專利名稱：：止痛消腫貼膏的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬止痛消腫藥物貼膏
技術(shù)領(lǐng)域：
。隨著社會(huì)平均壽命的提高、各種類型的退行性病變、骨關(guān)節(jié)炎、軟組織損傷等疾病已成為傷骨科的主要病種。目前，用于治療此類疾病的皮膚貼膏有麝香止痛膏、代灸膏、香桂活血膏、消炎止痛膏(巴布劑)等。這些藥膏縱然有一定的療效，但是它們的鎮(zhèn)痛作用不顯著，例如麝香止痛膏是以活血為主，而且麝香資源貧乏；雖可用人工合成麝香為原料，但療效尚受影響；又如代灸膏、香桂活血膏是以局部發(fā)熱、祛寒為主，而基本上無鎮(zhèn)痛作用；再如消炎止痛膏(巴布劑)不僅鎮(zhèn)痛作用欠佳，而且粘貼性能較差。本發(fā)明的目的在于克服上述缺點(diǎn)，選用合適的中藥，研制鎮(zhèn)痛消腫效果好的貼敷透皮吸收藥劑。丹皮酚又名芍藥醇、牡丹酚，是毛茛科植物牡丹皮，蘿蘑科植物徐長(zhǎng)卿全草，樺木科植物白樺樹皮等植物中的有效成份，在古代醫(yī)書《神農(nóng)本草經(jīng)》、《金匱要略》、《名醫(yī)別錄》都有關(guān)于牡丹皮藥用的論述。1884年日本學(xué)者長(zhǎng)井長(zhǎng)義最早從丹皮中分離出丹皮酚(芍藥醇)“Peaonal”，其后，國(guó)內(nèi)外學(xué)者大量報(bào)道了藥理研究結(jié)果、證實(shí)具有抗菌消炎、鎮(zhèn)痛等作用，并且毒性反應(yīng)小。本發(fā)明人根據(jù)中醫(yī)記述的“牡丹皮性辛寒無毒、能瀉伏火、續(xù)筋骨除風(fēng)痹、消撲損瘀血”的原理，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明牡丹皮有鎮(zhèn)痛抗炎作用，采用中藥徐長(zhǎng)卿和牡丹皮中的有效成份丹皮酚，研制了一種新的止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)。本發(fā)明提供了一種止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)。該貼膏是由中藥丹皮酚作為活性成分與藥用載體組成的。其中活性成分丹皮酚與藥用載體可以按下列比例量任意配制為100％的組成。丹皮酚0.1～30％、基質(zhì)10～20％、增塑劑0.1～5％、填料0.01～30％、增粘劑1～20％、防老劑0.01～1.5％、溶劑45～75％上述中藥活性成分丹皮酚可以市售得到，其質(zhì)量符合藥典標(biāo)準(zhǔn)；基質(zhì)可以是天然或合成橡膠；增塑劑可以為聚異丁烯、鄰苯二甲酸二丁酯、凡士林、羊毛脂、液體石臘或椰子油；填料為氧化鋅、二氧化鈦、立德粉、氧化鎂或滑石粉；增粘劑為松香、萜烯樹脂、甘油松香或石油樹脂；防老劑為Z-二硫化甲苯駢咪唑鋅、辛基二苯胺、二苯胺甲醛縮合物(AN-2)、苯乙烯化苯酚(SP)、N，N’-二-β-萘基對(duì)苯二胺(DNP)或2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚等(264)。溶劑可以為甲苯、二甲苯、汽油。本發(fā)明的止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)的鎮(zhèn)痛作用研究結(jié)果如下一、試驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^對(duì)牡丹酚貼膏(高劑量組)、(低劑量組)、及空白對(duì)照和消炎止痛膏(巴布劑)(陽(yáng)性對(duì)照)的鎮(zhèn)痛與消炎作用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，為臨床應(yīng)用提供藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)依據(jù)。二、受試藥物牡丹酚貼膏上海衛(wèi)生材料廠制消炎止痛膏(巴布劑)上海中藥三廠制三、動(dòng)物來源上海醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，有合格證書。種屬昆明種。體重20g±2g。性別雌雄各半各組動(dòng)物數(shù)每組10只。1、高劑量牡丹酚貼膏10只。2、低劑量牡丹酚貼膏10只。3、空白對(duì)照組(基質(zhì)組)10只。4、陽(yáng)性對(duì)照組消炎止痛膏(巴布劑)10只。四、試驗(yàn)方法選擇采用小鼠光幅射熱甩尾法實(shí)驗(yàn)方法采用上海第二醫(yī)科大學(xué)藥理教研室的幅射熱測(cè)痛儀，將小鼠固定于瓶?jī)?nèi)，尾部暴露在外，光刺激點(diǎn)選擇在尾部下1/3處。