專利名稱：新的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種具有藥學(xué)活性物質(zhì)的新的組合物，它在治療呼吸的疾病，特別是氣喘中有用。
背景技術(shù)：
盡管在對氣喘的認識及引入有力的和有效的抗氣喘藥物方面近年來取得了一定進展，但氣喘仍是一種了解很少并且經(jīng)常治療不佳的疾病。在治療該疾病上有最近的進展，這是由于認識到氣喘是一種慢性炎性的疾病所致。目前的治療目標(biāo)在既控制癥狀又減少炎癥。癥狀包括非控制的氣道炎癥，它可導(dǎo)致粘膜損傷和結(jié)構(gòu)改變，可能導(dǎo)致不可逆的氣道狹窄及肺纖維化。
這些癥狀可用β2-腎上腺受體激動劑如沙丁胺醇，沙美特羅，特布他林和福莫特羅加以控制。福莫特羅是有優(yōu)點的，因為它藥效的持續(xù)時間長；它顯效快，和因為它較少引起夜間覺醒。
甾體提供了典型的預(yù)防治療，如倍氯米松雙丙酸酯，氟替米松丙酸酯和布地奈德。其中布地奈德是有優(yōu)點的，因為它可給予高的吸入劑量(每日高達2mg)但并帶有很低的全身效應(yīng)。對成人及兒童的長期的臨床研究表明吸入布地奈德有非常好的安全性。
發(fā)明說明根據(jù)本發(fā)明這里提供了一種組合物，它包括在混合物中(a)第一個活性成分，它是福莫特羅，福莫特羅的可藥用的鹽或溶劑化物，或這樣的鹽的溶劑化物；和(b)第二個活性成分，它是布地奈德；其中第一個活性成分對第二個活性成份的摩爾比是從1∶30至1∶36，優(yōu)選地為約1∶32．5。
根據(jù)本發(fā)明，這里進一步提供了一個藥箱，包括(i)一個容器裝有第一個活性成分；(ii)一個容器裝有第二個活性成分；和(iii)向需要它的患者按順序或分別施用第一和第二個活性成分的說明中；其中第一個活性成分對第二個活性成分的摩爾比是從1∶30至1∶36，優(yōu)選地為約1∶32．5。
患有呼吸病癥的患者，如氣喘，可通過吸入按本發(fā)明的組合物來治療?；蛘?，這樣的患者可通過順序地或分別地吸入施用(i)第一個活性成分的劑量；和(ii)第二個活性成分的劑量；來加以治療。其中第一個活性成分對第二個活性成分的摩爾比是從1∶30至1∶36，優(yōu)選地為約1∶32．5。
已發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的活性成份的組合物是有優(yōu)點的，因為與已知的治療相比，它顯著改善了抗炎效果。國際專利公布號WO 93／11773公開了布地奈德和福莫特羅的組合物具有寬的重量比范圍。公開于該文獻中的組合物的實施例中，最接近于本發(fā)明系統(tǒng)的，具有福莫特羅富馬酸鹽二水合物對布地奈德重量比為0．06∶1，即摩爾比為1∶16．3。當(dāng)用于治療患有氣喘的患者時，和該已知的組合物相比，本發(fā)明的活性成分的組合物給出令人吃驚的更好的結(jié)果。
可按順序或分別施用藥箱中的第一和第二活性成分來治療呼吸方面的病癥。按順序是指將第一個和第二個活性成分一個立即接另一個給藥。如果分別施用它們但間隔少于12小時，它們?nèi)匀挥蓄A(yù)期的作用，優(yōu)選地間隔少于約2小時，更優(yōu)選地為間隔少于約30分鐘。
優(yōu)選地施用第一個活性成分提供每日劑量從10至250nmol(更優(yōu)選地從15至120nmol)和施用第二個活性成分提供每日劑量從0．1至10μmol(更優(yōu)選地為0．2至5μmol)或從39至4300μg的第二個活性成分(更優(yōu)選地為86至2150μg)，使得第一個活性成份和第二個活性成分的摩爾比在從1∶30至1∶36的范圍內(nèi)。
