專利名稱：治療骨質(zhì)疏松癥的方法和組合物的制作方法
本申請是1989年10月17日提出的申請?zhí)枮?20,597專利申請，1992年11月15日授權(quán)的美國專利5,171,583的接續(xù)，其中上述專利是1988年10月21日提出的申請?zhí)枮?60,856，現(xiàn)已放棄的專利申請書的接續(xù)。
本發(fā)明涉及一種新的治療人類骨質(zhì)疏松癥的方法，更具體地講，包括利用堿性鉀鹽和對此類治療有效的雌激素結(jié)合給藥治療骨質(zhì)疏松癥的方法和組合物，該結(jié)合給藥能夠降低通常雌激素治療骨質(zhì)疏松所伴隨的健康危險和副作用。
骨質(zhì)疏松病是一種骨代謝疾病，其特征病理上表現(xiàn)為骨數(shù)量絕對減少，臨床上表現(xiàn)為骨折敏感性增強。Riggs等，N，Engl.J.Med.(1986)，3141676；Rusbach等，Textbook ofEndocrinology，Ed(s)Williams，(1981)，p.922；Riggs，Cecil Textbook of Medicine，Ed(s)Wyngaarden等，(1985)，p.1456；Riggs等，Am.J.Med.，(1983)，75899。
已有幾類生化標記一同被考慮用于診斷骨質(zhì)疏松的病人，或者用于研究治療骨質(zhì)疏松的效力。例如，尿羥基脯氨酸排泄率被廣泛用作骨吸收的標記。Klein等Metabolism 2，Vol.13，No.3，March 1964，272-285；Charles等，J.Clin.Invest.，Vol，76，December 1985 2254-2258；以及Deacon等，Clin.Chim.Acta.，1987，297-306.Pyridinoline和Deoxy-Pyridinoline為骨中存在的兩種膠原交聯(lián)物，它們可在尿中檢測到，同樣也可作為骨吸收的標記。Robins，等，European Journal of Clinical Investigation(1991)，21310-315.
血清骨蛋白的濃度用作骨形成率的生化標記。骨蛋白是骨形成過程中由骨形成細胞(成骨細胞)合成的有機骨基質(zhì)的膜內(nèi)在蛋白。少量新合成的骨鈣蛋白逸入循環(huán)系統(tǒng)，因而提供了骨形成率的血標記。骨鈣蛋白的濃度隨著骨形成率的增加而增加，隨著骨形成率的降低而降低。Broun等，TheLancet，May 19，1984，p.1091，″Serum Bone GLA-Pro-teinA Specific Marker For Bone Formation in Post-menopausal Osteoporosis″。骨吸收/骨形成的另一反映為和磷平衡的變化(陽性或陰性)，這種變化通過測量總排泄量(糞便和尿)與規(guī)定食物或磷離子的吸入量間的差別來測定。(當總排泄量少于規(guī)定食物的吸入量時這種平衡為陽性)。
對于絕經(jīng)后的婦女，雌激素不足已被確定為骨質(zhì)疏松的主要素因性因素。已有報告稱長期雌激素替代療法可能引起絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松更加嚴重。Johansen，等(1990)Metabolism Vol.39，No.11，pp.1122-1126；Ettinger，Ob-stetrics & Gynecology，(1988)，72125-175Ettinger等，Annals of Internal Medicine(1985)，102319-324。