輻射熱測(cè)痛儀與D-20P編程式自動(dòng)控制儀(上海自動(dòng)化研究所產(chǎn))相連接，以便在受試鼠出現(xiàn)甩尾反應(yīng)的同時(shí)，立即記錄下反應(yīng)時(shí)間(秒)。五、實(shí)驗(yàn)步驟在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)之前，測(cè)出每個(gè)小鼠的基礎(chǔ)痛閾，條件選擇熱反應(yīng)在5-10秒者，然后給小鼠后背部剃毛約2×2.5cm2，再用脫毛霜脫去殘留短毛后，將四種不同的膏藥貼在背部待測(cè)。實(shí)驗(yàn)條件室溫20度±2度觀察時(shí)間為用藥后0.5，1，2小時(shí)再測(cè)痛閾值。定量指標(biāo)為秒。六、劑量設(shè)置1.各組均制成2×1.5cm大小(3cm2)，其中高劑量組內(nèi)含丹皮酚2.6mg/3cm2or2.6mg/20g。2.低劑量組內(nèi)含丹皮酚0.87mg。3.空白對(duì)照組為不含丹皮酚的基質(zhì)組。4.陽(yáng)性對(duì)照組即巴布劑組。七、給藥方法將不同組別的2×1.5cm2的膏藥貼在背部脫毛處。貼一次后按時(shí)測(cè)痛。八、對(duì)照實(shí)驗(yàn)1.空白對(duì)照即用制作牡丹貼膏的基質(zhì)。2.陽(yáng)性對(duì)照消炎止痛膏(巴布劑)。九、試驗(yàn)結(jié)果所有鎮(zhèn)痛數(shù)據(jù)均為不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)得值減去基礎(chǔ)痛閾值后得到的差值，經(jīng)SAS3.0版本軟件進(jìn)行雙因素方差分析。1.不同藥物的貼膏對(duì)小鼠痛閾值的影響。(X±SD)<</tables>表一A高劑量組B低劑量組C陽(yáng)性對(duì)照組D空白對(duì)照組*(P＜0.05)**(P＜0.01)KS(P＞0.05)2.不同劑量的丹皮酚對(duì)小鼠痛閾的影響從表一可見高劑量組與低劑量組間的劑量差三倍，但各組的痛閾提高率分別為0.5h-77.07％；1h-50.29％；2h-36.5％。與低劑量組相比較P＜0.01，有非常顯著的差異。相反低劑量組與空白，陽(yáng)性對(duì)照組之間卻無顯著差異(P＞0.05)。十、試驗(yàn)結(jié)論根據(jù)上述鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明貼膏選用丹皮酚對(duì)鎮(zhèn)痛確實(shí)有一定的效果，低劑量組與高劑量組的鎮(zhèn)痛作用有顯著差異。本發(fā)明的止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)的抑制腫脹作用研究結(jié)果如下一、試驗(yàn)?zāi)康谋驹囼?yàn)主要觀察不同劑量的牡丹酚貼膏在抗炎消腫方面的藥效學(xué)研究。二、受試藥物牡丹酚貼膏上海衛(wèi)生材料廠制消炎止痛膏(巴布劑)上海中藥三廠制1.動(dòng)物來源上海醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，有合格證書；種屬大白鼠；品名SD品系；體重170-200g，雌雄各半。2.各組動(dòng)物10只三、試驗(yàn)方法(一)蛋清實(shí)驗(yàn)采用大鼠足跖浮腫法，用毛細(xì)管放大測(cè)量足跖容積以換算出腫脹程度與抑制率。致炎方法無菌操作，給大鼠右后足跖睫膜下注射10％蛋清0.1ml致炎檢測(cè)指標(biāo)采用大鼠足爪容積測(cè)定致炎前和致炎后不同時(shí)間大鼠足爪容積變，以致炎前后容積和差值作為腫脹度。觀察時(shí)間用藥后1h，2h，3h，4h進(jìn)行測(cè)試。劑量設(shè)置同鎮(zhèn)痛作用研究實(shí)驗(yàn)。給藥方法注射完致炎劑之后，即在該足貼上受試的外用貼膏，給藥次數(shù)亦是一次性。試驗(yàn)對(duì)照同鎮(zhèn)痛作用研究實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果高、低劑量組與基質(zhì)組的腫脹程度(ml)(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)將所得數(shù)據(jù)按抑制率公式(3)加以計(jì)算它們的抑制率分別為1h66.9％，2h88.4％，3h77.4％，4h79.2％。