮頸炎及糜爛，外陰騷癢，白帶異常呈豆渣樣，用復(fù)方依布硒啉莪術(shù)油陰道栓(60mg/80mg)，每日一次一粒，用至第4天癥狀消失，至第10天時(shí)婦科檢查完全正常。
5.余××，女，40歲，婦科檢查患陰道炎和宮頸炎及糜爛，外陰騷癢難忍，白帶呈豆渣樣，味臭，用復(fù)方依布硒啉硝酸咪康唑陰道栓(50mg/200mg)，每日一次一粒，用至第3天騷癢癥狀消失，至第14天時(shí)婦科檢查完全正常。
本發(fā)明的優(yōu)勢本發(fā)明提供的含有依布硒啉的陰道內(nèi)使用的藥物，不僅具有良好的抗炎、修復(fù)和保護(hù)的治療作用，優(yōu)點(diǎn)突出，而且使用方便，達(dá)到了本發(fā)明的目的。
具體實(shí)施例方式
以下面的幾個(gè)實(shí)施例，進(jìn)一步通過其制備來說明本發(fā)明含依布硒啉的陰道內(nèi)使用藥物，但并不表示實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1.依布硒啉陰道栓處方依布硒啉10g，36型號(hào)半合成脂肪酸甘油酯150g，制成100枚。
制備取36號(hào)半合成脂肪酸甘油酯置水浴上加熱熔化，待溫度降至約50℃時(shí)，加人依布硒啉細(xì)粉，并攪拌均勻，灌入鴨嘴形栓模，冷卻凝固成型后刮平，脫模，包裝即得鴨嘴形栓劑，每枚栓劑含依布硒啉100毫克。
實(shí)施例2.依布硒啉陰道栓處方依布硒啉5g，明膠90g，甘油70g，丙二醇50g，蒸餾水90g，制成100枚。
制備取依布硒啉加甘油和丙二醇適量溶解，明膠用熱蒸餾水浸漬1小時(shí)后置水浴上加熱熔化，后加入已溶解的依布硒啉溶液，攪拌均勻，灌入模具，冷卻凝固，刮平，脫模，包裝即得，每枚栓劑含依布硒啉50毫克。
實(shí)施例3.依布硒啉陰道栓處方依布硒啉4g，聚乙二醇-6000 60g，聚乙二醇-600 6g，羧甲基纖維素鈉水溶液(濃度5％)4g，制成40枚。
制備精密稱取羧甲基纖維素鈉用蒸餾水充分溶解制成濃度為5％的水溶液待用。按處方量稱聚乙二醇-6000、聚乙二醇-600和羧甲基纖維素鈉水溶液，置水浴上加熱熔融后加入依布硒啉并攪拌均勻，灌入栓模，冷卻凝固成型后刮平，脫模，包裝即得，每枚栓劑含依布硒啉100毫克。
實(shí)施例4.依布硒啉陰道泡騰栓處方依布硒啉3g，碳酸氫鈉11g，枸櫞酸10g，36型號(hào)半合成脂肪酸甘油酯120g，制成100枚。
制備分別取碳酸氫鈉、枸櫞酸低溫干燥，研細(xì)，過100目篩，備用；取36號(hào)半合成脂肪酸甘油酯置水浴上加熱熔化，待溫度降至約50℃時(shí)，加人依布硒啉細(xì)粉、碳酸氫鈉、枸櫞酸，充分?jǐn)嚢杈鶆?，灌入栓模，冷卻凝固成型后刮平，脫模，包裝即得泡騰栓，每枚栓劑含依布硒啉30毫克。
實(shí)施例5.依布硒啉陰道泡騰片處方依布硒啉5g，酒石酸氫鉀10g，碳酸氫鈉12g，硼酸6g，十二烷基硫酸鈉1g，海藻酸鈉1g，鯨蠟醇1g，淀粉45g，羧甲基纖維素鈉1g，硬脂酸鎂1克，制成100片。
制備原、輔料皆過6號(hào)篩，分為四組，A組依布硒啉5g，淀粉15g；B組硼酸6g，酒石酸氫鉀10g；C組碳酸氫鈉12g，十二烷基硫酸鈉1g，海藻酸鈉1g；D組羧甲基纖維素鈉1g，鯨蠟醇1g，淀粉30g。
取D組羧甲基纖維素鈉加水使其自然溶脹，加鯨蠟醇攪拌均勻，將淀粉用沖漿法制成100ml，與上液充分混合后制成粘合劑漿液。分別取A、B、C三組原、輔料，加入粘合劑漿液制軟材，用1號(hào)篩分別制粒，于烘箱中干燥制得干顆粒后，將3種干顆粒用1號(hào)篩整理?；靹?，加人硬脂酸鎂混勻，壓片制成100片，即得每片含依布硒啉50mg的陰道泡騰片。