已被FDA批準且對骨質(zhì)疏松的防治或治療有效的雌激素的最小劑量為0.625mg結(jié)合雌激素，或其它雌激素的等效劑量。然而，長期以這種水平服用雌激素會造成嚴重的健康危害。三組獨立的研究已表明絕經(jīng)后的婦女以上述劑量水平長期服用外原雌激素患子宮內(nèi)膜癌的危險性增大。Siel，等(1975)New England Journal of Medicine，2931167-1170；Smith等(1975)New England Journal ofMedicine，2931164-1167；Mack等(1976)New EnglandJournal of Medicine，2941262-1267。這三組研究報道了雌激素使用者患子宮內(nèi)膜癌的危險性大于不服用者4.5至13.9倍。這種危險性仿佛既與治療的持續(xù)時間有關(guān)，Ziel等，同前，又與雌激素的劑量有關(guān)，Mack等，同前。
除證明的雌激素療法中子宮內(nèi)膜癌的危險性外，至少還有一種研究表明絕經(jīng)后的婦女服用雌激素有增大患乳房癌的危險性。New England Journal of Medicine(1974)29015-19。還有報告報道了絕經(jīng)后接受雌激素的婦女患外科性固定膽囊疾病的危險性增加二至三倍。同前。此外，接受雌激素治療的絕經(jīng)婦女患血栓栓塞和血栓血管疾病和高血壓的危險性增加。Pfeffer等，(1976)Am.J.Epidemiology103445-456。因而，在有效治療骨質(zhì)疏松需要的劑量水平下，雌激素可能造成嚴重的健康危害和副作用。
一類研究表明將孕激素結(jié)合到雌激素替代療法中能提供免患雌激素誘發(fā)的子宮內(nèi)膜癌的保護作用并可以改進骨代謝。Williams等(1990)Am.J.Obstet.Gynecol.，Vol.162，pp.438-446。然而，促孕劑的加入能引起副作用的高發(fā)生率，這些副作用包括每月一次出血及經(jīng)前癥狀。同前。盡管上述研究表明這些副作用可通過下述給藥方式減緩與接序周期方式給用雌激素和孕激素相反采用持續(xù)每日方式與雌激素結(jié)合給用孕激素的施藥。但上述研究表明65個接受持續(xù)劑量雌激素和孕激素劑量的病人中有3人生長有子宮內(nèi)膜息肉。同前。
另一研究，Ettinger，(1988)，Obstetrics & Gynecology72125-175，建議通過增大病人的鈣吸入量到至少1500mg/天，鈄用于治療骨質(zhì)疏松的雌激素的通常劑量，即約0.6mg上述結(jié)合雌激素減少一半。然而，該研究暗示即使雌激素通常劑量的一半也很有可能引起月經(jīng)出血以及其它不需要的副使用。
1992年10月15日授權(quán)的美國專利5,171,583(該申請的內(nèi)容可列于本文中作為參考)公開了對害有或患有骨質(zhì)疏松癥病人的骨質(zhì)疏松癥的改善或治療方法，包括給用含有治療或預(yù)防有效量的可藥用的堿化鉀鹽混合物的組合物。其中公開的堿化鉀鹽的有效劑量為40-400mmoles/70kg病人體重/天，優(yōu)選40-250mmdes/70kg/天。
本發(fā)明的目的之一是提供一種比單獨使用雌激素治療更有效的治療骨質(zhì)疏松的方法和組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療骨質(zhì)疏松的方法和組合物，它能減輕要不則消除用雌激素治療所伴隨產(chǎn)生的危害和副作用。