將各組腫脹度經(jīng)SAS3.0版本統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行雙因素方差分析，結(jié)果表明高劑量組與低劑量組，基質(zhì)組之間均有顯著性差異(P＜0.05)。低丹組與基質(zhì)組亦有顯著性差異(P＜0.05)。試驗(yàn)方法(二)(鹿角菜實(shí)驗(yàn))采用大鼠足跖浮腫法，用毛細(xì)管放大法測(cè)量足跖容積以換算出腫脹程度與抑制率。致炎方法無菌操作，給大鼠左后足跖腱膜下注射1％鹿角菜膠0.1ml致炎檢測(cè)指標(biāo)(同蛋清致炎實(shí)驗(yàn))。觀察時(shí)間用藥后2h，4h，6h，8h進(jìn)行測(cè)試。劑量設(shè)置見鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)。給藥方法見蛋清致炎實(shí)驗(yàn)。試驗(yàn)對(duì)照1.空白對(duì)照為牡丹酚貼膏之基質(zhì)2.陽(yáng)性對(duì)照消炎止痛膏(巴布劑)所有炎癥數(shù)據(jù)均為不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)得容積值(ml)減去基礎(chǔ)容積值所得之差值，經(jīng)SAS3.0版本軟件進(jìn)行雙因素方差分析。試驗(yàn)結(jié)果不同藥物組不同時(shí)間所測(cè)得體積(ml)M±SD從本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果所見，高劑量組牡丹貼膏處于容積的低水平，其腫脹抑制率2h為26％，4h為14％，6h為6％，8h為14％。說明高劑量組的腫脹抑制能力比蛋清組為遜色，經(jīng)SAS3.0版本軟件統(tǒng)計(jì)運(yùn)算結(jié)果，高劑量組與其它三組比較，仍有顯著性差異(P＜0.05)。本發(fā)明的止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)的臨床療效總結(jié)如下一、臨床醫(yī)院上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院傷科。該院收集了94年2月至94年5月間共52例病例，其中男性18例、女性34例。年齡最大67歲、最小12歲、平均43歲。52例中膝關(guān)節(jié)退變12例(23％)、腰痛8例(15％)、頸肩軟組織損傷7例(13％)、肩周炎7例(13％)、頸椎病4例(7％)、網(wǎng)球肘4例(7％)。術(shù)后腫痛4例(7％)、骨折腫痛3例(5％)、其它3例(5％)。病程最長(zhǎng)20年、最短一天。其中二周內(nèi)的急性損傷占17例(33％)。二、治療方法及使用注意點(diǎn)治療方法本貼膏由上海衛(wèi)生材料廠提供，面積為7×10/cm2，在疼痛部位貼敷，每隔12至24小時(shí)換藥一次，3-5次為一療程，應(yīng)用以覆蓋整個(gè)病變部份為宜。本藥物安全可靠，使用方便。一般在貼敷15分鐘后即可起效，持續(xù)10-12小時(shí)。局部皮膚破損者禁用。局部皮膚過敏者慎用。三、觀察指標(biāo)本貼膏的主要功能為止痛、消腫，故在確定診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)以疼痛、腫脹、活動(dòng)度的體征為主要觀察指標(biāo)，為便以統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，則采用打分制方法記錄。(一)疼痛強(qiáng)度1分無痛；2分疼痛輕，可意識(shí)到，但不影響工作休息，不會(huì)因疼痛睡醒；3分疼痛中，但可忍耐，輕度影響日常工作休息，有時(shí)因疼痛睡醒；4分疼痛重，無法忍耐，嚴(yán)重影響日常工作休息，因疼痛不能入睡。(二)腫脹程度(與健側(cè)比較)1分無腫脹；2分腫脹輕，周經(jīng)增加＜3％；3分腫脹中，周經(jīng)增加＞3％、＜10％；4分腫脹重，周經(jīng)增加＞10％。(三)活動(dòng)度(與健側(cè)比較)1分活動(dòng)自如；2分活動(dòng)受限輕，＜20％；3分活動(dòng)受限中，＞20％、＜50％；4分活動(dòng)受限重，＞50％。四、療效標(biāo)準(zhǔn)療效均以自身配對(duì)為主。由于本組病人大多數(shù)都已經(jīng)過各種外用藥物的治療，故在臨床病例中，不再設(shè)制陽(yáng)性對(duì)照組。痊愈治療前后癥狀改善之差值(以下簡(jiǎn)稱差值)≥3分；顯效差值≥2分；有效差值≥1分；無效差值＜1分。