專利名稱：：魯貝洛唑n－氧化物的制作方法
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：本發(fā)明涉及神經(jīng)保護劑魯貝洛唑(lubeluzole)N-氧化物、含有該N-氧化物的組合物以及它們的制備方法和作為藥物的應用，尤其是用于治療腦缺氧疾病。在專利US-4861786中，曾報道了具有抗缺氧或抗缺氧癥活性的苯并噁唑胺類和苯并噻唑胺類衍生物。專利WO-92/14731也揭示了一些苯并噻唑胺類衍生物具有有用的抗中風的活性。在歐洲專利申請No.94203422.4(申請日期1994年11月24日)中公開了(S)-4-〔(2-苯并噻唑基)甲氨基〕-α-〔(3，4-二氟苯氧基)甲基〕-1-哌啶乙醇〔通常稱為魯貝洛唑〕的可注射制劑。腦缺氧疾病包括中風(尤其是局部缺血性中風、腦內出血、蛛視網(wǎng)膜下腦出血)和頭部創(chuàng)傷。當前治療腦缺氧疾病的方法主要包括神經(jīng)保護性和血液學的治療方法。更好的治療方法仍在探索中。該優(yōu)選的治療缺氧癥的方法是本發(fā)明的研究主題。尤其是本發(fā)明為治療腦缺氧疾病提供了一個新藥-魯貝洛唑N-氧化物及其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或它們的立體化學異構體。該藥適用于靜脈輸注和皮內輸注，對腦缺氧患者來說，這是最適宜的給藥途徑，也可以口服給藥，而口服給藥最適合維持治療。急性中風的動物模型試驗表明，順式魯貝洛唑N-氧化物對神經(jīng)的保護作用優(yōu)于魯貝洛唑。魯貝洛唑N-氧化物意指包括魯貝洛唑結構中一個或多個氮原子被氧化，尤其是其中哌啶環(huán)上氮原子被氧化得到的化合物。本發(fā)明尤其涉及魯貝洛唑N-氧化物，它的順式與反式形式，其結構如下〔順式(S)〕〔反式(S)〕可藥用的酸加成鹽包括具有治療活性的無毒鹽的形式，可通過游離堿與某種酸反應制得，所述酸有無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；或有機酸如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸和雙萘水楊酸。魯貝洛唑N-氧化物的溶劑合物有例如水合物、醇合物。優(yōu)選具有順式結構的魯貝洛唑N-氧化物，而又以(-)-(順)魯貝洛唑N-氧化物半水合物最為優(yōu)選。魯貝洛唑N-氧化物的制備是按制備含氮化合物的氧化物已知工藝進行的。將魯貝洛唑溶于溶劑中，加入足量合適的氧化劑可以方便地制得。所述氧化劑的例子有過氧化氫、過氧酸如間氯過苯甲酸、金屬氧化物如鎢酸鈉等。適用的溶劑有例如水和鹵代烴，尤其是二氯甲烷。除非另有說明，否則液體組合物中各個成分的量是以其重量對溶液總體積的百分比表示。除非另有說明，否則固體組合物中各成分的量是以其重量對組合物總重量的百分比表示。本發(fā)明適合用作藥物的魯貝洛唑N-氧化物的藥用組合物包括藥學上有效劑量的活性成分和一種或多種可藥用的在該
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中已知的賦形劑或載體。所述藥用組合物適合通過口服或非經(jīng)胃腸道途徑給藥(包括肌內、皮下、皮內和靜脈給藥)。所述劑型最方便的是以獨立劑量單元存在。一般來說，配制神經(jīng)保護劑魯貝洛唑N-氧化物輸注液所需的可藥用載體水溶液(a)包括水；等滲劑；可調節(jié)溶液pH值范圍在2.5～3.6之間的酸、堿或緩沖物質。應該指出的是，所述溶液(a)中魯貝洛唑N-氧化物的濃度范圍是0.005％～5％，其中以0.01％～1％較好，0.02％～0.2％更好，約0.05％最好。值得進一步說明的是，溶液(a)可含有1～10％等滲劑。應用葡萄糖作為等滲劑的優(yōu)點是可得到非常澄清的溶液。應用的葡萄糖濃度范圍在2～10％較好，濃度為約5％最好。溶液(a)還含有酸與堿，以使溶液pH保持在2.5～3.6之間，以在3.0～3.4之間較好，最好為約3.2。溶液(a)的pH值優(yōu)選用適量的鹽酸和氫氧化鈉來調節(jié)。也可用適量的其他酸(如磷酸、酒石酸或檸檬酸)和堿(尤其是氫氧化鈉)的混合物組成的緩沖系統(tǒng)來調節(jié)。