本發(fā)明涉及一種新的改善或治療害有或患有骨質(zhì)疏松癥病人的骨質(zhì)疏松的方法，該方法包括給用下列活性成分的組合物(a)可藥用的堿化鉀鹽，該鹽可產(chǎn)生羥基離子并因而能降低組織液或尿液的酸性(通過增強堿性)，且所述鹽選自碳酸氫鉀和能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化(燃燒)成碳酸氫鹽并因此可堿化的羧酸的鉀鹽；和(b)對骨質(zhì)疏松的治療有效的雌激素，所述雌激素可以以小至其正常推薦劑量的1/10的量，優(yōu)選以約1/10正常推薦劑量至推薦劑量或更大量的劑量給藥；堿化鉀以下述量給藥該劑量能使兩種藥物的結(jié)合給藥實質(zhì)上更有效，通常比用相同量的雌激素單獨給藥治療骨質(zhì)疏松時更有效10％至高達50％，或者更高。
本發(fā)明可藥用的堿化鉀鹽與雌激素的結(jié)合給藥在治療骨質(zhì)疏松時所產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)在本發(fā)明之前對本專業(yè)技術(shù)人員是非顯而易見的。因此，本發(fā)明提供了比常規(guī)雌激素治療骨質(zhì)疏松更有效的治療方法。此外，如果需要，根據(jù)本發(fā)明，聯(lián)合用藥中所施用的雌激素的量可低至1/10如下定義的雌激素的正常推薦劑量。本發(fā)明較低劑量的雌激素與堿化鉀鹽結(jié)合的組合物對骨質(zhì)疏松的治療更有效。并能帶來減輕要不則消除用雌激素常規(guī)治療所伴隨產(chǎn)生的健康危害和副作用的明顯好處。堿化鉀鹽與雌激素的一同使用可以避免雌激素與孕激素共用藥的危害；另一方面，堿化鉀鹽的促尿鈉排泄特性可以平衡孕激素的鈉——保留性質(zhì)，因而能提高結(jié)合雌激素-孕激素-堿化鉀治療所得的結(jié)果。
本發(fā)明結(jié)合藥物的活性成分，即(a)可藥用的堿化鉀鹽和(b)對骨質(zhì)疏松治療有效的雌激素可以以相互結(jié)合的單獨劑型(Seperate doseage form)給藥，即以相同或按不同的時間表給藥。另一方面，如下更充分的描述，優(yōu)選將堿化鉀鹽與雌激素混合成單元劑型，該劑型給用時避免了需要分別給用這些活性成分。
本文中所用術(shù)語“治療”或“醫(yī)治”包括任何骨質(zhì)疏松病的治療，且包括(1)預(yù)防骨質(zhì)疏松在未患有骨質(zhì)疏松癥的宿主或仍未被診斷有骨質(zhì)疏松癥的宿主體內(nèi)出現(xiàn)；(2)抑制或阻止疾病的發(fā)展；或(3)退化或逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松狀態(tài)。
本文所述的術(shù)語“正常推薦劑量”，當用于雌激素時，意指對患有骨質(zhì)疏松的病人給用能有效治療骨質(zhì)疏松的雌激素的量，即它能在人體內(nèi)引起下列效應(yīng)(a)降低尿羥基脯氨酸排泄率；(b)降低尿膠原交聯(lián)排泄率；和(c)增強鈣和磷平衡，即使它們呈較弱的陰性和較強的陽性。例如，在骨質(zhì)疏松的治療中，已知的如結(jié)合雌激素(定義如下)的雌激素的正常推薦劑量為0.625mg，按周期性方式給藥，即給藥三周，停藥一周。參見Pysicians Desk Reference，1993版，P2624…25。(上述效應(yīng)無論雌激素是否與孕激素同時給用均產(chǎn)生)。
如本文所用，“當單獨給藥時相同劑量的所述雌激素”是指本發(fā)明結(jié)合藥物中相同雌激素的相同量，在這種情況下僅給用雌激素而不再給用本發(fā)明結(jié)合藥物的堿化鉀鹽成分。
如本文所用，術(shù)語“膠原交聯(lián)物”是指Pyridenoline和deoxy-pyridinoline交聯(lián)物。
如本文所用，術(shù)語“鈣平衡”是指鈣總排泄量(糞便和尿)與規(guī)定食物鈣吸入量間的差值。同樣，術(shù)語“磷平衡”是指磷總排泄量(糞便和尿)與規(guī)定食物磷吸入量間的差值。