五、治療結(jié)果疼痛治療前為4分的有13例(25％)；3分的有34例(65％)；2分的有5例(10％)。治療后疼痛為4分的0例(0％)；3分的11例(21％)；2分的18例(84％)；1分的有23例(45％)。有效率為100％。腫脹治療前為4分的有1例(2％)；3分的有8例(15％)；2分的有19例(37％)；1分的有24例(46％)。治療后4分有0例(0％)；3分有0例(0％)；2分有6例(12％)；1分有18例(35％)。有效率為47％?；顒?dòng)范圍治療前為4分的有5例(10％)；3分有29例(56％)；2分有15例(29％)；1分有3例(5％)。治療后活動(dòng)范圍為4分的有0例(0％)；3分有1例(2％)；2分的有20例(38％)；1分的有26例(50％)。有效率為90％。見表(一)(二)。表一治療前癥狀分布情況疼痛腫脹活動(dòng)4分13例(25％)1例(2％)5例(10％)3分34例(65％)8例(15％)29例(56％)2分5例(10％)19例(37％)15例(29％)1分0例(0％)24例(46％)3例(5％)表二癥狀治療前后差值之分?jǐn)?shù)及比例疼痛腫脹活動(dòng)3分11例(21％)0例(0％)1例(2％)2分18例(34％)6例(12％)20例(38％)1分23例(45％)18例(35％)26例(50％)0分0例(0％)28例(53％)5例(10％)有效率100％47％90％同時(shí)疼痛癥狀的平均分由治療前3.17分改為治療后的1.42；腫脹癥狀則由1.73分改為1.15分；活動(dòng)范圍的影響由2.73分改為1.40分。見表(三)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，三個(gè)指標(biāo)治療前后都有非常顯著的差異。P＜0.01見表(四)。表三治療前后各癥狀的均數(shù)(分)治療前疼痛腫脹活動(dòng)治療后疼痛腫脹活動(dòng)均數(shù)3.171.732.731.421.151.40標(biāo)準(zhǔn)差0.550.790.740.530.360.69表四統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果治療前后差值疼痛腫脹活動(dòng)均數(shù)1.760.581.32標(biāo)準(zhǔn)差0.770.690.67例數(shù)525252P值＜0.01＜0.01＜0.01六、付作用在此52例病例中除局部騷癢、皮疹者7例(15％)外，余無任何不良反應(yīng)。七、典型病例龔××，女，59歲。右肘關(guān)節(jié)疼痛，無力，時(shí)已貳年，近以肘外側(cè)疼痛為主，不能持物，經(jīng)檢查右肱骨外上髁壓痛明顯，抗阻力伸腕試驗(yàn)陽(yáng)性。在此以前，曾應(yīng)用各種膏藥，效果都不明顯，甚至出現(xiàn)皮膚反應(yīng)。經(jīng)用本貼膏后半小時(shí)，癥狀就明顯改善，2天癥狀消失。且無過敏反應(yīng)。上述結(jié)果表明本發(fā)明的止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)有顯著的止痛消腫作用。臨床證實(shí)其中的丹皮酚能透過皮膚被人體吸收，與空白對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組(巴布劑)相比P＜0.05有顯著性差異，又因是中藥丹皮酚，無不良付作用。本發(fā)明的另一目的是公開了止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)的制備方法。本發(fā)明的制備止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)的方法是先將基質(zhì)置于溶劑內(nèi)浸泡至全部膨脹，軟化后攪拌打漿，再將配方量的丹皮酚及其它上述藥用載體包括油脂、填料、增粘劑、防老劑加入制成含藥膠漿，過濾，最后將膠液通過涂布包裝機(jī)涂布、切片、包裝即成。本發(fā)明的止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)有顯著的止痛消腫作用。適用于各種類型的退行性疾病、骨關(guān)節(jié)炎、扭傷、勞損、腰部疼痛、肩周炎、滑囊炎、腱鞘炎等，是一種含中藥丹皮酚的皮膚貼敷藥劑，本發(fā)明采用的基質(zhì)對(duì)皮膚無刺激、粘貼性能強(qiáng)、能合乎患者的需要。本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單，原料成本低，適宜于規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)。