實(shí)施例6.依布硒啉陰道凝膠處方依布硒啉1g，卡波姆(940)2g，丙二醇10g，乙醇30g，三乙醇胺適量，蒸餾水加至100g。
制備取卡波姆(940)加入適量蒸餾水中使溶脹，攪拌分散均勻，另取依布硒啉用乙醇溶解后加入丙二醇，將上述各組份混合攪拌均勻，加三乙醇胺調(diào)pH值在4.5～6.0，即得到透明粘稠狀，最后加蒸餾水至足量，攪拌均勻，即得到100g布硒啉陰道凝膠，包裝即可，其中每10g凝膠含依布硒啉100mg。
實(shí)施例7.復(fù)方依布硒啉甲硝唑陰道栓處方依布硒啉5g，甲硝唑20g，36型號(hào)半合成脂肪酸甘油酯130g，制成100枚。
制備取36號(hào)半合成脂肪酸甘油酯置水浴上加熱熔化，待溫度降至約50℃時(shí)，加人依布硒啉和甲硝唑細(xì)粉，并攪拌均勻，灌入栓模，冷卻凝固成型后刮平，脫模，包裝即得，每枚栓劑含依布硒啉50毫克，含甲硝唑200mg。
實(shí)施例8.復(fù)方依布硒啉硝酸咪康唑陰道栓處方依布硒啉5g，硝酸咪康唑20g，殼聚糖5g，甘油50g，明膠79g，蒸餾水245ml，制成100枚。
制備取蒸餾水加入殼聚糖，滴加醋酸使其自然膠溶，再依次加人甘油、明膠，置水浴上加熱使溶解，攪拌后加入依布硒啉和硝酸咪康唑混勻，灌入模具，冷卻凝固，刮平，脫模，包裝即得復(fù)方依布硒啉硝酸咪康唑陰道栓，每枚栓劑含依布硒啉50毫克，含硝酸咪康唑200mg。
實(shí)施例9.復(fù)方依布硒啉雙唑泰陰道泡騰片處方依布硒啉5g，甲硝唑20g，克霉唑16g，醋酸洗必泰0.9g，碳酸鈉10g，硼酸鈉8g，枸櫞酸10g，吐溫-80 0.02g，淀粉10g，硬脂酸鎂1克，制成100片。
制備將原、輔料粉碎過篩并按酸堿性質(zhì)分為堿性組料A和酸性組料B；將A、B組料分別制軟材、制粒、烘干后混合整粒，并加入潤滑劑硬脂酸鎂混勻，壓片成型，包裝即得復(fù)方依布硒啉雙唑泰陰道泡騰片，每片含依布硒啉50mg，甲硝唑200mg，克霉唑160mg，醋酸洗必泰9mg的陰道泡騰片。
實(shí)施例10.復(fù)方鹽酸洛美沙星依布硒啉陰道泡騰栓處方依布硒啉5g，鹽酸洛美沙星20g，聚氧乙烯40單硬脂酸酯(S-40)155g，碳酸氫鈉21.6g，酒石酸11g，酒石酸氫鉀38g，吐溫-80 2ml，制成100枚。
制備分別取碳酸氫鈉、酒石酸、酒石酸氫鉀低溫干燥，研細(xì)，過100目篩，備用；將S-40置水浴上加熱熔化后，加入鹽酸洛美沙星、依布硒啉、碳酸氫鈉、酒石酸、酒石酸氫鉀，攪勻，再加入吐溫-80充分?jǐn)噭?，?0℃時(shí)灌入栓模，冷卻凝固成型后刮平，脫模，包裝即得復(fù)方泡騰栓，每枚栓劑含鹽酸洛美沙星200mg，依布硒啉50毫克。
實(shí)施例11.復(fù)方依布硒啉苦參陰道栓處方依布硒啉5g，苦參提取物浸膏25g，半合成脂肪酸酯150g，吐溫-802ml，制成100枚。
制備取半合成脂肪酸甘油酯置水浴上加熱熔化后，加入依布硒啉和苦參提取物浸膏，攪勻，再加入吐溫-80后充分?jǐn)噭?，?0℃時(shí)灌入栓模，冷卻凝固成型后刮平，脫模，包裝即得復(fù)方泡騰栓，每枚栓劑含依布硒啉50毫克，苦參提取物250mg。
實(shí)施例12.依布硒啉聚維酮碘陰道栓處方依布硒啉10g，聚維酮碘2g，36型號(hào)半合成脂肪酸甘油酯150g，制成100枚。