在本發(fā)明方法中可采用的堿化鉀鹽是指當存在于人體體液中能產(chǎn)生羥基離子，因而能降低組織液或尿酸性(增強堿性)的堿化鉀鹽。大量可藥用的堿化鉀鹽是已知的，其中幾種見Berg等，J.pharmaceut.Sci(1977)661中所述，該文獻可并入本文作為參考。倘若上述文獻公開于此，本專業(yè)技術(shù)人員很容易通過采用已知方法和技術(shù)選擇和篩選出能夠用于治療骨質(zhì)疏松的可藥用的堿化鹽。最好所選擇的鹽應(yīng)是有治療活性的，人體內(nèi)易被接受的且具有相對較好的容忍性。根據(jù)特定的給藥途徑以及優(yōu)選的制劑方式可選擇不同的鹽。
可如此給藥的堿化鉀鹽優(yōu)選選自碳酸氫鉀(KHCO3)和可藥用，無毒的羧酸鉀鹽如葡萄糖酸鉀(C6H11KO7)和檸檬酸鉀(C6H5K3O7)。特別優(yōu)選使用碳酸氫鉀。這些鹽的制備，例如它們通常在具有眾多治療背景的用途而非本文所描述的用途方面使用。制備這類鹽的特殊方面法一般地見Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pennsylvania，16th Ed.，1982，該資料可列于本文作為參考。
本文所用的，本語“雌激素”是指具有能產(chǎn)生動情期激素生物活性的任何天然或合成物質(zhì)，并用于治療骨質(zhì)疏松。在本發(fā)明實踐中有用的雌激素優(yōu)選包括具有下述結(jié)構(gòu)，包括其可藥用的鹽和酯的雌激素 其中R1為羥基且R2選自H，-C＝C，以及-C≡C，或者R1和R2一同表示通過雙鍵與分子鍵合的氧，R3或者為氫或者為羥基，以及R4選自H，甲基，以及環(huán)戊基，和其中所述雌激素或者在6-7和8-9位具有雙鍵，在7-8位具有雙鍵，或者在6，7，8和9的位置無雙鍵。
例如本發(fā)明能給用的雌激素包括但不局限于所有下述雌激素和它們的混合物雌甾酮(3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮)；17β-雌二醇(17β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇)；17α-雌二醇(雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇)；炔雌醇(17α-乙炔基-1，3，5(10)-雌三烯-3，17β-二醇)；馬烯雌酮(3-羥基雌-1，2，5(10)，7-四烯-17-酮)；去氫馬烯雌酮(3-羥基雌-1，2，3，5，7，9-五烯-17-酮)；17α-二氫馬烯雌酮(17 α-雌-1，3，5(10)，7-四烯-3，17-二醇)；17β-二氫馬烯雌酮(17β-雌-1，3，5(10)，7-四烯-3，17-二醇)；17α-二氫去氫馬烯雌酮(17-雌-1，3，5，7，9-五烯-3，17-二醇)；17β-二氫去氫馬烯雌酮(17β-雌-1，3，5，7，9-五烯-3，17-二醇)；炔雌醚甲醚(17-α-乙炔基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17β-醇)；雌三醇環(huán)戊醚(雌三醇3-環(huán)戊基醚)；炔雌醚(17α-炔雌醇環(huán)戊醚)；苯甲酸雌二醇(17β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇3-苯甲酸酯)；17β-環(huán)戊丙酸雌二醇(17β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇17-環(huán)戊丙酸酯)；以及結(jié)合雌激素。