適合的福莫特羅的生理可接受的鹽包括衍生自無機的和有機的酸的酸加成鹽，例如氯化物，溴化物，硫酸鹽，磷酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，苯甲酸鹽，4-甲氧基苯甲酸鹽，2-或4-羥基苯甲酸鹽，4-氯苯甲酸鹽，對甲苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，抗壞血酸鹽，乙酸鹽，琥珀酸鹽，乳酸鹽，戊二酸鹽，葡糖酸鹽，丙三羧酸鹽，羥基萘甲酸鹽或油酸鹽或其溶劑化物。第一個活性成分優(yōu)選地是福莫特羅富馬酸鹽，尤其是其二水合物。
當(dāng)?shù)谝粋€活性成分是福莫特羅富馬酸鹽二水合物時，第一個活性成分的優(yōu)選的每日劑量是從4至100μg，更優(yōu)選地從6至50μg(使得第一個活性成分對第二個活性成分的摩爾比在從1∶30至1∶36的范圍內(nèi))。
本發(fā)明的組合物或藥箱最優(yōu)選地包括6μg的福莫特羅富馬酸鹽二水合物和200μg的布地奈德，或4．5μg的福莫特羅富馬酸鹽二水合物和160μg的布地奈德，施用二者之一達每天四次?；蛘弑景l(fā)明的組合物或藥箱包括12μg的福莫特羅富馬酸鹽二水合物和400μg的布地奈德，或9μg的福莫特羅富馬酸鹽二水合物和320μg的布地奈德，施用二者之一每天一次或兩次。
優(yōu)選地將活性成份同一個或更多的可藥用的添加劑，稀釋劑或載體以混合物形式使用，優(yōu)選地每劑量從50μg至25mg的量，更優(yōu)選從50μg至10mg的量，最優(yōu)選從100至2000μg的量。適合的稀釋劑或載體的實例包括乳糖，葡聚糖，甘露糖醇和葡萄糖。優(yōu)選地使用乳糖，尤其是作為單水合物。
應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)指出每個活性成份的量的參考量時，它們是計量的量。當(dāng)施用活性成分時，患者吸入的每個成分的量可以不同于計量的量，例如，因為活性成分在吸入裝置中的潴留。此外，當(dāng)活性成分分別配制時，各施用的量并不一定按比例減少。因此活性成分的施用比例可不同于計量的比例。優(yōu)選地施用的比例是在上述指明的計量比例內(nèi)。
在本發(fā)明中使用的一個或多個活性成分優(yōu)選為干燥粉末的形式，更優(yōu)選地為細碎的，例如微?；母稍锓勰?，例如，含有的粉末物質(zhì)的中間直徑小于10μm，例如從1至5μm，最優(yōu)選地為聚集的微?；母稍锓勰?。作為聚集物的一種替換，細碎的活性成份可以與一個或多個可藥用的添加劑，稀釋劑或載體形成指定的混合物形式。指定的混合物是細碎的活性成分與可藥用的添加劑，稀釋劑或載體的粗糙顆粒的組合物。本發(fā)明中使用的成分可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法得到這些優(yōu)選的形式。
根據(jù)本發(fā)明，這里進一步提供了使用按本發(fā)明的組合物或藥箱來制造用于治療呼吸的疾病，例如氣喘的藥物。本發(fā)明也提供了按照本發(fā)明使用布地奈德或福莫特羅來制造藥箱或組合物用于治療呼吸的疾病，例如氣喘。
可以通過口或鼻內(nèi)吸入給藥。成分優(yōu)選地適合于從干燥粉末吸入器，一種加壓的計量吸入器或噴霧器給藥。
當(dāng)組合物或藥箱的成分適合于從加壓的吸入器給藥時，它們優(yōu)選地為微?；男问?。將它們?nèi)芙饣颍瑑?yōu)選地，懸浮于液體拋射劑混合物中?？墒褂玫膾伾鋭┌ê葻N，烴或氫氟烷。尤其優(yōu)選的拋射劑是P134a(四氟乙烷)和P227(庚氟丙烷)，其中每個可單獨或在組合物中使用。它們?nèi)芜x地與一個或更多的其它拋射劑和／或一種或更多的表面活性劑和／或一種或更多種其它的賦形劑，例如乙醇，潤滑劑，抗氧劑和／或穩(wěn)定劑組合使用。