制備取36號(hào)半合成脂肪酸甘油酯置水浴上加熱熔化，待溫度降至約50℃時(shí)，加人依布硒啉和聚維酮碘，并攪拌均勻，灌入栓模，冷卻凝固成型后刮平，脫模，包裝即得，每枚栓劑含依布硒啉100毫克，聚維酮碘20mg。
實(shí)施例13.復(fù)方依布硒啉莪術(shù)油陰道栓處方依布硒啉6g，莪術(shù)油8g，冰片7g，吐溫-80 7.5g甘油明膠300g，制成100枚制法將莪術(shù)油與吐溫-80混勻，冰片加乙醇適量溶解，與上述油溶液混合均勻。另取甘油明膠置水浴上熔化，加入上述藥液和依布硒啉，充分?jǐn)噭颍嗳胨▌┠Ｖ?，冷卻后取出，制成100粒即得，每枚栓劑含依布硒啉60毫克，莪術(shù)油80mg，冰片70mg。
實(shí)施例14.復(fù)方依布硒啉克林霉素磷酸酯陰道凝膠處方依布硒啉0.5g，克林霉素磷酸酯1.5g，交聯(lián)聚丙烯酸鈉1.0g，聚乙二醇-4000 8.0g，甘油10ml，蒸餾水加至100g。
制備取聚乙二醇-4000與甘油，置燒杯中微熱至完全溶解，加入依布硒啉和克林霉素磷酸酯混勻，另取交聯(lián)聚丙烯酸鈉加入60℃蒸餾水70ml于研缽中研勻，將上述各組份混合攪拌均勻，最后加蒸餾水至足量，攪拌均勻，即得到100g復(fù)方依布硒啉克林霉素磷酸酯陰道凝膠，包裝即可，其中每10g凝膠含依布硒啉50mg，克林霉素磷酸酯150mg。
實(shí)施例15.依布硒啉中藥復(fù)方陰道灌洗液處方依布硒啉1g，二甲亞砜3.5ml；雄黃5g，苦參15g，川椒5g，百部10g，蛇床子15g，地膚子15g，白蘚皮15g，木棉花15g，冰片1.5g，制成100ml。
制備取依布硒啉溶于二甲亞砜中，制成依布硒啉的二甲亞砜溶液，備用；另取上述除冰片外的中藥材，洗凈，加水煎煮2次，每次1.5小時(shí)，合并兩次藥液，濾過，濾液濃縮至需要量，加入冰片，攪拌均勻，藥業(yè)靜置24小時(shí)，濾過后加入依布硒啉的二甲亞砜溶液，充分?jǐn)嚢杈?xí)，流通蒸氣滅菌30分鐘，裝瓶，即得每10ml含100mg依布硒啉的中藥復(fù)方陰道灌洗液。
實(shí)施例16.依布硒啉在治療女性陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛藥物用途由實(shí)施例1至實(shí)施例14中制備的藥物，通過女性陰道給藥，用于治療陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛疾病的用途。部份病例如下(1).白××，女，26歲，已婚，婦科檢查為陰道炎，主要癥狀是外陰騷癢難忍、白帶增多。使用依布硒啉栓一日兩次，每次50mg，用至第5天時(shí)癥狀全部消失。
(2).李××，女，35歲，患白色念珠菌陰道炎三年余，先后用過多種抗生素陰道栓，均未治愈，經(jīng)常反復(fù)發(fā)作，疑為使用抗生素栓劑產(chǎn)生耐藥，主要癥狀是外陰燒灼痛、白帶增多、味臭，有近半年時(shí)間連續(xù)每月都有上述癥狀發(fā)生一次或兩次。使用依布硒啉栓一日兩次，每次100mg，連用14天，用至第7天時(shí)癥狀全部消失，至14天時(shí)婦科全面檢查，完全正常，隨訪4個(gè)月，均未反復(fù)。
(3).于××，女，42歲，婦科檢查患混合性陰道炎，外陰騷癢，白帶異常呈豆渣樣，且患有中度宮頸糜爛，用依布硒啉栓一目一次，每次100mg，連用14天，至第5天時(shí)癥狀全部消失，宮頸糜爛好轉(zhuǎn)為輕度，至14天時(shí)婦科全面檢查，完全正常。
