專利名稱：銀杏達(dá)莫的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種注射用銀杏達(dá)莫組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
銀杏葉為銀杏科植物銀杏的葉。銀杏葉性味甘苦澀平，有益心斂肺、化濕止瀉等功效。《中藥志》記載它能“斂肺氣，平喘咳，止帶濁”。據(jù)現(xiàn)代藥理研究，銀杏葉對人體和動物體的作用較為廣泛，如改善心血管及周圍血管循環(huán)功能，對心肌缺血有改善作用，具有促進(jìn)記憶力、改善腦功能的作用。此外，還能降低血黏度 、清除自由基。銀杏葉的化學(xué)成分復(fù)雜，黃酮類和內(nèi)酯類物質(zhì)是銀杏葉中有重要藥理活性作用的兩大類成分。其中，銀杏總黃酮具有很強(qiáng)的抗氧化和清除體內(nèi)自由基的作用，能擴(kuò)張冠脈血管、腦血管，改善腦缺血癥狀和記憶功能；銀杏內(nèi)酯具有抗凝血、防治動脈粥樣硬化、保護(hù)缺血損傷組織、抗休克、抗炎等諸多藥理作用，能有效的抑制多種誘導(dǎo)劑所誘導(dǎo)的血小板聚集，并且銀杏內(nèi)酯已被認(rèn)為是高效特異的PAF拮抗劑，具有抑制血小板活化因子-PAF和對心肌缺血、腦缺血缺氧的保護(hù)作用
雙嘧達(dá)莫具有預(yù)防和治療血小板聚集的左右，對血小板聚集具有拮抗作用，而沒有抗氧化作用，也沒有對抗血小板活化因子的作用。在臨床上，雙嘧達(dá)莫主要作為冠脈擴(kuò)張劑和抗血小板聚集藥，用于治療心絞痛和心肌梗塞，預(yù)防心肌梗塞復(fù)發(fā)和心絞痛。銀杏達(dá)莫藥物組合物是一個由銀杏葉提取物與化學(xué)合成藥雙嘧達(dá)莫制備而成的復(fù)方注射劑產(chǎn)品，在預(yù)防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病，在治療急危重癥領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。由于銀杏葉提取物的主要活性成分-銀杏總黃酮、銀杏總內(nèi)酯，及雙嘧達(dá)莫均難溶于水，要制成注射劑，則需加入增溶劑如吐溫-80、K-30等(如CN146694A)，但這樣會增加藥物的不良反應(yīng)如溶血性和刺激性；也有加入堿，使銀杏內(nèi)酯中部分內(nèi)酯環(huán)開環(huán)與堿成鹽，使其溶于水中，但在堿中，會造成銀杏葉提取物中活性成分分解，為了解決穩(wěn)定性，處方中也有加入抗氧劑，金屬離子絡(luò)合劑，(如CN1298738A)。目前，市售的銀杏達(dá)莫注射液，一般均加入了表面活性劑和增溶劑如吐溫、聚乙二醇、乙醇等，由此制備的注射液，不僅副作用大，有明顯的刺激性作用及溶血性，而且對光、熱均不穩(wěn)定。為了解決上述問題，專利CN1593420A公開了銀杏達(dá)莫粉針劑的制備，所用輔料為羥丙基-β_環(huán)糊精或磺丁基醚-β_環(huán)糊精，可作為包合劑及增溶劑，具有水溶性好、腎毒性小及溶血性小等優(yōu)點。能增加藥物溶解度，增加穩(wěn)定性，降低毒副作用。但是，粉針劑有其缺點，使用不方便，使用時有二次污染的可能。不僅如此，更進(jìn)一步地，毒副作用與銀杏葉提取物也有關(guān)系。專利CN1593420A沒有解決該問題。如果我們發(fā)明一種銀杏達(dá)莫新的劑型及配方，能夠同時減少銀杏達(dá)莫活性成分及輔料的毒副作用，將是我們急于解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種注射用銀杏達(dá)莫組合物及其制備方法，組合物為乳劑，能夠同時減少銀杏達(dá)莫活性成分及輔料的毒副作用。銀杏達(dá)莫制成乳劑，與市售的銀杏達(dá)莫注射液(水針)比較，有下列優(yōu)勢