為增加所述組合物中魯貝洛唑N-氧化物的溶解度，可采用增溶劑。常用的有環(huán)糊精(CD)及其衍生物。適宜的環(huán)糊精衍生物有α-、β-、γ-環(huán)糊精及其醚或混醚，其中環(huán)糊精的無水葡萄糖單元的一個或多個羥基被C1～6烷基(尤其是甲基、乙基或異丙基)取代，例如任意甲基化的β-CD；羥基C1～6烷基(尤其是羥乙基、羥丙基或羥丁基)-CD；羧基C1～6烷基(尤其是羧甲基或羧乙基)-CD；C1～6烷基羰基(尤其是乙酰基)-CD；C1～6烷氧基羰基C1～6烷基或羧基C1～6烷氧基C1～6烷基(尤其是羧甲氧基丙基或羧乙氧基丙基)-CD；C1～6烷基羰氧基C1～6烷基(尤其是2-乙酰氧基丙基)-CD。尤其值得強調的增溶劑是β-CD、2，6-二甲基-β-CD、任意甲基化的β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥乙基-γ-CD、2-羥丙基-γ-CD和(2-羧甲氧基)丙基-β-CD，又以2-羥丙基-β-CD更值得注意。術語混醚是指其中至少有兩個環(huán)糊精的羥基基團與不同基團(如羥丙基、羥乙基)進行醚化得到的環(huán)糊精衍生物。平均摩爾取代度(M.S.)是用于衡量每摩爾無水葡萄糖的烷氧基單元的平均摩爾數(shù)。M.S.值可用不同的分析技術如核磁共振(NMR)、質譜(MS)和紅外光譜(IR)進行測定。根據(jù)所選用技術的不同，對某一給定的環(huán)糊精衍生物測得的M.S.數(shù)值可能會稍有差別。用于本發(fā)明組合物的環(huán)糊精羥烷基衍生物用質譜法測定的M.S.范圍是0.125～10，通常為0.3～3，或0.3～1.5。優(yōu)選0.3～0.8，更好是0.35～0.5，最好是0.4。用NMR或IR測定的M.S.范圍是0.3～1較好，尤以0.55～0.75為好。平均取代度(D.S.)指的是每一無水葡萄糖單元中被取代的羥基的平均數(shù)。D.S.值也可用不同的分析技術如核磁共振(NMR)、質譜(MS)和紅外光譜(IR)測得。根據(jù)所選用的技術方法，對某一給定的環(huán)糊精衍生物測得的D.S.數(shù)值也可能稍有差異。用于本發(fā)明組合物的環(huán)糊精衍生物用質譜法測定的D.S.范圍是0.125～3，較常見的是0.2～2或0.2～1.5，優(yōu)選范圍是0.2～0.7，更好是0.35～0.5，最好是0.4。通過NMR或IR測定的D.S.范圍是0.3～1較好，更好是0.55～0.75。用于本發(fā)明組合物中更具體的β-和γ-環(huán)糊精羥烷基衍生物是部分被取代的環(huán)糊精衍生物，其中無水葡萄糖單元不同位置的羥基被烷基取代的平均程度分別是3位約為0％～20％，2位約為2％～70％，6位約為5％～90％。未被取代的β-或γ-環(huán)糊精的量不超過環(huán)糊精總含量的5％較好，尤其以少于1.5％為更好。另外，其他特別有用的環(huán)糊精衍生物是任意甲基化的β-環(huán)糊精。用于本發(fā)明組合物更好的環(huán)糊精衍生物是具有羥丙基、羥乙基〔尤其是2-羥丙基和/或2-(1-羥丙基)〕取代基的部分取代的β-環(huán)糊精醚或混醚。用于本發(fā)明組合物最好的環(huán)糊精衍生物是M.S.值在0.35～0.5之間，并含有不超過1.5％未被取代的β-環(huán)糊精的羥丙基-β-環(huán)糊精。用NMR或IR法測定的M.S.值在0.55～0.75之間較好。為盡量降低副反應發(fā)生的可能性，靜脈給藥(或皮內給藥)制劑最好含有盡可能少的成分。因此，最好選用無增溶劑(如環(huán)糊精)的制劑。此外，具有神經(jīng)保護效果的溶液(a)最好不含有防腐劑。但另一方面，口服液體制劑既可含有增溶劑(如環(huán)糊精)，也可含有一種或多種防腐劑。本發(fā)明尤其涉及神經(jīng)保護劑溶液(a)，它的組成是(i)0.005～5％魯貝洛唑N-氧化物或可藥用的加成鹽或其溶劑合物；(ii)1～10％等滲劑；(iii)用來調節(jié)溶液pH值在2.5～3.6之間的酸和/或堿；(iv)加適量水至100％。