(4).李×，女，47歲，婦科檢查患陰道炎(混合性)和宮頸炎及糜爛，外陰騷癢，白帶異常呈豆渣樣，用復(fù)方依布硒啉莪術(shù)油陰道栓(60mg/80mg)，每日一次一粒，用至第4天癥狀消失，至第10天時(shí)婦科檢查完全正常。
(5).余××，女，40歲，婦科檢查患陰道炎和宮頸炎及糜爛，外陰騷癢難忍，白帶呈豆渣樣，味臭，用復(fù)方依布硒啉硝酸咪康唑陰道栓(50mg/200mg)，每日一次一粒，用至第3天騷癢癥狀消失，至第14天時(shí)婦科檢查完全正常。
權(quán)利要求
1.一種在女性陰道內(nèi)使用的藥物，其特征是藥物中含有依布硒啉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征是每單位制劑中依布硒啉的含量范圍為1～1000毫克。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征是每單位制劑中依布硒啉的含量范圍為5～300毫克。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述，優(yōu)選的藥物劑型為栓劑、泡騰片、泡騰栓、凝膠劑、陰道灌洗液。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述，每單位制劑是指每枚栓劑、每粒片劑、每10克凝膠劑、每10毫升液體劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)所述，其特征在于藥物中還可以含有其它有治療作用的藥物成份。
7.一種在女性陰道內(nèi)使用的藥物，其特征是藥物中除了含有依布硒啉，還含有一種或多種選自以下的藥物成份硝酸咪康唑、氟康唑、益康唑、克霉唑、制霉菌素、甲硝唑、替硝唑、奧硝唑、塞克硝唑、左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、氟羅沙星、加替沙星、克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、克林霉素、苦參堿、氧化苦參堿、莪術(shù)油、黃藤素、魚腥草素、冰片、聚維酮碘、醋酸氯己定、聚甲酚磺醛、納米銀、殼聚糖。
8.依布硒啉在治療女性陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛的藥物用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述，其特征在于藥物的給藥方式是通過陰道內(nèi)給藥。
全文摘要
一種在女性陰道內(nèi)使用的藥物，其特征是該藥物中含有依布硒啉，還可以含有其它有治療作用的藥物成分，這種藥物在陰道內(nèi)滯留使用，以便于使藥效成分直接在病灶部位發(fā)揮作用，不僅具有良好的抗炎、修復(fù)和保護(hù)的治療作用，優(yōu)點(diǎn)突出，而且使用方便。進(jìn)一步提供了依布硒啉通過陰道內(nèi)給藥在治療女性生殖道炎癥尤其是治療陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛的藥物用途。
文檔編號(hào)A61K31/41GK1709243SQ200510081558
公開日2005年12月21日 申請(qǐng)日期2005年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月2日
發(fā)明者楊喜鴻 申請(qǐng)人:楊喜鴻