I.注射用乳劑作為一種新的載藥劑型，由于其對藥物具有緩釋、控釋、靶向定位作用，降低藥物毒性等優(yōu)點越來越受到研究者的關(guān)注。很多藥物以脂肪乳為載體，如地塞米松、地西泮、丙泊酚(異丙酚)等形成新的傳遞系統(tǒng)；而欖香烯乳、康來特注射液(薏仁油的乳劑)、鴉膽子油乳注射液等均是目前臨床使用的靜脈乳劑。在抗腫瘤、抗微生物、抗心腦血管疾病等領(lǐng)域中，藥用靜脈注射乳發(fā)揮了獨特的療效。藥用靜脈注射乳乳劑已是當(dāng)今藥物釋放系統(tǒng)的研究熱點。本發(fā)明注射用乳劑，也對藥物有緩釋，靶向定位作用，可以降低藥物本身的毒性。 2.本發(fā)明注射用乳劑，不使用表面活性劑和增溶劑如吐溫、聚乙二醇、乙醇等，避免了該類輔料的副作用。3.本發(fā)明注射用乳劑，工藝中不需加堿，避免了加堿引起藥物分解。4.本發(fā)明注射用乳劑，能使銀杏總黃酮、銀杏總內(nèi)酯及雙嘧達(dá)莫很好溶解，解決了銀杏總黃酮、銀杏總內(nèi)酯及雙嘧達(dá)莫注射液溶解的難題。本發(fā)明注射用乳劑與銀杏達(dá)莫注射液(水針)的藥物刺激性試驗比較見實施例5，實施例5表明本發(fā)明注射用銀杏達(dá)莫乳劑對家兔的刺激性遠(yuǎn)小于市售水針。本發(fā)明注射用乳劑與銀杏達(dá)莫注射液(水針)對光、熱穩(wěn)定性試驗比較見實施例6。實施例6表明本發(fā)明的注射用乳劑相對市售銀杏達(dá)莫注射液(水針)，對光、熱更穩(wěn)定。本發(fā)明注射用乳劑，與常用乳劑不同，其配方中加入了潛溶劑苯甲酸芐酯，很好地解決了銀杏達(dá)莫乳劑的質(zhì)量問題，其有益效果見實施例2。本發(fā)明一種供靜脈注射用的銀杏達(dá)莫乳劑，由活性成分銀杏葉提取物、雙嘧達(dá)莫及輔料大豆油、磷脂、苯甲酸芐酯、甘油組成。乳劑配方為
銀杏葉提取物8 12克(提取物中含銀杏總黃酮量)
雙嘧達(dá)莫3 5克
大 油1200 1600g
磷脂160 200g
苯甲酸芐酯22 30g
甘油200 250g
注射用水加至IOL
優(yōu)選乳劑配方為
銀杏葉提取物10克(提取物中含銀杏總黃酮量)
雙嘧達(dá)莫4克
大豆油1400g
磷脂180g
苯甲酸芐酯26g
甘油220g注射用水加至IOL
本發(fā)明一種供靜脈注射用的銀杏達(dá)莫乳劑其制備方法如下
配方
銀杏葉提取物8 12克(提取物中含銀杏總黃酮量)
雙嘧達(dá)莫3 5克
大 油1200 1600g
磷脂160 200g 苯甲酸芐酯22 30g
甘油200 250g
注射用水加至IOL ；
工藝過程 (1)將大豆油加入配液罐I中，水浴加熱，溫度控制為70 90°C。待達(dá)到溫度要求后，加入苯甲酸芐酯；
(2)向配液罐I液面下持續(xù)充氮，加入磷脂后，開啟高速剪切攪拌；
(3)再向配液罐I中依次加入銀杏葉提取物和雙嘧達(dá)莫，高速剪切攪拌，直至各物料溶解完全，得液體I ;
(4)在配液罐2中加入約80%配制總量的注射用水，水溫控制為70 90°C，后加入甘油，開啟攪拌使其相互溶解完全，得液體II ；
(5)在配液罐2開啟高速剪切攪拌的條件下，通過氮氣流將配液罐I中的液體緩緩壓濾至配液罐2中，使液體I和II充分混勻，壓濾完畢后繼續(xù)高速剪切攪拌30分鐘，得藥液A，取樣檢測粒徑；
(6)用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液A的pH至5.2 5. 6，再加注射用水定容；