如本文所述，本語“結(jié)合雌激素”是指由自然資源中得到的以水溶性雌激素硫酸酯的鈉鹽形式存在的結(jié)合雌激素的混合物，所述硫酸酯是代表來自妊娠母馬尿液中的物質(zhì)的混合平均組分，其主要成分為雌甾酮硫酸酯。結(jié)合雌激素是由Wyeth-Ayerst Laboratories以“PREMARIN”商標出售。參見Physicians Desk Reference，1993 Edition，P2624-26。
前述各種雌激素的制備，分離和純化對本專業(yè)技術(shù)人員而言是已知的。已有大量文獻描述了如何制備這些雌激素，且這些文獻以前述雌激素的標題被Merck Index(11th Ed.1989)引錄。Merk Index及其所引用的敘述制備這些雌激素的文獻可并入本文中作為參考。
本發(fā)明可藥用的堿化鉀鹽或雌激素成分的給藥可以為下文所描述的藥用組合物形式并可以通過已知的骨質(zhì)疏松治療中使用的藥劑的任何可接受的給藥方式給用。對于堿化鉀鹽，這些方法包括口報，非腸道給藥，以及其它系統(tǒng)給藥方式。不同的堿化鉀鹽可以混合并同時給用，或者在某些情況，分離，有序給用它們可能獲得一些益處。對于雌激素，這些方法包括口服，非腸道給藥，經(jīng)皮給藥，以及其它系統(tǒng)給藥方式。
依據(jù)預(yù)定給藥方式，堿化鉀鹽成分可以為固體，半固體或液體劑量形式，如，片劑，膠囊，丸劑，粉劑，粒劑，晶體，液體，懸浮劑等劑型，優(yōu)選適合具有相對準確劑量給藥的單位劑量形式。同樣，雌激素成分可以是固體片劑，膠囊或丸劑的形式，優(yōu)選為適合具有相對準確劑量給藥的單位劑量形式。
優(yōu)選的是將堿化鹽和雌激素成分結(jié)合成片劑，膠囊或丸劑的單元固態(tài)劑型，因而消除了分別給用這些成分的需要。固態(tài)結(jié)合劑型可以包括常規(guī)藥學(xué)載體或賦形劑，而且還可包括其它藥劑。因而，單位劑型可與常規(guī)無毒固體載體結(jié)合，所述載體例如為藥用級別的甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，滑石，纖微素，葡萄糖，蔗糖，碳酸鎂等等。這種組合物可以含有約50-90％本發(fā)明的活性成分，優(yōu)選70-90％。
另一方面，堿化鉀鹽成分可以與雌激素活性成分給藥結(jié)合的單獨劑量形式給藥。因而兩種藥物根據(jù)它們通常的給藥方式可以以相同的計劃表或不同的計劃表給藥。當堿化鉀鹽成分以單獨劑型給用，它可以是片劑，丸劑，膠囊，粉劑，粒劑，晶體，持續(xù)釋放劑型等并含有任何前述賦形劑的形式，或者以液態(tài)藥學(xué)上可施用的組合物形式給用。這種液態(tài)組合物可通過例如將鹽，如碳酸氫鉀以及任選的藥物輔劑溶于如水，葡萄糖水溶液，甘油等載體內(nèi)來制備，因而形成溶液或懸浮液。如果需要，單獨的堿化鹽劑型還可含有少量無毒性輔助物質(zhì)如pH緩沖劑等，例如，去水山梨糖醇單檸櫚酸酯，三乙醇胺，乙酸鈉，三乙醇胺油酸鹽等。制備這種劑型的現(xiàn)行方法是已知的，或者對本專業(yè)人員是顯而易見的；參見前述的Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pennsylvania，16th Ed.，1982。結(jié)合藥物的活性鉀鹽成分如碳酸氫鉀例如可以丸劑，直接施加到食物的粒劑和粉劑供給的食物補充方式提供，或溶于飲用水中以常規(guī)給藥方法的形式提供。
本發(fā)明結(jié)合藥物的雌激素成分可以小至1/10正常推薦劑量的量給用。本發(fā)明結(jié)合藥物的堿化鉀鹽成分以下述劑量給用。該劑量是結(jié)合藥物比單獨給用相同量雌激素治療骨質(zhì)疏松時更有效10％，或者高達50％或更高。