本發(fā)明所涉及的神經(jīng)保護劑溶液(a)優(yōu)選含有(i)0.01～1％魯貝洛唑N-氧化物或可藥用的加成鹽或其溶劑合物；(ii)2～10％葡萄糖；(iii)調節(jié)溶液pH值在3.0～3.4之間的鹽酸和氫氧化鈉；(iv)加適量水至100％。本發(fā)明所涉及的神經(jīng)保護劑溶液(a)最好含有約(i)0.05％魯貝洛唑N-氧化物或可藥用的加成鹽或其溶劑合物；(ii)5％葡萄糖；(iii)鹽酸和氫氧化鈉，調節(jié)溶液pH值在3.2左右；(iv)加適量水至100％。溶液(a)用已知的工藝滅菌。含有本發(fā)明產(chǎn)物的有神經(jīng)保護作用的溶液(a)可方便地用于治療急性缺氧患者。一般來說，對于急性缺氧癥的有效治療包括在治療的第1小時內，給患者輸注溶液(a)10～30ml或5～10mg魯貝洛唑N-氧化物。在隨后24小時內，應再給予4/3或133％上述劑量的藥物。也說是說，發(fā)病初期要用相對較大的劑量，然后逐漸降低。同時還應連續(xù)數(shù)天給予維持劑量的藥物。較好的治療方案是在治療的第1小時內給患者輸注15ml有效成分的溶液或7.5mg有效成分，并在隨后24小時內再給予20ml有效成分的溶液或10mg有效成分。顯然，上述有效劑量可根據(jù)治療對象的反應和/或根據(jù)醫(yī)生對所開本發(fā)明化合物處方的評價酌情增減。上述有效劑量僅是指導意見，無意限制本發(fā)明的范圍或應用。魯貝洛唑N-氧化物溶液可以方便地按已知的輸注方法與生理鹽水一起使用。也可以與其抗缺氧劑如NMDA受體拮抗劑(如aptiganel、eliprodil、selfotel、替利拉扎或remacemide)以及抗血栓劑如tPA、鏈激酶、葡萄球菌激酶、肝素等聯(lián)用。由于缺氧患者多在緊急情況(如在救護車、急診室、特護病房)給藥，因此本發(fā)明還介紹了包括藥物和易處置的獨立的驅動單元共同組成的治療缺氧癥最有用的輸注裝置或輸注包(pack)。作為驅動注射器，尤其是驅動預先裝藥的注射器的獨立驅動單元可分為氣動和真空驅動兩種。尤其有益的是氣動皮內藥物輸送裝置，它可在精確控制下將藥物低速輸送，它們已在WO-75/13838和相應專利US-5,527,288中敘述。該裝置包括帶有一個或多個藥物貯囊箱和一個中空的針頭；針頭方向向外有足夠的距離，以便當該裝置對皮膚加壓時針頭能穿過角質層和表皮進入真皮。該裝置是按標準型式設計的，它由包含一次用盡的部分(有效成分、動力源)的可更換的存儲單元和包含所述囊箱和電子控制部件等可重復使用的驅動單元組成。本發(fā)明顯然還涉及應用所述產(chǎn)物治療急性缺氧癥的藥物。同樣，如以上所述，本發(fā)明也涉及治療缺氧患者的方法，該方法包括給所述患者服用藥學上有效劑量的N-氧化物產(chǎn)物。實驗部分實施例1(-)-(順)魯貝洛唑N-氧化物半水合物的制備于-10℃，向魯貝洛唑(11.6g，27mmol)在二氯甲烷(700ml)的攪拌溶液中加入間氯苯甲酸(6.7g，31mmol)。反應混合物攪拌24小時，然后用2％氨水洗滌3次，再用水洗滌3次。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)，得到9.6g粗品。粗品以甲基異丙基酮重結晶進行純化，得產(chǎn)品(-)-(順)-魯貝洛唑N-氧化物半水合物(mp.182.8℃)，(收率4.7g；38.7％)，[α]D20＝-8.73°(1％甲醇溶液)(化合物1)。實施例2藥理學試驗以下述試驗表明本發(fā)明產(chǎn)物有用的抗缺氧特性。光化學中風大鼠模型的治療雄性Wistar大鼠，體重260-280g，用氟烷的N2O/O2混合物進行麻醉。將大鼠固定在立體定向裝置上，剝去頭皮，暴露出頭顱骨，將導管插入側尾靜脈。在保持正常血液動力學下于2分鐘內靜脈輸注玫瑰紅(30mg/kg；15mg/ml的0.9％生理鹽水溶液)和血液毒劑。用直徑1mm物體內的光纖維束發(fā)出的冷白光集中焦點在頭顱骨表面照射5分鐘。光束對準右側頂骨感覺運動的新皮層的后肢區(qū)。誘導梗塞5分鐘后(即電源關閉5分鐘后)給大鼠注射魯貝洛唑或魯貝洛唑N-氧化物(化合物1)。