(7)在氮氣流下，先使藥液A在9 IlOMPa壓力下高壓均化，再在110 130MPa壓力下高壓均化，最后在140 160 MPa壓力下高壓均化，得藥液B，取樣檢測粒徑；
(8)藥液B經(jīng)O.22 μ m過濾后灌裝于安瓿瓶中，充氮熔封，熱壓滅菌，即得銀杏達(dá)莫注射液成品。藥液A按照中華人民共和國藥典2010年版二部附錄IX E粒度和粒度分布測定法第三法(光散射法)中的濕法測定，平均粒徑在1200 1600nm范圍內(nèi)；
藥液B按照中華人民共和國藥典2010年版二部附錄IX E粒度和粒度分布測定法第三法(光散射法)中的濕法測定，平均粒徑在180 240nm范圍內(nèi)。
具體實施例方式下面實施例用于進(jìn)一步敘述本發(fā)明，但不作任何限制。實施例I制備銀杏達(dá)莫乳劑(規(guī)格IOml)
乳劑配方為
銀杏葉提取物10克(提取物中含銀杏總黃酮量)
雙嘧達(dá)莫4克
大豆油1400g磷脂180g
苯甲酸芐酯26g
甘油220g
注射用水加至IOL
工藝過程
(1)將大豆油加入配液罐I中，水浴加熱，溫度控制為70 90°C。待達(dá)到溫度要求后，加入苯甲酸芐酯；
(2)向配液罐I液面下持續(xù)充氮，加入磷脂后，開啟高速剪切攪拌； (3)再向配液罐I中依次加入銀杏葉提取物和雙嘧達(dá)莫，高速剪切攪拌，直至各物料溶解完全，得液體I ;
(4)在配液罐2中加入約80%配制總量的注射用水，水溫控制為70 90°C，后加入甘油，開啟攪拌使其相互溶解完全，得液體II ；
(5)在配液罐2開啟高速剪切攪拌的條件下，通過氮氣流將配液罐I中的液體緩緩壓濾至配液罐2中，使液體I和II充分混勻，壓濾完畢后繼續(xù)高速剪切攪拌30分鐘，得藥液A，取樣檢測粒徑；
(6)用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液A的pH至5.2 5. 6，再加注射用水定容；
(7)在氮氣流下，先使藥液A在90 IlOMPa壓力下高壓均化，再在110 130MPa壓力下高壓均化，最后在140 160 MPa壓力下高壓均化，得藥液B，取樣檢測粒徑；
(8)藥液B經(jīng)O.22 μ m過濾后灌裝于IOml安瓿瓶中，充氮熔封，熱壓滅菌，即得銀杏達(dá)吳乳劑成品；
藥液A按照中華人民共和國藥典2010年版二部附錄IX E粒度和粒度分布測定法第三法(光散射法)中的濕法測定，平均粒徑在1200 1600nm范圍內(nèi)；
藥液B按照中華人民共和國藥典2010年版二部附錄IX E粒度和粒度分布測定法第三法(光散射法)中的濕法測定，平均粒徑在180 240nm范圍內(nèi)。實施例2苯甲酸芐酯在制備銀杏達(dá)莫乳劑工藝中的有益效果 將按實施例I制備銀杏達(dá)莫乳劑樣品定為樣品A ；
將按實施例I工藝制備銀杏達(dá)莫乳劑，但配方中刪除了苯甲酸芐酯，制備的樣品定為樣品B。將注射用乳劑樣品A和樣品B經(jīng)加速試驗，在溫度40°C ±2°C和相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。在試驗期間第I個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，以性狀、PH值、有效成分含量作為考察指標(biāo)，結(jié)果見下表
權(quán)利要求