實(shí)例一、制備止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)配方汽油60.87％、天然橡膠15.22％、羊毛脂與凡士林(1∶1)2.17％、氧化鋅4.35％、松香14.78％、264與DNP(2∶1)0.44％、丹皮酚2.17％將橡膠片置于汽油內(nèi)浸泡，至橡膠全部膨脹，軟化，攪拌打漿，混入上述配方量的丹皮酚及其它載體，制成膠漿，過濾后的膠液經(jīng)涂布包裝機(jī)涂布，切片，包裝即制成止痛消腫帖膏。實(shí)例二、制備止痛消腫帖膏(牡丹酚帖膏)配方甲苯70.67％、天然橡膠與合成橡膠(3.2∶5)14.13％椰子油與液體石蠟(5∶1)1.77％、氧化鋅與二氧化鈦(1∶1)3.53％、松香與甘油松香(3∶1)8.83％、VANCX與STALITE(6∶1)0.18％、丹皮酚0.89％按實(shí)例一方法制備。實(shí)例三、制備止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)配方甲苯58.82％、合成橡膠18.81％、聚異丁烯與鄰苯二甲酸二丁酯(15∶2)4.2％、立德粉與滑石粉(5∶1)5.88％、松香與萜烯樹脂(1∶1)6.40％、AN-2與SP(1∶1)0.85％、丹皮酚5.04％。按實(shí)例一方法制備。權(quán)利要求1.一種止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)，其特征在于該貼膏是由中藥丹皮酚作為活性成份與藥用載體組成的，其中活性成份丹皮酚與藥用載體可以按下列比例量任意配制為100％的組成丹皮酚0.1-30％、基質(zhì)10-20％、增塑劑0.1-5％、填料0.01-30％、增粘劑1-20％、防老劑0.01～1.5％、溶劑45-75％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的止痛消腫貼膏，其特征在于其中的基質(zhì)可以為天然橡膠或合成橡膠。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的止痛消腫貼膏，其特征在于其中的增塑劑可以為聚異丁烯，鄰苯二甲酸二丁酯，凡士林，羊毛脂，液體石蠟或椰子油。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的止痛消腫貼膏，其特征在于其中的填料為氧化鋅，二氧化鈦，立德粉，氧化鎂或滑石粉。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的止痛消腫貼膏，其特征在于其中的增粘劑為松香，萜烯樹脂，甘油松香或石油樹脂。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的止痛消腫貼膏，其特征在于其中的防老劑為Z-二硫化甲苯駢咪唑鋅，辛基二苯胺，二苯胺甲醛縮合物(AN-2)，苯乙烯化苯酚(SP)，N，N’-二-β-萘基對(duì)苯二胺(DNP)或2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(264)。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)，其特征在于其中的溶劑為甲苯、二甲苯、汽油。8.一種如權(quán)利要求1所述的止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)的制備方法，其特征在于該方法是先將基質(zhì)置于溶劑內(nèi)浸泡至全部膨脹，軟化后攪拌打漿，再將配方量的丹皮酚及其它藥用載體包括增塑劑、填料、增粘劑、防老劑加入制成含藥膠漿，過濾，最后將膠液通過涂布包裝機(jī)涂布、切片、包裝即成。全文摘要本發(fā)明公開了一種止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)。是由中藥丹皮酚作為活性成份與其它藥用載體包括基質(zhì)，增塑劑，填料，增粘劑，防老劑，溶劑制成。能用于治療各種退行性病變，骨關(guān)節(jié)炎，軟組織損傷等疾病，療效顯著，副作用少，貼敷于皮膚的粘性強(qiáng)。本發(fā)明的貼膏制備方法簡(jiǎn)單，原材料成本低，宜于規(guī)?；a(chǎn)。文檔編號(hào)A61K9/70GK1130079SQ9511154公開日1996年9月4日申請(qǐng)日期1995年3月1日優(yōu)先權(quán)日1995年3月1日發(fā)明者杜寧,錢霄霞,符詩(shī)聰,馬秀鳳申請(qǐng)人:上海市傷骨科研究所,上海衛(wèi)生材料廠