作為優(yōu)選，雌激素成分口服給用的量等效于(基于每日劑量)0.06至1.25mg，優(yōu)選0.06至0.625mg結(jié)合雌激素。結(jié)合藥物中堿化鉀鹽的給用量為30-120，優(yōu)選30至60毫當量。在這些水平下，與單獨給用相同量雌激素時的結(jié)果相比，可觀察到下列相對結(jié)果(a)尿羥基脯氨酸排泄率的降低(按Klein，Charles等和Deacon等的上述文獻中所述方法測量)超過10％；(b)尿膠原交聯(lián)排泄率的降低(按Robins等的上述文獻所述方法測量)超過10％；以及(c)鈣和磷平衡的增加(按常規(guī)方法測量)例如高至10％，或更高。
正如從前面所看到的，本發(fā)明活性成分的結(jié)合物在治療骨質(zhì)疏松中顯示出協(xié)同效應(yīng)，即兩種藥物的結(jié)合比單獨給用相同量雌激素實質(zhì)上更有效。最優(yōu)選的是雌激素可以以等同于口服給用低至0.06mg結(jié)合雌激素的量給藥。當在本發(fā)明結(jié)合中使用時，雌激素的最低劑量不僅對治療骨質(zhì)疏松是有效的，而且能顯著降低使用常規(guī)劑量雌激素所伴隨產(chǎn)生的健康危害和副作用。
按照本發(fā)明給藥的雌激素成分的量當然依賴于所使用的特定雌激素的效力以及給藥方式。各種雌激素的相對和相等效力是本專業(yè)技術(shù)人員熟知的。例如，依據(jù)雌激素治療骨質(zhì)疏松的效力和能力，0.6mg結(jié)合雌激素等效于2.0mg微粉化的17β-雌二醇。將這些公開列于本文中，本專業(yè)技術(shù)人員很容易選擇等效于本文所述的雌激素和劑量水平的雌激素和劑量水平。
本發(fā)明結(jié)合藥物可以以每日連續(xù)方式給藥，或者代之以以周期方式給藥，即三周用藥，一周停藥。同樣本專業(yè)技術(shù)人員可以理解除給用本發(fā)明所描述的結(jié)合藥物外，最好還應(yīng)補充病人的鈣吸入量，如果需要，每天保持吸入1500mg鈣。
下述實施例說明了本發(fā)明的一些特別優(yōu)選，非限制性的方面實施例I制備含有下述活性成分的結(jié)合藥物片劑0.156mg結(jié)合雌激素和1.5g碳酸氫鉀。每日適合給用四片這類片劑。
實施例II制備含有與實施例I相同成分的結(jié)合藥物片劑并按相同方案給藥，只是每片中僅含有0.08mg結(jié)合雌激素和0.75g碳酸氫鉀。
按照前述內(nèi)容，應(yīng)當理解本發(fā)明提供了一種新的有效治療/預(yù)防人骨質(zhì)疏松的方法和組合物，且與常規(guī)激素治療骨質(zhì)疏松方法相比具有較低的健康危害和副作用發(fā)生率。
為了清楚理解本發(fā)明，盡管本發(fā)明已通過說明和實施例相當詳細地進行了描述，但在附加的權(quán)利要求范圍內(nèi)進行的一些變化和改進都是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.用于治療患有骨質(zhì)疏松病人的骨質(zhì)疏松癥的兩種藥物結(jié)合藥物，包括(a)能夠降低組織液或尿液酸性的可藥用的堿化鉀鹽，所述堿性鉀鹽選自碳酸氫鉀和在體內(nèi)可堿化的羧酸鉀鹽；和(b)對骨質(zhì)疏松治療有效的雌激素，其量為少至其標準推薦量的1/10；堿化鉀鹽以下述量存在該用量使得結(jié)合藥物比單獨施用相同量所述雌激素治療骨質(zhì)疏松時實質(zhì)上更有效。
2.權(quán)利要求1的結(jié)合藥物，其中所述雌激素包括具有下述通式的化合物，包括其可藥用的鹽和酯 其中R1為羥基，R2選自H，-C＝C，以及-C≡C，或者R1和R2一同表示通過雙鍵與分子鍵合的氧，R3或為氫或為羥基，R4選自H，甲基和環(huán)戊基，以及其中雌激素或者在6-7和8-9位具有雙鍵，在7-8位具有雙鍵，或者在6，7，8和9位無雙鍵。