當(dāng)本發(fā)明的組合物或藥箱的成分適合于通過噴霧器給藥時，它們可以以噴霧水懸浮液或溶液形式，有或沒有合適的pH或張度調(diào)節(jié)劑，可作為單位劑量或多重劑量形式。
組合物或藥箱可任選地作為分開的劑量以1至4次給藥，并優(yōu)選每日一或兩次。
通過以下實例進一步來說明本發(fā)明，但它并無意圖于限制申請的范圍。在實例中微?；猿Ｒ?guī)方式進行，以使每個組分的顆粒大小范圍適合于吸入給藥。Turbuhaler是Astra AB的商標(biāo)。
實例1將按重量6份的福莫特羅富馬酸鹽二水合物與按重量794份的乳糖單水合物混合。將攙合物用高壓空氣噴射磨微?；缓笥肊P-A-717616方法加以調(diào)制。用低壓噴射磨通過混合和均化將200份按重量的微?；牟嫉啬蔚录尤胫琳{(diào)制好的產(chǎn)品中。然后用EP-A-721331方法將混合物球化并裝入至Turbuhaler的儲存室中。
實例2將按重量計4．5份的福莫特羅富馬酸鹽二水合物與835份按重量計乳糖單水合物混合。用高壓空氣噴射磨微粒化攙合物然后用EP-A-717616方法加以調(diào)制。用低壓噴射磨通過混合和均化將160份按重量計的微粒化的布地奈德加入至調(diào)制好的產(chǎn)品中。然后用EP-A-721331方法將混合物球化并裝入至Turbuhaler的儲存室中。
實例3將按重量計12份福莫特羅富馬酸二水合物與588份按重量計的乳糖單水合物混合。用高壓空氣噴射磨將攙合物微粒化然后用EP-A-717616方法調(diào)制。用低壓噴射磨通過混合和均化加入按重量計的微?；?00份布地奈德至調(diào)制好的產(chǎn)品中。用EP-A-721331方法球化該混合物并裝入至Turbuhaler的儲存室中。
實例4將6份按重量計的福莫特羅富馬酸鹽二水合物與994份按重量計的乳糖單水合物混合。用高壓空氣噴射磨將攙合物微?；缓笥肊P-A-717616方法調(diào)制。之后用EP-A-721331方法球化該混合物并裝入至Turbuhaler的儲存室中。
將200份按重量計的微?；牟嫉啬蔚屡c800份按重量計的乳糖單水合物混合。用高壓空氣噴射磨將攙合物微粒化然后用EP-A-717616方法調(diào)制。之后用EP-A-721331方法將該混合物球化并裝入至Turbuhaler的儲存室中。
實例5將4．5份按重量計的福莫特羅富馬酸鹽二水合物與995份按重量計的乳糖單水合物混合。用高壓空氣噴射磨將攙合物微粒化然后用EP-A-717616方法調(diào)制。之后用EP-A-721331方法將該混合物球化并裝入到Turbuhaler的儲存室中。
將160份按重量計的微?；牟嫉啬蔚屡c840份按重量計的乳糖單水合物混合。用高壓空氣噴射磨將攙合物微?；缓笥肊P-A-717616方法調(diào)制。之后用EP-A-721331方法將該混合物球化并裝入至Turbuhaler的儲存室中。
實例6將12份按重量計的福莫特羅富馬酸鹽二水合物與988份按重量計的乳糖單水合物混合。用高壓空氣噴射磨微?；摂v合物然后用EP-A-717616方法調(diào)制。然后用EP-A-721331方法將該混合物球化并裝入到Turbuhaler儲存室中。
將按重量計的400份微?；牟嫉啬蔚屡c600份按重量計的乳糖單水合物混合。用高壓空氣噴射磨微?；瘮v合物然后用EP-A-717616方法調(diào)制。之后用EP-A-721331方法將該混合物球化并裝入到Turbuhaler儲存室中。