1.一種銀杏達(dá)莫藥物組合物，其特征在于所述組合物由活性成分銀杏葉提取物、雙嘧達(dá)莫及輔料大豆油、磷脂、苯甲酸芐酯、甘油組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，組合物配方為 銀杏葉提取物8 12克(提取物中含銀杏總黃酮量) 雙嘧達(dá)莫3 5克 大 油1200 1600g 磷脂160 200g 苯甲酸芐酯22 30g 甘油200 250g 注射用水加至IOL。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，組合物配方為 銀杏葉提取物10克(提取物中含銀杏總黃酮量) 雙嘧達(dá)莫4克 大豆油1400g 磷脂180g 苯甲酸芐酯26g 甘油220g 注射用水加至IOL。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項所述的組合物，其制備方法如下配方 銀杏葉提取物8 12克(提取物中含銀杏總黃酮量) 雙嘧達(dá)莫3 5克 大 油1200 1600g 磷脂160 200g 苯甲酸芐酯22 30g 甘油200 250g 注射用水加至IOL ； 工藝過程 (1)將大豆油加入配液罐I中，水浴加熱，溫度控制為70 90°C； 待達(dá)到溫度要求后，加入苯甲酸芐酯； (2)向配液罐I液面下持續(xù)充氮，加入磷脂后，開啟高速剪切攪拌； (3)再向配液罐I中依次加入銀杏葉提取物和雙嘧達(dá)莫，高速剪切攪拌，直至各物料溶解完全，得液體I ; (4)在配液罐2中加入約80%配制總量的注射用水，水溫控制為70 90°C，后加入甘油，開啟攪拌使其相互溶解完全，得液體II ； (5)在配液罐2開啟高速剪切攪拌的條件下，通過氮氣流將配液罐I中的液體緩緩壓濾至配液罐2中，使液體I和II充分混勻，壓濾完畢后繼續(xù)高速剪切攪拌30分鐘，得藥液A，取樣檢測粒徑； (6)用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液A的pH至5.2 5. 6，再加注射用水定容；(7)在氮氣流下，先使藥液A在90 IlOMPa壓力下高壓均化，再在110 130MPa壓力下高壓均化，最后在140 160 MPa壓力下高壓均化，得藥液B，取樣檢測粒徑； (8)藥液B經(jīng)O.22 μ m過濾后灌裝于安瓿瓶中，充氮熔封，熱壓滅菌，即得銀杏達(dá)莫注射液成品。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于藥液A按照中華人民共和國藥典2010年版二部附錄IX E粒度和粒度分布測定法第三法(光散射法)中的濕法測定，平均粒徑在1200 1600nm范圍內(nèi)； 藥液B按照中華人民共和國藥典2010年版二部附錄IX E粒度和粒度分布測定法第三法(光散射法)中的濕法測定，平均粒徑在180 240nm范圍內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能預(yù)防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病的一種注射用銀杏達(dá)莫組合物及其制備方法，該組合物由銀杏葉提取物、雙嘧達(dá)莫、大豆油、磷脂、苯甲酸卞酯、甘油組成；苯甲酸卞酯的使用有益于該組合物的質(zhì)量，本發(fā)明的組合物解決了銀杏達(dá)莫有效成分溶解度低，不穩(wěn)定的問題，且該組合物具有一定的緩釋、靶向性，可減少藥物發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和風(fēng)險，提高臨床用藥的安全性和有效性。
文檔編號A61P9/10GK102793730SQ20121031768
公開日2012年11月28日 申請日期2012年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月31日
發(fā)明者蘇志強(qiáng), 李立忠, 王勇, 解曉榮, 李潤寶, 胡成偉 申請人:山西普德藥業(yè)股份有限公司