3.權(quán)利要求2的結(jié)合藥物，其中堿化鉀鹽和雌激素以下述比例量摻合堿化鉀鹽日劑量為30-120毫當量且雌激素的日劑量等效于0.06至1.25mg結(jié)合雌激素。
4.權(quán)利要求3的結(jié)合藥物，其中堿化鉀鹽以下述量存在，該量使得結(jié)合藥物能夠a.與單獨給用相同量所述雌激素時受治者的尿羥基脯氨酸排泄率相比，能降低受治者尿羥基脯氨酸排泄率超過10％；b.與單獨給用相同量所述雌激素時受治者的尿膠原交聯(lián)物排泄率相比，能降低受治者尿膠原交聯(lián)物排泄率超過10％；以及c.增加受治者的鈣和磷平衡。
5.權(quán)利要求4的結(jié)合藥物，其中所述的堿化鉀鹽和雌激素混合成可進一步包含其可藥用載體的單位劑型。
6.權(quán)利要求5的結(jié)合藥物，其中所述的堿化鉀鹽為碳酸氫鉀。
7.治療患有骨質(zhì)疏松疾病病人的骨質(zhì)疏松病的方法，包括給用下列活性成分的結(jié)合藥物(a)能夠降低組織液或尿液酸性的可藥用堿化鉀鹽，所述鉀鹽選自碳酸氫鉀及在體內(nèi)能堿化的羧酸的鉀鹽；和(b)對骨質(zhì)疏松治療有效的雌激素，其量為少至其標準推薦量的1/10；堿化鉀鹽以下述量被給用該量使得結(jié)合藥物比單獨施用相同量所述雌激素治療骨質(zhì)疏松至少更有效10％。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述雌激素包括下列通式的化合物，及其可藥用的鹽和酯 其中R1為羥基，R2選自H，-C＝C，和-C≡C，或R1和R2一同表示通過雙鍵與分子鍵合的氧，R3或為氫或為羥基，R4選自H，甲基和環(huán)戊基，以及其中雌激素或在6-7和8-9位具有雙鍵，在7-8位具有雙鍵，或在6，7，8和9位上無雙鍵。
9.權(quán)利要求8的方法，其中堿化鉀鹽每天以30-120毫當量的量給藥，雌激素以等效于0.06至1.25mg結(jié)合雌激素的量給藥。
10.權(quán)利要求9的方法，其中堿化鉀鹽以下述量給藥，該藥使得活性成分的結(jié)合藥物的給藥具有a.與單獨給用相同量所述雌激素受治者的尿羥基脯氨酸排泄率相比，能降低受治者尿羥基脯氨酸排泄率超過10％；b.與單獨給用相同量所述雌激素受治者的尿膠原交聯(lián)物排泄率相比，能降低受治者尿膠原交聯(lián)物排泄率超過10％；以及c.與單獨給用相同量所述雌激素受治者的平衡相比，能增加受治者鈣與磷平衡超過10％。
11.權(quán)利要求9的方法，其中堿化鉀鹽和雌激素以單獨劑型給藥。
12.權(quán)利要求9的方法，其中堿化鉀鹽和雌激素以單元劑型給藥。
13.權(quán)利要求11的方法，其中單元劑型還進一步包含可藥用的載體。
14.權(quán)利要求9的方法，其中堿化鉀鹽為碳酸氫鉀。
全文摘要
用于治療骨質(zhì)疏松的下列活性成分的結(jié)合藥物(a)可藥用的堿化鉀鹽，該鹽能產(chǎn)生羥基離子，從而能降低組織液或尿液的酸性，且所述鉀鹽選自碳酸氫鉀和羧酸的鉀鹽，所述羧酸的鉀鹽能轉(zhuǎn)化成碳酸氫鹽，從而在體內(nèi)被堿化，以及(b)能有效治療骨質(zhì)疏松的雌激素，其用量為低至其標準推薦劑量的1/10；所存在的堿化鉀鹽的量為使得結(jié)合藥物比單獨給用相同量所述雌激素治療骨質(zhì)疏松時實質(zhì)上更有效的量。
文檔編號A61P43/00GK1120314SQ9419168
公開日1996年4月10日 申請日期1994年3月29日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月2日
發(fā)明者R·柯蒂斯·莫里斯Jr, 安東尼·塞巴斯蒂安 申請人:加利福尼亞大學(xué)董事會