權(quán)利要求
權(quán)利要求書1．一種組合物包括，在混合物中(a)第一個活性成分，它選自福莫特羅，其可藥用的鹽或溶劑化物，和這種鹽的溶劑化物；和(b)第二個活性成分，它是布地奈德；其中在組合物中(a)與(b)的摩爾比是從1∶30至1∶36。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的一種組合物，其中摩爾比為約1∶32．5。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的一種組合物，其中第一個活性成分是福莫特羅富馬酸鹽二水合物。
4．根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的一種組合物，另外包括可藥用的添加劑，稀釋劑或載體。
5．根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項的一種組合物，用于治療呼吸疾病。
6．一種藥箱包括(a)一容器裝有第一個活性成分，它選自福莫特羅，其可藥用的鹽或溶劑化物，和這樣的鹽的溶劑化物；和(b)另一容器裝有第二個活性成分，它是布地奈德；(c)向需要它們的患者按順序或分別施用第一個和第二個活性成分的說明書；其中第一個和第二個活性成分的摩爾比是從1∶30至1∶36。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的藥箱，其中摩爾比為約1∶32．5。
8．根據(jù)權(quán)利要求6或7的藥箱，其中第一個活性成分是福莫特羅富馬酸鹽二水合物。
9．根據(jù)權(quán)利要求6，7或8的藥箱，另外包括適合于吸入的可藥用的添加劑，稀釋劑或載體。
10．根據(jù)權(quán)利要求6至9中任一項的藥箱，其中每個成分為細碎的干燥粉末形式并且每個容器為干燥粉末吸入器。
11．一種治療呼吸疾病的方法，該方法包括通過吸入向患有該疾病的病人施用治療有效量的，如權(quán)利要求1至4中任一項所定義的組合物。
12．一種治療呼吸疾病的方法，該方法包括通過吸入向患有該疾病的病人順序地或分別地施用(a)第一個活性成分的劑量，它是福莫特羅，其可藥用的鹽或溶劑化物，和這樣鹽的溶劑化物；和(b)第二個活性成分的劑量，它是布地奈德；其中(a)和(b)的摩爾比是從1∶30至1∶36。
13．權(quán)利要求1至4中任一項的組合物在制造用于治療呼吸疾病的藥物中的應(yīng)用。
14．權(quán)利要求6至10中任一項的藥箱在制造用于治療呼吸疾病的藥物中的應(yīng)用。
15．福莫特羅，其可藥用的鹽或溶劑化物，和這樣鹽的溶劑化物在制造用于治療呼吸疾病的權(quán)利要求1至4中任一項的組合物或權(quán)利要求6至10中任一項的藥箱中的應(yīng)用。
16．布地奈德在制造用于治療呼吸疾病的權(quán)利要求1至4中任一項的組合物或權(quán)利要求6至10中任一項的藥箱中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種組合物或藥箱,包括有作為第一個活性成分的福莫特羅,或其鹽或溶劑化衍生物,和作為第二個活性成分的布地奈德,其中第一個活性成分和第二個活性成分的摩爾比為從1∶30至1∶36,和使用該組合物和藥箱以治療呼吸疾病。
文檔編號A61K31/57GK1204964SQ9719138
公開日1999年1月13日 申請日期1997年9月24日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月24日
發(fā)明者J·特羅法斯特, A·吳爾曼 申請人:阿斯特拉公司