神經(jīng)學檢查(包括肢體定位反應)在梗塞誘導24小時間隔后在開始的2天進行，通過大鼠鼠爪的背面或側面輕輕接觸桌子邊緣的方法來檢查鼠的觸覺向前和旁路定位反應(共兩項檢查)。本體感受的向前和旁路定位檢查包括伸鼠爪接觸桌子邊緣以便刺激肢部肌肉和關節(jié)(共兩項檢查)。將大鼠放置在一高平臺邊緣以便檢查本體感受的加合作用將鼠爪輕輕向下拉離平臺邊緣，然后突然向上松開，即可檢查恢復和定位反應(一項檢查)。上述5項檢查中每一項檢查的評分標準是0，不能定位、1，不完全和/或定位遲緩；2，快速、完全定位。對每一肢體來說，觸覺/本體感受的定位得分(包括平臺試驗)加起來總共得分最高為10分。由對側新大腦皮層梗塞而導致的后肢功能障礙用本發(fā)明化合物治療的結果見下表</tables>從以上數(shù)據(jù)不難看出，對受誘導中風的試驗動物，施用魯貝洛唑N-氧化物的動物的恢復效果優(yōu)于服用魯貝洛唑的動物。權利要求1.魯貝洛唑N-氧化物、其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或其立體化學異構體。2.權利要求1所述N-氧化物，其中哌啶氮原子被氧化。3.權利要求2所述N-氧化物，其中順式和反式以下式表示，〔順式(S)〕〔反式(S)〕4.權利要求1所述N-氧化物，其中所述化合物為(-)-(順式)魯貝洛唑N-氧化物半水合物。5.制備魯貝洛唑N-氧化物的方法，該方法包括將魯貝洛唑溶于溶劑中，并向其中加入足夠量合適的氧化劑。6.藥用組合物，該組合物含有藥學上有效量的權利要求1～4中任何一項所述化合物和可藥用的載體。7.權利要求6所述組合物，其適于口服或非經(jīng)胃腸道給藥。8.權利要求7所述組合物，其中所述N-氧化物配制在含有水，等滲劑，酸、堿或緩沖劑物質的水溶液中，所述物質足以調節(jié)所述溶液pH范圍在2.5～3.6之間。9.權利要求8所述組合物，其中神經(jīng)保護劑溶液(a)包括(i)0.005～5％魯貝洛唑N-氧化物或其可藥用的加成鹽或溶劑合物；(ii)1～10％等滲劑；(iii)調節(jié)溶液pH值在2.5～3.6之間的酸和/或堿；(iv)加適量水至100％。10.權利要求8所述組合物，其中神經(jīng)保護劑溶液(a)包括(i)0.01～1％魯貝洛唑N-氧化物或其可藥用的加成鹽或溶劑合物；(ii)2～10％葡萄糖；(iii)調節(jié)溶液pH值在3.0～3.4之間的鹽酸和氫氧化鈉；(iv)加適量水至100％。11.權利要求8所述組合物，其中所述神經(jīng)保護劑溶液(a)包括(i)0.05％(w/v)魯貝洛唑N-氧化物或其可藥用的酸加成鹽或溶劑合物；(ii)5％(w/v)葡萄糖；(iii)調節(jié)溶液pH值在3.2左右的鹽酸和氫氧化鈉；(iv)加適量水至100％。12.權利要求8所述組合物，其中所述神經(jīng)保護劑溶液(a)的存在量的范圍是10～30ml，并且含有魯貝洛唑N-氧化物約5～15mg。13.權利要求8所述組合物，其中所述神經(jīng)保護劑溶液(a)的存在量為約15ml，并且含有魯貝洛唑N-氧化物約7.5mg。14.權利要求8所述組合物，其中所述神經(jīng)保護劑溶液(a)的存在量為約20ml，并且含有魯貝洛唑N-氧化物約10mg。15.治療中風的輸注裝置或輸注包，它們含有權利要求1～4中任何一項所述的N-氧化物產(chǎn)品以及易處置的、獨立的驅動單元。16.權利要求15所述輸注包，其中獨立的驅動單元是氣動或真空驅動的。17.權利要求1～4中任何一項所述用作藥物的產(chǎn)品。18.權利要求17所述用于治療腦缺氧疾病的產(chǎn)品。19.權利要求17所述用于治療中風和頭部損傷的產(chǎn)品。20.權利要求17所述用于治療局部缺血性中風、腦內出血和蛛網(wǎng)膜出血的產(chǎn)品。全文摘要本發(fā)明涉及魯貝洛唑N－氧化物,含有該N－氧化物的組合物及其制備方法和它們作為藥物的應用,尤其是用于治療腦缺氧疾病。文檔編號A61K31/445GK1200122SQ96197774公開日1998年11月25日申請日期1996年10月21日優(yōu)先權日1995年10月25日發(fā)明者R·A·斯托克布羅克斯申請人:詹森藥業(yè)有限公司